Актуальность поиска новых способов преодоления терапевтической резистентности при шизофрении обусловлена в первую очередь недостаточной эффективностью уже имеющихся методов. В настоящее время существует несколько направлений преодоления резистентности, к которым относятся [1—3]: шоковые методы терапии (электросудорожная и инсулинокоматозная терапия); оптимизация терапии (подбор препаратов с учетом спектра терапевтической активности и побочных эффектов, индивидуализация подбора дозировок, применение препаратов с минимально выраженными побочными эффектами, присоединение препаратов патогенетической терапии — ангиопротекторов, антиоксидантов, нейрометаболических препаратов); применение методик, оказывающих влияние на реактивность организма и способных повышать вероятность ответа на основную терапию (гемосорбция, плазмаферез, внутривенное лазерное облучение крови). В качестве одного из новых методов, влияющих на реактивность организма, рассматривается ритмическая транскраниальная магнитная стимуляция (рТМС). Терапевтический потенциал рТМС предположительно основан на возможности метода модулировать процессы в ЦНС посредством активизации процессов нейропластичности [4, 5], а также влиять на нейрогенез и секрецию нейромедиаторов [6]. Отсутствие работ по оценке эффективности данного метода при резистентной шизофрении требует проведения специального исследования.

Цель исследования — преодоление резистентности при шизофрении с установлением терапевтической эффективности в отношении различных резистентных симптомокомплексов.

Материал и методы

Исследованы 44 больных мужского пола с манифестацией шизофрении (диагноз по МКБ-10 F20) в юношеском возрасте (16—25 лет). Средний возраст первого приступа составлял 19,8±2,8 года, продолжительность приступа варьировала от 1,5 до 4,3 мес (в среднем 2,3 мес), психопатологическая структура приступов в 61,4% (n=27) наблюдений определялась галлюцинаторно-бредовой симптоматикой, в 38,6% (n=17) — аффективно-бредовой. В дальнейшем в 45,5% (n=20) случаях наблюдалось приступообразно-прогредиентное течение (F20.004, F20.006, F20.8188), в 54,5% (n=24) — непрерывное (F20.014, F20.324). В среднем пациенты перенесли 2,9±1,5 рецидивов заболевания. К моменту включения в исследование возраст пациентов составлял от 18 до 40 лет (МЕ=32,5 года). Оформленную группу инвалидности по психическому заболеванию имели 43,2% пациентов, при этом только 20,4% пациентов общей выборки вели трудовую деятельность (низкоквалифицированная работа).

Критерии включения: мужской пол; диагноз шизофрения по МКБ-10 (F20.0); манифестация шизофрении психотическим приступом в подростково-юношеском возрасте (16—25 лет); резистентность психопатологической симптоматики в отношении лекарственных методов лечения; подписание добровольного информированного согласия.

Критерии невключения: наличие острой психотической симптоматики в период включения (оценка каждого из пунктов шкалы позитивных синдромов PANSS выше 4 баллов); сопутствующие соматические, неврологические и психические заболевания, затрудняющие проведение исследования; синдром зависимости от психоактивных веществ; отзыв информированного согласия.

Исследование соответствовало всем положениям Хельсинкской декларации и было одобрено локальным Этическим комитетом ФГБНУ НЦПЗ.

Резистентность к проводимой психофармакотерапии определялась в соответствии с современными критериями [7—9] и представляла собой отсутствие положительной динамики или незначительное снижение тяжести симптомов после двух последовательных курсов антипсихотической терапии препаратами разных фармакологических групп (в течение 6—8 нед) в дозах от среднетерапевтических до максимально допустимых, с учетом индивидуальной переносимости, а также при условии контроля за приемом препаратов. Длительность резистентного состояния составляла от 1,3 до 2,9 года (Me=2,6 года).

