Лечение воспалительных заболеваний преследует две цели: во-первых, уменьшение боли, которая часто является основным симптомом и жалобой пациента; во-вторых, замедление/снижение, а в теории, прекращение повреждающего процесса. Основным эффектом нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) является неспецифическое противовоспалительное действие, т.е. способность подавлять воспаление любой этиологии. Угнетая воспаление, НПВП часто снимают боль на длительный период, что позволяет улучшать качество жизни пациентов, нарушенное воспалительным процессом.

С каждым годом увеличивается число потребителей НПВП, особенно страдающих воспалительными или дегенеративными заболеваниями опорно-двигательного аппарата (в том числе ревматическими заболеваниями, РЗ). Частота РЗ в общей структуре заболеваний составляет 0,5-1%. Частота поражения височно-нижнечелюстного сустава (ВНЧС) колеблется в широком диапазоне - от 0,3 до 30% от общего числа РЗ [7]. Известно, что ревматоидный артрит - РА (60-90% случаев) начинается с поражения пястно-фаланговых и межфаланговых суставов. Однако у 21% больных PA дебютирует с ВНЧС, при этом отмечается прогрессирующее разрушение суставных головок, приводящее к образованию открытого прикуса в области передних зубов, а нередко и премоляров [9].

Активация ноцицептивного болевого синдрома медиаторами воспаления - продуктами метаболизма арахидоновой кислоты, определяет основные жалобы пациента, страдающего воспалительными и воспалительно-дистрофическими заболеваниями суставов. В частности, хронический артрит ВНЧС сопровождается умеренными самопроизвольными болями, усиливающимися при открывании рта, РА ВНЧС - болью в покое и при движении нижней челюсти [9].

Применение НПВП в качестве симптоматических средств в комплексной терапии РА позволяет уменьшить страдания пациента, обеспечивая более комфортное состояние в процессе лечения. Результаты сравнения эффективности и безопасности различных НПВП с парацетамолом, полученные при проведении крупных клинических исследований (VIGOR, CLASS, MIDAL и др.), показали, что при РА у 60-77% пациентов на фоне приема НПВП достоверно уменьшается выраженность болевого синдрома и улучшается общее самочувствие [6].

При воспалительных заболеваниях околосуставных мягких тканей ревматической природы (в том числе периартрит, бурсит и др.) НПВП используют в качестве средств патогенетической терапии [6].

Современный набор НПВП включает более 80 препаратов и более 1000 созданных на основе моно- и многокомпонентных готовых лекарственных форм (таблетки, капсулы, гранулы, суппозитории, мази, кремы, гели, растворы для инъекций). Более 30 млн людей в мире ежедневно употребляют НПВП, из них каждый седьмой страдает ревматическими заболеваниями. «Популярность» препаратов (многие из них можно приобрести без рецепта) объясняется тем, что они обладают противовоспалительным, аналгезирующим и жаропонижающим свойствами и приносят облегчение пациентам с соответствующими симптомами. Однако помимо терапевтического действия они дают серьезные побочные эффекты, которые встречаются примерно у 25% пациентов даже при кратковременном приеме. Особенно возрастает риск развития побочных эффектов у пациентов старше 60 лет, а они составляют 60% потребителей НПВП [21].

С практической точки зрения, необходимо учитывать, что препараты, относящиеся к одной химической группе и даже близкие по химической структуре, несколько различаются как по силе эффекта, так и по частоте развития и характеру нежелательных реакций. Клиническая эффективность препарата может зависеть от особенностей течения заболевания и индивидуальной реакции у конкретного больного [4].

Это ставит перед врачом проблему рационального выбора противовоспалительного препарата и адекватной схемы лечения с учетом его эффективности и безопасности.

В течение многих лет в народной медицине для снятия боли и жара использовали кору ивы. В 1763 г. Эдмунд Стоун описал свой успех в лечении лихорадки порошком коры ивы. Активный компонент коры ивы - гликозид салицин, образующий после гидролиза салициловую кислоту, был выделен в 1827 г., а в 1853 г. синтезирована ацетилсалициловая кислота (АСК). Она обладала значительно меньшей токсичностью и раздражающими свойствами (по сравнению с салицилатами) при сохранившейся противовоспалительной, анальгетической и жаропонижающей активности и новым свойством - способностью ацетилировать альбумины, что в свою очередь обусловило возникновение аллергических реакций при приеме АСК. Появившись на рынке в конце XIX века под торговым названием Аспирин (предложено фирмой «Байер»), вследствие большой эффективности и дешевизны стала наиболее широко применяемым препаратом. Ежегодно жители земли используют 17 млрд таблеток АСК. При проведении клинических испытаний она, как правило, служит стандартом, с эффективностью и переносимостью которого сравнивают другие НПВП [3, 23].

