Гинекологическая заболеваемость, требующая хирургического лечения, остается высокой и частота оперативных вмешательств увеличивается [5, 6]. Несмотря на огромный опыт проведения операций и реабилитации больных, число случаев осложнений, особенно в послеоперационном периоде, колеблется от 6,4 до 26% и не претерпевает тенденции к снижению. Большой удельный вес имеют осложнения, связанные с воспалительной и болевой реакцией, которые в отсутствие должного лечения могут приобретать хроническое течение и становиться самостоятельными синдромами, значительно влияющими на многие аспекты жизни человека.
В США около 25 млн человек в год испытывают острую боль из-за травм или оперативных вмешательств, и еще 50 млн страдают от хронической боли [7]. В Европе хронический болевой синдром возникает у одного из каждых пяти взрослых [8], а среди пожилых людей этот показатель, как ожидается, будет расти. Болевой синдром и неадекватно леченная боль неблагоприятно влияют на качество жизни, социальное и финансовое положение людей, следовательно, выходят за рамки чисто медицинской проблемы. Таким образом, оптимизация терапии боли, в том числе боли после оперативных вмешательств, остается важной задачей, требующей хороших знаний о патофизиологии боли, принципах действия лекарств, а также умения оценивать соотношение пользы и рисков при использовании фармакологических препаратов.
Согласно определению экспертов Международной ассоциации по изучению боли (IASP, International Assotiation for Study of Pain), «боль - неприятное ощущение и эмоциональное переживание, связанные с реальным или потенциальным повреждением тканей или описываемые в терминах такого повреждения». Боль - необходимый защитный механизм, сигнализирующий как о возникновении повреждений целостности наружных и внутренних тканей и органов, так и об опасности дальнейших нарушений.
Боль формируется периферическими и центральными механизмами [11] и классифицируется как нейропатическая и ноцицептивная. Ноцицептивная боль вызывается различными неблагоприятными стимулами (воспаление, травма) через активацию рецепторов. Нейропатическая боль возникает вследствие поражения собственно центральной или периферической нервной системы. Периферические ткани обладают Аδ- и С-болевыми рецепторами (ноцицепторы) - свободными нервными окончаниями и сложными рецепторами боли, раздражителями которых являются альгогенные субстанции (биогенные амины, ионы, гидроперекиси и др.), а также биологически активные вещества, самостоятельно не вызывающие боль, но сенсибилизирующие ноцицепторы. К болевым трансмиттерам относятся пептид CGRP, субстанция Р, гистамин, простагландины и брадикинин.
Формирование боли неразрывно связано с воспалением, которое сопровождается высвобождением растворимых медиаторов, в том числе, и сенсибилизаторов ноцицепторов. Среди медиаторов воспаления ключевую роль в патофизиологии боли играют эйкозаноиды (простагландины, тромбоксаны и лейкотриены). Синтез простагландинов, вызванный воспалением, был продемонстрирован в различных тканях, причем, действуют они, либо повышая восприимчивость первичных болевых рецепторов, либо модулируя передачу их сигнала [27]. В процесс воспалительной реакции вовлечены иммунные клетки, хемокины, цитокины и факторы роста. Провоспалительные цитокины (фактор некроза опухоли - TNF, интерлейкин-6), хемокины, продукты иммунокомпетентных клеток (CCL2, CCL3, CCL5 и др.) сами могут повышать чувствительность ноцицепторов [23]. Но более значимым путем реализации болевого сигнала является опосредуемая иммунными клетками и цитокинами, например, интерлейкином-1, макрофагами, индукция синтеза простагландинов [24].
Как и все эйкозаноиды, простагландины вырабатываются из арахидоновой кислоты в результате активации липооксигеназозависимого или циклооксигеназозависимого пути биотрансформации. Циклооксигеназа (ЦОГ) катализирует синтез простагландина - предшественника биологически активных простагландинов и тромбоксанов. На настоящий момент выделены и изучены два изофермента ЦОГ, а именно ЦОГ-1 и ЦОГ-2, гомологичность последовательности аминокислот которых составляет примерно 60%. Был также описан третий изофермент (ЦОГ-3), кодируемый геном ЦОГ-1, активность ЦОГ-3 зависит от процессов гликолизирования. Изоферменты ЦОГ-1 и ЦОГ-2 различаются по своим характеристикам, в том числе по распределению в тканях и регуляции экспрессии генов (см. таблицу).