С учетом доминирующей симптоматики пациенты были разделены на 4 группы. Первая группа была представлена больными с преобладанием депрессивной симптоматики (n=11, 25,0%), во 2-й группе (n=12, 27,3%) в статусе доминировали галлюцинаторные расстройства, у пациентов 3-й группы (n=11, 25,0%) текущий статус определялся негативной симптоматикой, в 4-й группе (n=10, 22,7%) — бредовой симптоматикой. Пациенты в течение 21 дня (15 сеансов) получали курс рТМС. Протокол и зона стимуляции выбирались в зависимости от доминирующей симптоматики на основании данных литературы, подтверждающих эффективность этих параметров, но не применявшихся на выборке пациентов с резистентной шизофренией. Протоколы высокочастотной стимуляции левой дорсолатеральной префронтальной коры (лДЛПК) использовались у пациентов 1-й (10 Гц, 110% ПМО, 1600 импульсов) [10] и 2-й (20 Гц, 1500 импульсов, 100% ПМО) групп [11]. Пациенты 3-й группы получали низкочастотную стимуляцию (1 Гц, 90% ПМО, 1200 импульсов) височно-теменной области [12]. Для пациентов 4-й группы в связи с ограниченностью исследований влияния рТМС на данную симптоматику на основании единичного положительного опыта [13] использовался протокол высокочастотной стимуляции лДЛПК (10 Гц, 110% ПМО, 1600 импульсов). Все пациенты в течение курса рТМС и предшествующих 2 нед продолжали прием стабильных доз психотропных препаратов (хлорпромазиновый эквивалент (ХЭ) = 1220,3±130,1), подобранных еще до включения в исследование. Стоит отметить, что у пациентов разных групп отличался профиль психофармакотерапии. Так, пациенты 1-й группы с доминирующей депрессивной симптоматикой получали преимущественно антипсихотики второго поколения (ХЭ=890,0±78,3) и антидепрессивную терапию препаратами разных групп (ТЦА, СИОЗС, СИОЗСН), соответствующую 175,8±58,5 в имипраминовом эквиваленте (ИЭ). Терапия пациентов 2-й группы была представлена сочетанием типичного и атипичного антипсихотиков (ХЭ=1254,0±243,0). Пациенты 3-й группы получали антипсихотики второго поколения в средней дозе 562,0±45,7 мг в ХЭ, в сочетании с антидепрессивной терапией, преимущественно СИОЗС (120±38,7 ИЭ). У пациентов 4-й группы в схеме лечения использовались преимущественно типичные антипсихотики в высоких дозах (ХЭ=2175,0±153,5).

В соответствии с целью исследования были использованы следующие методы: клинико-психопатологический, психометрический (Positive and Negative Syndrome Scale — PANSS, Clinical Global impressions Scale — CGI-S и CGI-I, Scale for the Assessment of Negative Symptoms — SANS, Calgary Depression Scale for Schizophrenia — CDSS, Auditory Hallucination Rating Scale — AHRS), статистический. Первичная психометрическая оценка больных проводилась по шкалам PANSS и CGI в качестве дополнительного критерия для отнесения пациента к той или иной группе. Стоит отметить, что в соответствии с критериями невключения в статусе пациентов не обнаруживалось выраженной психотической симптоматики на момент начала исследования. Оценка результатов лечения формировалась при соотнесении данных профильных психометрических шкал, предназначенных для конкретной симптоматики, до стимуляции (0-й день), после курса стимуляции (21-й день), а также по окончании периода наблюдения (42-й день исследования). Галлюцинаторная симптоматика оценивалась с помощью AHRS, негативная — по шкале SANS, депрессивная — по шкале CDSS. Бредовая симптоматика оценивалась по данным кластера параноидных расстройств (П6+П7+08) и кластера возбуждения (П4+04+05) [14, 15] шкалы PANSS.

Статистический метод. В описательной статистике количественные данные были представлены в форме M±SD, в качестве показателя разброса использовалось стандартное отклонение. Для оценки психометрической динамики при нормальном распределении (общие баллы по психометрическим шкалам) использовался t-критерий Стьюдента, при ненормальном распределении (значения отдельных пунктов шкал) — t-критерий Вилкоксона. Статистически значимыми считались данные с доверительным интервалом p<0,05.

Результаты

При анализе общей выборки изменение оценки состояний по CGI-S (табл. 1) соответствовало статистически достоверному снижению как после курса стимуляции (21-й день), так и к окончанию исследования (42-й день). Улучшение по шкале CGI-I наблюдалось в 61,4% (n=27) случаев, средняя оценка к 21-му дню составляла 2,8±0,8, к 42-му дню — 3,1±0,3 балла, что соответствовало диапазону «легкое улучшение — заметное улучшение». Также были выявлены статистически значимые отличия по общему баллу PANSS как на 21-й, так и на 42-й день, при этом отмечалось нарастание положительной динамики. По шкале позитивных синдромов положительные изменения обнаруживались к 42-му дню, по шкале негативных синдромов — только на 21-й день, по общей психопатологической шкале статистически достоверные различия определялись на всех этапах исследования.