В настоящее время НПВП классифицируют в зависимости от выраженности противовоспалительной активности и химической структуры. В 1-ю группу включены препараты с выраженным противовоспалительным действием (кислоты и некислотные производные), во 2-ю - относят препараты, дающие слабый противовоспалительный эффект, их часто обозначают термином «ненаркотические анальгетики». Различия в химическом строении препаратов определяют разницу их фармакокинетических параметров.

Несмотря на широкое применение, механизм действия НПВП долгое время оставался неизученным. Считалось, что АСК угнетает синтез ферментов, принимающих участие в биосинтезе белков. Однако эти эффекты проявлялись в концентрациях, превышающих терапевтические, и не были связаны с ее противовоспалительным, аналгезирующим и жаропонижающим действием.

В 1971 г. Дж. Вейн с сотрудниками открыли, что НПВП обратимо или необратимо ингибируют в различных тканях циклооксигеназу (ЦОГ) - фермент, участвующий в метаболизме арахидоновой кислоты, и таким образом снижают продукцию простагландинов (ПГ). Фосфолипиды клеточных мембран под влиянием фосфолипазы А2 освобождают арахидоновую кислоту, которая в дальнейшем превращается в эндопероксиды микросомальным ферментом ЦОГ. Индукторами ЦОГ являются цитокины (в том числе интерлейкин-1) [3, 23].

Дальнейшее изучение ЦОГ открыло существование двух основных изоформ ЦОГ: ЦОГ-1 и ЦОГ-2. ЦОГ-1 (конституционная) - является структурным ферментом, который синтезируется в большинстве клеток здорового организма (в том числе сосудов, слизистой оболочке желудка, почек, бронхов) и участвует в образовании ПГ, регулирующих физиологические процессы в организме: защита слизистой желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), обеспечение почечного кровотока, регуляция тонуса сосудов, рост нервной ткани, процессы регенерации и апоптоза, метаболизм костной ткани и др. ЦОГ-2 (индуцированная) - в норме присутствует в тканях в очень низкой концентрации, уровень которой резко возрастает на фоне воспаления. Активация ЦОГ-2 в 3 раза повышает уровень ПГ в воспаленной ткани.

В итоге капилляры в очаге воспаления расширяются, повышается их проницаемость, развивается экссудация. Под влиянием ПГ происходит потенцирование действия других медиаторов воспаления, таких как гистамин, брадикинин, раздражающих болевые рецепторы в очаге воспаления и способствующих клеточной пролиферации, мутагенезу и деструкции. Предполагается существование еще одной изоформы ЦОГ - ЦОГ-3, которая экспрессируется в ЦНС, влияет на синтез ПГ, участвующих в развитии боли и лихорадки, не оказывая действия на развитие воспаления. Активность ЦОГ-3 ингибируется ацетаминофеном (парацетамолом), который оказывает слабое влияние на первые две изоформы ЦОГ, и, как следствие, лишен противовоспалительных свойств.

В связи с этим предполагают, что для развития противовоспалительного эффекта необходима блокада ЦОГ-2, а развитие нежелательных реакций (поражение ЖКТ, нарушение почечного кровотока и агрегации тромбоцитов, спазм бронхов и др.) связано с ингибированием ЦОГ-1. Индекс ингибирования ЦОГ-1/ЦОГ-2 позволяет судить о потенциальной токсичности НПВП. Величина индекса находится в обратно пропорциональной зависимости по отношению к токсичности (т.е. чем меньше величина, тем более селективен препарат к ЦОГ-2 и менее токсичен). Например, для индометацина она составляет 30, для диклофенака - 2,2. Большинство НПВП сильнее подавляют фермент ЦОГ-1 и оказывают нежелательное влияние на ЖКТ и почки.

Отмечают выраженную корреляцию между противовоспалительным действием НПВП и снижением активности ЦОГ. Препаратам, обладающим ингибирующей способностью в отношении ЦОГ-2, отдают предпочтение у больных с острым воспалением [4]. В таблице

В настоящее время активно изучаются ЦОГ-независимые механизмы действия НПВП. Установлено, что препараты этой группы подавляют активность свободных радикалов кислорода, что приводит к снижению повреждения клеточных мембран в очаге воспаления и способствует снижению распространения и прогрессирования воспаления. Выраженно влияют на синтез ПГ через мобилизацию кальция в гладких мышцах, ингибируя превращения циклических эндоперекисей в ПГ, а также на метаболизм и эффекты кининов, что ведет, через снижение образования брадикинина, к уменьшению синтеза арахидоновой кислоты.