Боль, возникающая при повреждении органов малого таза, относится к ноцицептивной висцеральной боли, но, благодаря висцеросоматическому рефлексу, может приводить к формированию фокуса раздражения в мышцах нижних отделов живота и тазового дна [10]. Активация симпатических эфферентов вызывает сокращение мышечных волокон с формированием триггерных точек и обусловливает персистенцию локальной боли даже после устранения ее первичной причины. Прямые и опосредованные висцеросоматическим рефлексом факторы, повреждающие мышцу, облегчают выделение ацетилхолина в концевых пластинах моторных аксонов в активных триггерных точках в период мышечного расслабления. Это приводит к деполяризации мышечных волокон и изменению локального тока ионов кальция в саркоплазматическом ретикулуме, вследствие чего возникает устойчивый мышечный спазм и увеличение потребления энергии. Полноценное энергообеспечение при этом затрудняется из-за компрессии близлежащих сосудов, что влечет за собой нарушение работы «кальциевой помпы», ответственной за поступление свободного кальция в сарколемму, и также способной инициировать выброс альгогенных субстанций, сенсибилизирующих вегетативные и сенсорные окончания. В результате при отсутствии адекватной аналгезии боль может сохраняться и приобретать черты хронического заболевания.
В хронизации тазовой боли у женщин может играть роль микротравматизация нижнего гипогастрального нервного сплетения с развитием нейропатического компонента боли. Микротравмы и даже разрыв волокон этого нервного сплетения [20] происходят во время родов и встречаются после оперативных гинекологических вмешательств.
Центральная сенситизация отражает изменения в ЦНС, модулирующие боль. Нейроны спинальной сенсорной петли, подвергаясь постоянным атакам болевых стимулов, раздражаются, что облегчает выброс ноцицептивных нейротрансмиттеров, снижающих порог синаптической активации, и приводит к формированию аномальных синапсов. Благодаря центральной сенситизации болевая зона выходит за пределы первичного очага повреждения, т.е. формируется зона отраженной боли. Периферическая и центральная гипералгезия - явление, возникающее вследствие активации обычно невозбудимых полимодальных рецепторов («молчащих рецепторов») и их перехода в легковозбудимое состояние, что также может вносить вклад в формирование болевого синдрома [14].
Модуляция боли, приводящая к ее уменьшению, осуществляется опиоидами, гамма-аминомасляной кислотой, нейрокинином I и норэпинефрином. Нарушенная активность антиноцицептивной системы играет важную роль в сохранении статуса боли и служит механизмом формирования поведенческих, эмоциональных расстройств, тревоги и депрессии. С другой стороны, стресс, тревога, страх, депрессия делают человека более восприимчивым к боли [26]. В хирургической практике этот фактор нельзя недооценивать, поскольку само оперативное вмешательство является сильным стрессором и повышает болевую чувствительность. В свою очередь длительные болевые ощущения способны вызвать необратимые патологические изменения в работе мозга в результате постоянного перевозбуждения ответственных отделов коры больших полушарий, что еще раз подтверждает необходимость адекватной послеоперационной аналгезии.
Лечение боли предполагает три направления воздействий: блокада восприятия и распространения болевого импульса ноцицепторами (периферическая десенситизация); изменение восприятия ноцицептивного сигнала мозгом (центральная десенситизация); повышение активности антиноцицептивной системы. Первое из перечисленных направлений осуществляется применением нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП). Эти лекарственные средства назначаются при любой степени выраженности болевых ощущений - от легкой тазовой боли (монотерапия НПВП) до тяжелого болевого синдрома (в составе комплексной терапии).
Основные мишени НПВП, как при парентеральном, так и при оральном введении расположены на периферии. Данная группа препаратов оказывает противовоспалительное, аналгезирующее действие, ингибируя синтез простагландинов и тромбоксана с помощью подавления активности ЦОГ, дополнительно действуя на такие периферические механизмы, как модуляция мембранных рецепторов, переносчиков сигнала и медиаторов, а также воздействие на «каскад воспаления». Не исключено сходное взаимодействие НПВП с клеточными мембранами в центральной нервной системе.
Группа НПВП объединяет несколько химически неоднородных классов препаратов, различных по своему фармакологическому профилю, аналгезирующей, противовоспалительной и жаропонижающей активности. Классические НПВП ингибируют активность двух изоферментов циклооксигеназы - ЦОГ-1 и ЦОГ-2. Подавление активности ЦОГ-1 влечет за собой множественные нежелательные последствия, из которых наиболее часто встречаются побочные реакции со стороны пищеварительной системы, связанные с нарушением барьерной функции слизистых оболочек. Кроме того, подавление синтеза тромбоксана изредка влечет за собой нарушение агрегации тромбоцитов и вазоконстрикции, что повышает риск возникновения почечных и сердечно-сосудистых заболеваний [2, 4]. Существующие в настоящее время подходы к снижению риска таких осложнений рекомендуют использовать неселективные НПВП в сочетании с ингибиторами протонной помпы или ЦОГ-2-селективные НПВП в виде монотерапии [21, 28].