Таблица 1. Психометрическая динамика в общей выборке по шкалам CGI-S и PANSS

Примечание. Здесь и в табл. 2—5: статистически достоверные отличия с доверительным интервалом p<0,05. * — Р_1—2 — 0—21-й день (период стимуляции); ^# — Р_2—3 — 21—42-й день (период наблюдения); ** — Р_1—3 — 0—42-й день (весь период исследования).

Были получены статистически значимые отличия в динамике состояний у пациентов разных групп. Так, наиболее выраженный и стойкий положительный эффект обнаруживался у пациентов 1-й группы (табл. 2). Наблюдалась положительная динамика в распределении состояний по тяжести (CGI-S): к 21-му дню большинство состояний соответствовало «легким и умеренным расстройствам», к 42-му дню отмечалось расширение диапазона состояний от «пограничного до умеренного расстройства» с еще более высокой представленностью «легких состояний». Улучшение по CGI-I было достигнуто в 63,6% (n=7) случаев, среднее значение эффекта составило 2,8±0,7 балла, что соответствовало диапазону «легкое улучшение — выраженное улучшение». Статистически достоверные снижения оценок по шкале PANSS наблюдались на всех этапах исследования, за исключением шкалы негативных синдромов, где достоверными были изменения только на 21-й день. Также не было достоверных различий между 21-м и 42-м днями, что свидетельствовало о стабилизации терапевтического эффекта.

Таблица 2. Динамика психометрических данных у пациентов 1-й группы (CGI-S, PANSS, CDSS)

При анализе данных шкалы CDSS обнаруживалось статистически достоверное снижение баллов по большинству пунктов как на 21-й, так и на 42-й день исследования, что также подтверждало терапевтический эффект. Исключение составляли изменения пункта «утренняя депрессия», где различий выявлено не было, а также пункта «суицид», для которого достоверное снижение баллов обнаруживалось только к 42-му дню исследования.

Клиническая характеристика резистентного депрессивного состояния при шизофрении представляла сочетание устойчивой гипотимии с элементами ангедонии, аффективной уплощенностью, формированием равнодушно-пессимистического мировоззрения. Ослабление волевых побуждений отражалось в поведении больных, приводило к формированию избегающего поведения, повышенной раздражительности и истощаемости в ситуациях, требующих мобилизации психических ресурсов. Содержание антивитальных размышлений соответствовало пессимистическому настрою, ощущению бесперспективности, а также подкреплялось идеями несостоятельности и виновности. Наблюдалась различная выраженность суточных колебаний настроения (от стертой до умеренной), с утяжелением депрессивных переживаний в утренние часы.

Говоря о клинических особенностях разрешения депрессивного состояния, стоит отметить некоторое опережающее влияние рТМС на двигательную сферу по сравнению с тимическим компонентом. На начальном этапе терапии наблюдались оживление мимики, общее повышение активности, находящее отражение как в поведенческих актах, так и в особенностях когнитивного функционирования (ускоренность ответов, повышение их информативности). Пациенты легче вовлекались в коммуникацию, охотнее поддерживали диалог. В дальнейшем заметными становились изменения в объеме депрессивных переживаний — уменьшалась разработка идей вины и несостоятельности, антивитальных размышлений, мыслей о безысходности и пессимистической настроенности в отношении будущего, постепенно восстанавливался фон настроения.

Изменения у пациентов 2-й группы имели статистическую достоверность уже после окончания стимуляции, при этом полученный эффект носил стойкий характер и не претерпевал обратной динамики. Квалификация тяжести по шкале CGI-S в среднем соответствовала оценкам «легкое — умеренное расстройство» (среднее значение 3±1,3 балла). Положительный эффект по шкале CGI-I был зафиксирован в 50% (n=6) наблюдений и соответствовал диапазону «легкое улучшение — заметное улучшение». Снижение баллов по шкале PANSS было статистически достоверно как по общей оценке, так и по шкале позитивных синдромов на 21-й и 42-й дни исследования.

Специфические эффекты рТМС оценивались с помощью шкалы AHRS. В отличие от других клинических разновидностей, где наблюдалось более равномерное изменение по большинству пунктов шкал, у пациентов с резистентным вербальным галлюцинозом прослеживалось специфическое влияние на определенные характеристики обманов восприятия (табл. 3). Статистически достоверно (p<0,05) уменьшались частота возникновения галлюцинаций и их продолжительность, что способствовало повышению адаптации пациентов и улучшало качество жизни в целом. Динамика состояний в период наблюдения соответствовала сохранению эффекта лечения по всем пунктам шкалы, за исключением продолжительности эпизодов галлюцинаций.