Определенная роль отводится возможному конкурентному взаимодействию соединений типа фенилбутазона с рецепторами, участвующими в синтезе биогенных аминов (гистамин, серотонин), вследствие примерно одинакового внутримолекулярного расстояния между реакционными группами в молекуле НПВП и молекуле медиаторов воспаления. НПВП подавляют синтез и экспрессию молекул адгезии в эндотелии сосудов, приводя к нарушению миграции клеток в очаг воспаления. Стабилизируют лизосомы, снижая вход ионов кальция, и препятствуют освобождению гидролитических ферментов, вызывающих тканевый некроз, что ограничивает экссудативные проявления воспаления. Салицилаты, фенилбутазон и производные фенилалкановых кислот (в том числе диклофенак) уменьшают дегрануляцию тучных клеток и выброс биологически активных веществ [3, 24]. НПВП тормозят хемотаксис, фагоцитарную активность макрофагов и нейтрофилов, пролиферацию Т-лимфоцитов, синтез интерлейкина-1 и ревматоидного фактора у больных РА, препятствуют взаимодействию иммуноглобулинов с антигенами. Диклофенак, пироксикам, мелоксикам, нимесулид значимо снижают синтез коллагена и гликозаминогликана, обеспечивая антипролиферативный эффект.

Существует мнение о способности НПВП вытеснять лизин из связи с альбумином, что может приводить к освобождению естественных противовоспалительных веществ [4, 8].

Несмотря на многообразие механизмов, участвующих в реализации противовоспалительного эффекта, НПВП уступают по противовоспалительной активности глюкокортикоидам, которые ингибируют образование как ПГ, так и лейкотриенов, важнейших медиаторов воспаления.

Следует отметить, что подавление под действием НПВП синтеза ПГ, факторов, потенцирующих раздражение болевых окончаний, вызываемое, в том числе, интерлейкином, серотонином, брадикинином, приводит к устранению гипералгезии в очаге воспаления и уменьшению поступления болевых импульсов в ЦНС. Выраженный обезболивающий эффект дают препараты со следующими действующими веществами (в порядке убывания): кетопрофен, кеторолак, диклофенак натрия, индометацин, флурбипрофен, пироксикам, напроксен, ибупрофен, АСК [4].

Аналгезирующий эффект в большей степени проявляется при болях слабой и средней интенсивности, которые локализуются в мышцах, суставах, а также при головной и зубной боли. Механизм болеутоляющего действия связан, в том числе, со снижением фазы экссудации, стабилизации лизосом и снижением количества чувствительных к химическим раздражителям рецепторов. При этом скорость развития эффекта часто определяется особенностями фармакокинетики (в том числе растворимостью и биодоступностью).

Интересные результаты показало сравнительное изучение аналгезирующей активности известного анальгетика производного пиразолона - метамизола (дипирон, анальгин) в дозе 575 мг и нового производного пропионовой кислоты - декскетопрофена (Дексалгин) в дозе 25 мг после хирургического удаления третьих моляров. Болеутоляющий эффект после приема декскетопрофена был более выражен (максимальная «превосходная» балльная оценка по шкале болевой чувствительности отмечена у 90% пациентов) против 70% - при приеме метамизола. Аналогичная закономерность отмечена и по скорости наступления эффекта [11]. Декскетопрофен (Дексалгин) был создан на основе активного метаболита кетопрофена - правовращающего изомера. Препарат имеет высокую биодоступность и, как было показано в мультицентровых исследованиях M. Balani и соавт. [12, 13], превосходил кетопрофен по анальгетической активности в дозировке 25 мг против 50 мг кетопрофена. Максимальная концентрация в сыворотке крови достигается через 15-30 мин, что препятствует переходу острого болевого синдрома в хронический, снижая формирование «болевой памяти».

При использовании НПВП для снятия боли воспалительного генеза, которая сопровождает такие заболевания, как периодонтит, пародонтит, артрит ВНЧС и др., а также в пред- и послеоперационный период при стоматологическом вмешательстве необходимо учитывать, что развитие аналгезирующего эффекта не совпадает по времени с противовоспалительным действием препарата. Уменьшение боли может наступать через 30-120 мин после однократного приема, а противовоспалительный эффект развивается через несколько дней регулярного приема. Для получения быстрого аналгезирующего эффекта рекомендуется назначать препараты за 30 мин до или через 2 ч после еды, однако момент приема препарата может определяться временем максимальной выраженности симптомов заболевания (в том числе боль, скованность сустава и др.), при этом можно отходить от принятой схемы (2-3 раза в день) и принимать НПВП в любое время суток. Это нередко позволяет достичь большего эффекта при меньшей суточной дозе [6].