Введение в клиническую практику селективных ингибиторов ЦОГ-2 не завершило поиски путей преодоления проблемы осложнений НПВП. Усовершенствование новых средств предусматривает еще два направления [13], помимо создания селективных ингибиторов ЦОГ-2 [22]: комбинацию классических НПВП с другими активными молекулами и структурную модификацию неселективных ингибиторов ЦОГ-2.
Подобно многим другим молекулам, соединения из арилпропионовой группы НПВП содержат асимметричный атом углерода. Заместители могут прикрепляться к этому атому углерода двумя различными способами, образовывая две различные конфигурации молекулы, обращенные в левую (S-конфигурация) и правую (R-конфигурация) стороны, которые называются энантиомерами. Другим свойством отдельного энантиомера является направление, в котором он вращает плоскость поляризованного света. В зависимости от этого свойства различают правовращающие (по часовой стрелке) (+) изомеры, и левовращающие (–) изомеры. Энантиомеры обладают одинаковыми химическими и физическими, но разными биологическими свойствами. При обычном химическом синтезе образуется эквимолярная смесь обоих энантиомеров, которая называется рацематом.
Биологические макромолекулы, такие как ферменты, гормоны или рецепторы, по своей природе являются единичными энантиомерами, а их взаимодействие является преимущественно стереоселективным. В рацемической смеси вещества один из энантиомеров обычно обладает большим сродством к биологической мишени. Например, анальгетическая эффективность кетопрофена возникает за счет действия S(+)-энантиомера. После успешного отделения S(+)-кетопрофена (или декскетопрофена) от неактивного R(–)-кетопрофена, создающего, главным образом, нежелательные побочные эффекты, анальгетическая способность нового вещества стала сильнее, чем у рацемической смеси. Для обоих форм выпуска декскетопрофена, предназначенных для орального и парентерального введения, была показана биоэквивалентность, равная, как минимум, двум соответствующим дозам рацемата (кетопрофена). Одновременно удалось ликвидировать воздействие на пациента терапевтически неактивного и потенциально более токсичного R(–)-энантиомера.
Повреждения слизистой оболочки могут частично обусловливаться воздействием нейтрофилов и реакционноспособных кислородсодержащих метаболитов. В эксперименте [9] было показано, что как R(–)-кетопрофен, так и рацемический кетопрофен, усиливали энтеропатию в прямой зависимости от роста активности миелопероксидазы, отражающей индекс инфильтрации нейтрофилами, и снижения активности супероксиддисмутазы. Напротив, S(+)-кетопрофен не оказывал влияния на эти параметры. Кишечная токсичность, вызываемая введением S(+)-кетопрофена, была значительно ниже, чем таковая при применении рацемата и R(–)-кетопрофена. Таким образом, реакционноспособные кислородсодержащие метаболиты могут способствовать развитию кишечных поражений, а R(–)-кетопрофен обладает способностью активировать токсические кишечные эффекты путем изменения миграции нейтрофилов и окислительного стресса.
Периферический и центральный обезболивающие эффекты декскетопрофена были оценены в экспериментальных работах [13], результаты которых продемонстрировали, что анальгетический эффект декскетопрофена возникает в результате подавления синтеза простагландинов, главным образом, в периферических тканях. Но декскетопрофен способен преодолевать гематоэнцефалический барьер, и потенциально обладает центральной анальгетической активностью. Фармакокинетический профиль препарата изучался в клинических исследованиях [17, 25]. После перорального или парентерального введения декскетопрофен имеет благоприятный кинетический профиль, пригодный для быстрого наступления анальгетического эффекта; накопления его в организме не наблюдается, и он абсорбируется быстрее, чем рацемический кетопрофен.
Предположения о меньшей токсичности декскетопрофена также были подвергнуты проверке. Частота кровотечений, связанных с повреждением верхних отделов ЖКТ (желудок и двенадцатиперстная кишка) [16] оценивалась в сравнении с таковой при приеме рофекоксиба и мелоксикама. Риск этого осложнения приема НПВП оказался наиболее низким при использовании декскетопрофена - 4,9 (95% ДИ: 1,7-13,9) по сравнению с применением рофекоксиба - 7,2 (95% ДИ: 2,3-23,0) и мелоксикама - 5,7 (95% ДИ: 2,2-15,0).