Таблица 3. Динамика психометрических данных у пациентов 2-й группы (CGI-S, PANSS, AHRS)

Клиническая картина характеризовалась вариабельностью галлюцинаторных расстройств по интенсивности, содержанию и эмоциональной окрашенности. В части случаев «голоса» отличались от тематики бредовых переживаний и характеризовались непрерывностью, стереотипностью и обыденностью содержания, воспринимались пациентами в качестве одного или нескольких источников. В остальных случаях галлюцинаторные расстройства постепенно интегрировались в уже имеющуюся фабулу, направляя ее дальнейшее течение. Обманы восприятия отличались поливокальностью, эмоциональной насыщенностью, изменчивостью характера — от комментирующего до императивного, воспринимались пациентами как структурированные диалоги или монологи, имеющие непосредственное отношение к пациенту, содержащие в себе бранную и нецензурную лексику, оскорбления, угрозы.

В результате проведенного курса лечения можно было наблюдать относительно изолированное действие рТМС на вербальные галлюцинации, без негативного влияния на другие клинико-психопатологические образования. Наиболее отчетливо стимуляция влияла на объем галлюцинаторной продукции — сокращалась как продолжительность эпизодов галлюциноза, так и общее количество галлюцинаций в течение дня, что снижало дезадаптирующее влияние данной симптоматики и способствовало повышению качества жизни пациентов. Было характерно поступательное и стабильное развитие эффекта, начальные проявления которого относились ко второй половине курса, с пиком эффекта, приходящимся на завершение терапии.

У пациентов 3-й группы отмечалась достоверная положительная динамика в виде снижения общего бала PANSS, баллов по шкале негативных синдромов и общей психопатологической шкале на 21-й день исследования. Большинство случаев по CGI-S как на 21-й, так и на 42-й день исследования было распределено в пределах квалификаций «легкое расстройство — умеренное расстройство», что достоверно отличалось от периода включения в исследование. Положительный ответ на лечение развился в 36,4% случаев, а его максимальная выраженность по CGI-I соответствовала диапазону «легкое улучшение — заметное улучшение» (среднее значение 3,3±0,8 балла). Тем не менее после окончания стимуляции на уровне тенденции наблюдалось возвращение оценок к значениям начала исследования, что свидетельствовало о недостаточной стойкости достигнутого эффекта (табл. 4).

Таблица 4. Динамика психометрических данных у пациентов 3-й группы (CGI-S, PANSS, SANS)

Статистически значимые отличия по шкале SANS были получены при оценке на 21-й день исследования. Внутри симптома «аффективное уплощение» обнаруживалось снижение общего балла и оценок отдельных признаков этого симптома (снижение спонтанных движений, глобальная оценка аффективного уплощения). Редукция симптома «алогия» была достоверной только по общему баллу. Наиболее выраженные изменения наблюдались в симптоме «апато-абулические расстройства», где снижение происходило как по общему баллу, так и по отдельным пунктам (неопрятность в одежде и недостаточность гигиенических навыков, недостаток настойчивости в труде и учебе, физическая анергия, глобальная оценка абулии-апатии). К 42-му дню исследования выраженность терапевтического эффекта постепенно нивелировалась, а психометрические данные по шкале SANS статистически не отличались от начала исследования.

В выборке пациентов данной разновидности наблюдалась вариабельность в прогредиентности негативных расстройств (от статичности и синдромальной завершенности до выраженной в разной степени утяжеления негативной симптоматики). Изменения в эмоциональной сфере были представлены ограничением выраженности реагирования на внешние события: от снижения экспрессии эмоций, до полной утраты способности понимать эмоции других людей, а также свои эмоции и настроение. Контакт с больными характеризовался монотонностью речи, снижением или полным отсутствием жестикуляции, отсутствием интереса к беседе и вовлеченности в нее. Уплощение эмоциональной сферы приводило к безразличию и пассивности не только в отношении событий и занятий, предполагающих получение удовольствия и позитивных эмоций, но ситуаций и событий, имеющих важное значение для пациентов. Особенности вербального контакта характеризовались обеднением речевой продукции, невозможностью спонтанного включения в беседу, стереотипностью и малой информативностью ответов. В сфере социальных интересов пациентов доминировали снижение мотивации к социальной активности с избеганием общения, его формализацией, а также ограничением контактов. Проявления ангедонии обнаруживались и за пределами социальной сферы, охватывая область прежних интересов, пациенты предпочитали проводить время бездеятельно либо вовлекались в деятельность крайне неохотно. С позиций функциональных возможностей все пациенты имели выраженные расстройства и были несамостоятельны даже на уровне организации быта. Любые виды физических и интеллектуальных нагрузок вызывали чувство истощенности и не сопровождались положительным результатом.