Следует отметить, что существующие значительные различия между НПВП по переносимости, особенно в отношении поражения ЖКТ, намного превосходят различия между НПВП в плане эффективности. Показано, что препараты разных химических групп в неодинаковой степени ингибируют ЦОГ у разных пациентов. Существует индивидуальная чувствительность к НПВП в отношении как эффективности, так и переносимости лечения. Однако селективные препараты, по эффективности достоверно не отличаясь от неселективных, реже вызывают развитие таких серьезных нежелательных реакций, как поражение ЖКТ, нарушение агрегации тромбоцитов, функции почек, негативное влияние на систему кровообращения, хотя и не исключают этих осложнений [10, 17, 19].

Частота нежелательных эффектов обычно пропорциональна дозе. Ингибирование ЦОГ-1 и подавление синтеза физиологических ПГ в ЖКТ приводит к снижению выработки бикарбонатов, нарушению кровообращения слизистой оболочки желудка. При лечении препаратами данной группы у 30-40% больных отмечаются диспепсические расстройства, у 10-12% - эрозии и язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, у 2-5% - кровотечения и перфорации [10].

В настоящее время выделен специфический синдром - «НПВП-гастропатия», клинические симптомы которого отсутствуют у 60% пациентов, что, по-видимому, обусловлено аналгезирующим эффектом препаратов. Факторами риска развития «НПВП-гастропатий» являются: пожилой возраст (старше 65 лет), язвенный анамнез, прием высоких доз НПВП или двух и более препаратов этой группы, совместный прием глюкокортикоидов, антикоагулянтов, а также женский пол, курение, злоупотребление алкоголем.

С целью снижения повреждающего действия на ЖКТ рекомендуют комбинировать прием препаратов с ингибиторами протонной помпы (омепразол), использовать кишечно-растворимые лекарственные формы, переходить на парентеральное и местное введение. Однако более эффективным методом профилактики считается использование селективных ингибиторов ЦОГ-2 (селективные, с-НПВП). Преимущественные ингибиторы ЦОГ-2: нимесулид, мелоксикам, этодолак, набуметон, обладают благоприятным профилем «гастротоксичности», при их приеме риск развития кровотечения и перфорации язв снижается в 2 раза, а поражения тонкой кишки - в 3 раза. Эти препараты показаны пациентам при наличии факторов риска «НПВП-гастропатии» [21].

Принципиальным подходом к назначению НПВП является оценка соотношения эффективности (в идеале сочетания быстрого анальгетического и выраженного противовоспалительного эффекта), безопасности и доступности для пациента. Это может быть любой НПВП, но в качестве противовоспалительной терапии выбирают препарат из 1-й группы, обладающей выраженной противовоспалительной активностью. Подавление активности ЦОГ или избирательно ЦОГ-2 снижает синтез ПГ и таким образом влияет на конечное звено развития РА. При вовлечении в процесс ВНЧС основной целью лечения становится сохранение функции ВНЧС и предупреждение рецидивов заболевания. Действие НПВП при РА ВНЧС направлено на уменьшение выраженности симптомов болезни (боль в области сочленения, скованность движений нижней челюстью, припухлость). В подавляющем большинстве случаев НПВП не способны заметно изменить течение заболевания. Однако они являются основными средствами симптоматической терапии при данном заболевании и назначаются в большинстве случаев в сочетании с иммуносупрессорами (метотрексат, лефлуномид) после консультации ревматолога.

Продолжительность лечения НПВП определяется индивидуально и зависит от потребности пациента в симптоматической терапии. Предпочтение отдают назначению с-НПВП (диклофенак, нимесулид, целекоксиб, мелоксикам, лорноксикам, ибупрофен). Кроме того, учитывают доступность препаратов для пациентов из социально-незащищенных слоев общества - лиц пожилого возраста, инвалидов, количество которых занимает существенную часть среди больных ревматологического профиля.

Удачное сочетание таких свойств (эффективности, безопасности и доступности) отмечено у селективного ингибитора ЦОГ-2 нимесулида (Нимесил), который сегодня является одним из востребованных препаратов в мире (используется почти в 50 странах) и в России [14, 21, 22].