Декскетопрофен можно вводить перорально, внутримышечно или внутривенно (струйно и капельно). При пероральном использовании следует учитывать снижение скорости действия препарата в случае приема после еды, поэтому желательно принимать декскетопрофен, как минимум, за 30 мин до еды. Профиль безопасности препарата в отношении ЖКТ позволяет рекомендовать такой способ применения. В отличие от некоторых НПВП, вводимых парентерально, декскетопрофен оказывает анальгетический эффект без существенного изменения дозировок при использовании обоих путей введения - как внутримышечно, так и внутривенно, причем в последнем случае как струйно, так и капельно. Для инъекционного введения препарат предварительно смешивается с физиологическим раствором, или глюкозой, или раствором Рингера от 30 до 100 мл. Практикуется также введение непосредственно в одном шприце с растворами гепарина, лидокаина, морфина и теофиллина. Растворенный в 100 мл раствора для инъекций декскетопрофен совместим с более широким спектром инъекционных форм: допамин, гепарин, гидроксин, петидин. Рекомендуемой дозой является 50 мг через каждые 8-12 ч. Если это необходимо, введение можно повторять через каждые 6 ч. Общая суточная доза не должна превышать 150 мг. Инъекционная форма декскетопрофена предназначена для кратковременного использования, лечение препаратом должно быть ограничено периодом, в котором сохраняется острая симптоматика (не более 2 дней). Как только это становится возможным, пациентки должны переходить на пероральный прием анальгетических препаратов.
Эффективность в ослаблении боли при пероральном приеме декскетопрофена была показана на различных моделях, в том числе в стоматологии, неврологии, гинекологии, при послеоперационной боли в различных клиниках [15].
Нестероидные противовоспалительные препараты считаются базисной терапией при послеоперационной боли: как монотерапия - при легкой/умеренной боли, или как составная часть аналгезии, наряду с наркотическими средствами - при среднетяжелой/тяжелой боли. Применение НПВП в течение первых 2 сут после операции позволяет на треть уменьшить потребность в наркотических анальгетиках, что в свою очередь снижает риск вентиляционной депрессии, увеличивает мобильность в связи с меньшей степенью седации, ведет к более быстрому восстановлению моторики ЖКТ, сопровождается меньшим количеством побочных реакций. Важным свойством НПВП является ингибирование агрегации тромбоцитов, что может привести к пролонгированию кровотечения. Этот эффект считается позитивным с позиций кардиоваскулярной протекции, но он крайне нежелателен после оперативных вмешательств, так как может потенцировать геморрагическое действие антикоагулянтов, обычно назначаемых в послеоперационной практике. Что касается кровотечения после хирургических вмешательств, то потеря крови в группах с приемом плацебо и декскетопрофена была сходной, что заставляет предположить отсутствие увеличения риска операционной кровопотери. Сопутствующее назначение низкомолекулярных гепаринов, по-видимому, не повышает риск кровотечений, связанный с применением НПВП.
Эффективность декскетопрофена для послеоперационной аналгезии оценивалась при ортопедических вмешательствах (соматическая боль) и гинекологических вмешательствах (висцеральная боль) [12]. В гинекологической практике пероральный прием 25 мг декскетопрофена успешно использовался для обезболивания после гистероскопии. Анальгетический эффект декскетопрофена при травме нижней конечности оценивался в рандомизированном контролируемом исследовании, сравнившем пероральный прием декскетопрофена 25 мг и диклофенака натрия 50 мг [3]. Интенсивность боли в течение 60 мин после приема препарата быстрее уменьшалась в группе принимавших декскетопрофен, чем в группе с приемом диклофенака. Обнаруженное быстрое действие декскетопрофена находится в соответствии с его быстрой абсорбцией.
Парентеральное введение НПВП особенно важно для пациенток после оперативных вмешательств. Внутримышечное введение декскетопрофена применялось после абдоминальной гистерэктомии и/или аднексэктомии. Анальгетическая эффективность декскетопрофена оценивалась при болевом синдроме после гинекологических операций [18] в многоцентровом рандомизированном двойном слепом плацебо- и активно контролируемом исследовании с использованием декскетопрофена 25 мг, декскетопрофена 50 мг, диклофенака 75 мг или плацебо. При необходимости в качестве дополнительного средства для облегчения боли предоставлялась анальгетическая морфиновая помпа, управляемая пациенткой. По основным параметрам эффективности декскетопрофен в дозе 50 мг и диклофенак после введения первой дозы были эффективнее плацебо (р<0,05). В первый час после введения второй дозы облегчение боли было существенно выше в группе декскетопрофена 50 мг и группе диклофенака по сравнению с группой декскетопрофена 25 мг и плацебо. Анальгетический эффект декскетопрофена 50 мг становился более выраженным (p<0,05) по сравнению с плацебо через 30 мин после введения, и проявлялся на 90 мин раньше, чем выраженный эффект диклофенака 75 мг по сравнению с плацебо (p<0,05) [19]. Дополнительное средство для облегчения боли потребовалось 81% пациенток в группе приема декскетопрофена в дозе 25 мг, 63% больных - в группе приема декскетопрофена в дозе 50 мг, 60% - в группе приема диклофенака и 89% - в группе плацебо.