Временное влияние рТМС на клинические проявления негативных расстройств регистрировалось как на уровне внешних проявлений (экспрессия эмоций, объем речевой продукции, гигиеническая запущенность, зрительный контакт), так и при беседе (спонтанность коммуникации, интерес к происходящим событиям и вовлеченность в них, формирование планов и способность им следовать, социальные интересы, возможность формировать социальные контакты). Наиболее заметные изменения происходили в сфере мотивации, пациентам легче удавалось вовлекаться в деятельность и поддерживать целенаправленную активность, улучшалась переносимость нагрузок. Увеличивался объем спонтанной речевой продукции, а также скорость ответов на вопросы, в ряде наблюдений пациенты проявляли заинтересованность в рамках важных для обсуждения тем и стремились к их поддержанию.

Результаты оценки состояния пациентов 4-й группы однозначно свидетельствовали об обострении бредовых расстройств на фоне проведения курса рТМС (табл. 5). Оценки по CGI-S на 21-й день исследования соответствовали квалификациям от «умеренного расстройства» до «тяжелого заболевания», а оценки ухудшения по CGI-I (среднее значение 5,3±0,5 балла) варьировали от «легкого ухудшения» в 70% случаев до «умеренного ухудшения» в 30% случаев. Наблюдалось статистически достоверное повышение баллов по выбранным для оценки кластерам PANNS. Более чувствительным по отношению к рТМС оказался кластер параноидных расстройств, менее выраженная отрицательная динамика наблюдалась в кластере возбуждения. Психометрическая динамика периода стимуляции отражала развитие у пациентов непродолжительного субпсихотического состояния, что потребовало проведения курса купирующей антипсихотической терапии сразу после окончания рТМС. Однако к моменту завершения исследования (42-й день) отмечалась отчетливая редукция психотической симптоматики, при этом баллы PANSS по общей оценке, шкале позитивных синдромов, параноидному кластеру и кластеру возбуждения были достоверно ниже в сравнении с началом исследования, что свидетельствовало о преодолении резистентности.

Таблица 5. Динамика психометрических данных у пациентов 4-й группы (CGI-S, PANSS)

У пациентов данной разновидности на момент включения в исследование психический статус исчерпывался стабильной картиной хронических бредовых расстройств с персекуторными идеями, сопровождающимися бредовым аффектом, негативизмом и замкнутостью.

Проведенный курс стимуляции привел к обострению заболевания, однако обеспечил преодоление резистентности в отношении бредовых расстройств, благодаря чему последующий курс антипсихотической терапии показал свою эффективность. Помимо усиления выраженности бредовых переживаний, наблюдалась общая тенденция к переходу инертного резистентного состояния в сторону психотического рецидива: у пациентов нарушался ночной сон, появлялись подозрительность и напряженность, недоверчивость как в отношении проводимого исследования, так и диффузная подозрительность по отношению к окружающим, в ряде случае обнаруживались элементы бредового поведения в виде враждебности и вербальной агрессии.

Обсуждение

Проведенное исследование продемонстрировало высокий потенциал рТМС в качестве адъювантного лечения резистентной шизофрении. Однако для повышения эффективности метода необходимо учитывать психопатологическую структуру текущего состояния. Наиболее предпочтительно использовать рТМС в терапии депрессивной симптоматики при резистентной шизофрении. Выявлена результативность данного метода у пациентов, статус которых определялся галлюцинаторной и негативной симптоматикой, а также возможность его использования для преодоления резистентности у пациентов с бредовой симптоматикой. Полученные нами результаты в отношении бредовых расстройств соответствуют данным ряда исследований [16, 17], указывающих на их утяжеление, что, по-видимому, может быть обусловлено стимулирующим действием рТМС на дофаминергическую нейротрансмиссию в префронтальной коре [18, 19]. Тем не менее развившееся ятрогенное состояние было нестойким и благоприятно разрешалось на адекватной антипсихотической терапии.

Заключение

Отдельного внимания заслуживает оценка продолжительности достигнутых терапевтических эффектов и совершенствование методики стимуляции — увеличение продолжительности курса, определение алгоритма перехода к поддерживающей терапии, разработка профилактических курсов. Полученные данные по влиянию рТМС на различные симптомы при резистентной шизофрении должны способствовать дифференцированному использованию этого метода с учетом вариабельности результатов.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.