Молекула нимесулида была синтезирована в биохимической лаборатории под руководством Geordge Moore, которого считают «отцом» нимесулида. После его лицензирования швейцарской фирмой он впервые появился на рынке в Италии в 1985 г. [21]. Существует несколько лекарственных форм нимесулида: таблетки 100 мг, гранулы для приготовления суспензии для приема внутрь 100 мг и др. Нимесулид относится к группе сульфонамидов, и в отличие от большинства НПВП, которые являются производными кислот, обладает «щелочными» свойствами, которые снижают проникновение в слизистую оболочку верхних отделов ЖКТ, уменьшают ее повреждение и позволяют проникать и накапливаться в очаге воспаления в концентрации более высокой, чем в плазме. Способность нимесулида обратимо угнетать образование ПГ Е2 в очаге воспаления и в восходящих путях ноцицептивной системы, а также снижать уровень ПГ Н2 обеспечивает выраженный анальгетический и противовоспалительный эффект. Кроме основного действия на ЦОГ, нимесулид способен подавлять высвобождение гистамина, снижать степень бронхоспазма, ингибировать высвобождение провоспалительных цитокинов (фактор некроза опухоли, интерлейкин-6), а также активность металлопротеиназ и препятствовать разрушению хрящевой ткани, блокировать фосфодиэстеразу IV и снижать активность макрофагов и нейтрофилов в очаге воспаления [16].

Многообразие действия нимесулида обеспечивает хороший противовоспалительный эффект при многих воспалительных заболеваниях тканей периодонта и пародонта (особенно в стадии обострения), острых периоститах, лимфаденитах, а также воспалительных и дистрофических заболеваниях ВНЧС.

В российском многоцентровом исследовании эффективности и безопасности различных доз нимесулида и диклофенака у 268 больных с ранним РА было отмечено статистически достоверное снижение числа воспаленных суставов и утренней скованности на фоне 4-недельного приема нимесулида, причем препарат был более эффективен и в плане аналгезии - снижение болевой чувствительности на 50% отмечалось у 44,8, и 40,8% больных соответственно [2, 5].

Анализ 10 608 сообщений о серьезных нежелательных эффектах, связанных с приемом различных НПВП в период с 1988 г. по 2000 г., проведенный A. Conforti и соавт., показал, что нимесулид вызывал серьезные осложнения со стороны ЖКТ в 2 раза реже, чем другие НПВП. Число таких сообщений для нимесулида составило 10,4%, для диклофенака - 21,2%, для кетопрофена - 21,7%, для пироксикама - 18,3% [15].

В популяционном исследовании J. Laporte и соавт. [20] (по типу «случай-контроль») определялся риск развития желудочно-кишечного кровотечения на фоне приема нимесулида. Всего было проанализировано 2813 эпизодов кровотечения, контроль составили 7193 больных без этого осложнения. Нимесулид оказался безопаснее, чем ряд других популярных в Европе НПВП. Так, отношение шансов для нимесулида составило 3,2, при этом для диклофенака - 3,7, мелоксикама - 5,7, а рофекоксиба - 7,2.

В последние годы появились сообщения о способности селективных ингибиторов (в частности, коксибов) ЦОГ-2 вызывать кардиоваскулярные и цереброваскулярные осложнения, обусловленные угнетением синтеза простациклина в эндотелии сосудов. К таким побочным реакциям относятся артериальная гипертензия, инфаркт миокарда, стенокардия, нарушения ритма, тромбоэмболические явления и др.

Следует отметить, что сегодня нет четких данных о негативном влиянии нимесулида на состояние сердечно-сосудистой системы, и на фоне его приема риск кардиоваскулярных осложнений не выше, чем при использовании мелоксикама, набуметона, этодалака, коксибов и неселективных НПВП [18]. Анализ данных влияния нимесулида на биохимические показатели функции печени не подтвердил гипотезу о более высокой, в сравнении с другими НПВП, гепатотоксичности препарата [1].

Таким образом, НПВП, с одной стороны, являются незаменимыми противовоспалительными препаратами (в том числе для симптоматической терапии РЗ), а с другой - имеют нежелательные эффекты, часто связанные с механизмом действия и взаимодействием с активными химическими соединениями. На фармацевтическом рынке появляются все новые препараты с улучшенными показателями эффективности, безопасности и ценовой доступности, позволяющие индивидуализировать терапию, однако «идеального» средства пока нет.

Современная концепция безопасного использования НПВП при воспалительных заболеваниях предполагает назначение препаратов в дозах, не превышающих терапевтические, с учетом их фармакокинетики и взаимодействия с другими лекарственными средствами, а также осторожности применения у пациентов с факторами риска, требующими соблюдения методов профилактики, в частности, НПВП-гастропатии.