На настоящий момент принято считать, что боль после хирургических операций лучше контролируется при мультимодальном сбалансированном подходе к аналгезии. Между тем тактика совместного использования наркотических анальгетиков и НПВП отнюдь не является общепринятой [29], и в рутинной практике в течение первых суток после операции обычно назначаются наркотические анальгетики, а далее, в зависимости от самочувствия пациента, осуществляется переход на ненаркотические препараты. Но сочетанное использование НПВП и опиоидных анальгетиков ввиду их различных механизмов действия может приводить к дополнительной или синергической аналгезии. Возможными положительными моментами применения НПВП в хирургической практике являются получение эффекта уменьшения необходимой дозы опиоидов, более раннее наступление подвижности пациента и, как результат, более ранняя выписка из стационара.
Для оценки анальгетической эффективности парентерального введения декскетопрофена и его влияния на уменьшение необходимой дозы морфина было проведено многоцентровое, рандомизированное двойное слепое плацебо- и активноконтролируемое исследование [12] в трех группах пациенток, получавших декскетопрофен 50 мг внутримышечно, или кетопрофен 100 мг внутримышечно, или плацебо. В качестве дополнительного средства облегчения боли предоставлялась контролируемая пациенткой аналгезия - морфиновая помпа, и по кумулятивному количеству морфина оценивался эффект аналгезии исследуемых препаратов. В группе декскетопрофена среднее значение кумулятивного количества морфина было наименьшим среди всех трех групп (39 мг против 41 мг для кетопрофена и 65 мг для плацебо). Снижение потребности в морфине произошло примерно на 1/
В рандомизированном двойном слепом параллельном исследовании оценивалась эффективность в устранении послеоперационной боли в ортопедической клинике при использовании 50 мг декскетопрофена либо 100 мг рацемического кетопрофена внутривенно капельно на протяжении 2 дней [29]. В качестве дополнительного средства облегчения боли использовали морфин или парацетамол. Оба режима терапии показали схожую анальгетическую активность, а процент пациентов, которым потребовалось вспомогательное средство облегчения боли, был несколько ниже в группе с приемом декскетопрофена (81,3% против 87,0%). Количество нежелательных явлений, связанных с исследуемым препаратом, в группе кетопрофена было несколько выше (21,3% в сравнении с 16%), т.е. терапия декскетопрофеном переносилась лучше.
Таким образом, парентеральная форма декскетопрофена показала великолепную клиническую эффективность в лечении послеоперационной боли как по показателям скорости наступления, так и по степени аналгезии, и уменьшения необходимой дозы морфина. Клиническая эффективность парентеральной формы декскетопрофена в дозе 50 мг была сравнима с таковой у рацемического кетопрофена в дозе 100 мг как при внутримышечном, так и внутривенном введении. Также она была сравнима с эффективностью диклофенака в дозе 75 мг внутримышечно и трамадола по 100 мг внутривенно струйно [1, 12, 29]. Использование парентеральной формы декскетопрофена в дозе 50 мг было связано с эффектом снижения необходимой дозы морфина, сравнимым с таковым у рацемического кетопрофена в дозе 100 мг, диклофенака в дозе 75 мг и трамадола в дозе 100 мг. Уменьшение потребности в морфине составило от более 39 [12] до 50% [29]. Наконец, сбалансированная анестезия парентеральной формой декскетопрофена в дозе 50 мг обеспечивала лучшее качество сна и меньший седативный эффект за счет снижения потребности в морфине.
Поиск адекватных обезболивающих комбинаций после операций ведется постоянно. Например, предложена схема, включающая 20 мг нефопама гидрохлорида (препарат центрального действия) и 100 мг кетопрофена, в качестве упреждающей аналгезии, проводимой за 30 мин до окончания операции [1]. Декскетопрофен, будучи более эффективным и обладая более высоким профилем безопасности, чем кетопрофен, должен занять достойное место в подобных схемах послеоперационного ведения гинекологических больных.