Проблема недонашивания беременности и, в частности, преждевременных родов (ПР) во всем мире сохраняет свою актуальность и остается одним из приоритетных направлений в современном акушерстве, имеющих как медицинскую, так и социальную значимость. Число наблюдений преждевременных родов, по данным ВОЗ, в экономически развитых странах мира колеблется от 5 до 12%, в России в 2017 г. — от 5 до 7% [1—3].

ПР обусловливают высокие показатели перинатальной и неонатальной смертности — 50—70% [4]. В мире ежегодно рождаются 15 млн недоношенных детей [5]. Социальный аспект данной проблемы обусловлен необходимостью выхаживания недоношенных детей, высокими показателями их инвалидизации, решением задач по улучшению качества их жизни, что сопряжено со значительными временными, эмоциональными и материально-техническими затратами семей и государства [1, 4].

Проблемой при ПР является преждевременное излитие околоплодных вод (ПИОВ), частота которого колеблется от 5 до 37,3% и не имеет тенденции к снижению [6—9].

ПИОВ в 37,3—56,4% наблюдений является причиной ПР, увеличивая перинатальную смертность в 4 раза, заболеваемость новорожденных в 3 раза [10, 11]. При этом возрастает частота развития осложнений у беременных и рожениц, связанных с развитием хориоамнионита (13—60%) [6, 12, 13].

Причинами недонашивания беременности могут быть различные сочетанные системные нарушения у женщин, связанные с фетоплацентарной недостаточностью, воспалительными процессами различного генеза, включая бактериальные и вирусные инфекции матери и плода, иммунным конфликтом [14—16].

Важный аспект в решении проблемы ПР и их предупреждения — выявление неспецифических закономерных реакций организма, инициирующих прерывание беременности.

Ведущим патогенетическим фактором различных патологических процессов в организме является усиление генерации активных форм кислорода (АФК) в результате дисбаланса про- и антиоксидантных систем и развития окислительного (оксидантный) стресса [17—20].

Процессы свободнорадикального окисления (СРО) при физиологической беременности играют важную роль в ремоделировании спиральных артерий матки при формировании плаценты. В то же время при дисбалансе процессов окислительно-антиоксидантной системы продукты СРО способны запустить деструктивные процессы, затрагивающие мембраны, генетический аппарат клеток, нарушить регуляцию центральных механизмов нейроэндокринной системы, контролирующих процесс родоразрешения [15, 20—22].

Результаты исследований [13], выполненных в последние годы, указывают на процессы асептического (стерильного) воспаления, развивающиеся при П.Р. При этом возрастают значимость определения маркеров острой фазы воспаления, таких как С-реактивный белок (СРБ).

Цель настоящего исследования — сравнительное изучение особенностей окислительно-антиоксидантной системы при ранних ПР, их угрозе, при ранних ПР на фоне преждевременного излития вод и положительного уровня СРБ при ПИОВ как маркера острой фазы воспаления.

Проведены комплексные клинико-лабораторные исследования у 120 беременных и рожениц в сроке беременности 28—33 нед, среди них 20 с угрозой преждевременных родов и сохранившейся беременностью, 60 беременных с различными клиническими вариантами преждевременных родов. Средний возраст женщин составил 29,7±3,2 года. Обследованные были выделены в следующие группы:

— 1-я группа — 20 беременных с угрозой прерывания беременности при сроке 28—33 нед и нереализовавшейся родовой деятельностью;

— 2-я группа — 20 рожениц с начавшимися ранними ПР;

— 3-я группа — 20 рожениц с начавшимися ранними ПР, развившимися в течение 4—7 сут после излития околоплодных вод;

— 4-я группа — 20 рожениц с ранними преждевременными родами, развившимися в течение 4—7 сут после излития околоплодных вод на фоне положительного уровня С-реактивного белка;

— 5-я группа (контрольная) — 20 беременных с физиологическим течением беременности в сроках 28—33 нед;

— 6-я группа (группа сравнения) — 20 небеременных практически здоровых женщин в возрасте 28—31 год.

Получено разрешение локального этического комитета на проведение исследования.

Обследованные группы были сопоставимы по характеру перенесенных гинекологических заболеваний, осложнений предыдущей и настоящей беременности, проводимой терапии.

Критериями исключения женщин из обследуемых групп были тяжелая экстрагенитальная патология, аутоиммунные заболевания и бактериальная инфекция. Во всех группах женщин методом полимеразной цепной реакции выявлено наличие герпесвирусной инфекции (генитальный герпес — 42%, цитомегаловирус — 46%, вирус Эпштейна—Барр — 12%).

Диагноз ПИОВ основывался на данных осмотра влагалища при помощи зеркал: обнаружении амниотической жидкости в заднем своде (пулинг), наличии теста кристаллизации при микроскопии. В сомнительных случаях был использован тест Amnisure на определение ПАМГ-1. В случае принятия активно-выжидательной тактики при ПИОВ оформлялось информированное согласие пациентки. Критерием отбора для пролонгирования беременности при ПИОВ являлось отсутствие клинических и лабораторных признаков инфекции: отсутствие лейкоцитоза, тахикардии, гипертензии, патогенной микрофлоры при бактериоскопии материала из уретры и цервикального канала. Всем женщинам в полном объеме проведен весь госпитальный спектр стандарта обследования и терапии при ПР без ПИОВ и с преждевременным излитием вод в соответствии с протоколом Минздрава России от 17.12.13 «Преждевременные роды».

Для клинико-лабораторных исследований проводили забор крови из локтевой вены в стандартных условиях в 8 ч утра натощак. В сыворотке крови определяли показатели окислительно-антиоксидантной системы: конечный продукт перекисного окисления липидов (ПОЛ) — малоновый диальдегид (МДА), суммарную антиоксидантную активность (САА), активность антиперекисного фермента каталазы. Проводилось количественное определение СРБ методом иммунотурбидиметрии в сыворотке крови у беременных в динамике наблюдения. Уровень СРБ выше 5 мг/л расценивался как положительный.

Полученные результаты подвергали статистической обработке, достоверность различий оценивали по t-критерию Стьюдента при р<0,05.

Результаты проведенного исследования представлены в таблице.

Как видно из данных, приведенных в таблице, у женщин с физиологическим течением беременности в сроках 28—33 нед (5-я группа) имеется отличный от небеременных женщин этого же возрастного периода (6-я группа) уровень показателей окислительно-антиоксидантной системы, характеризующийся повышением содержания МДА (на 60,78%; р<0,05) и активности каталазы (на 178,5%; р<0,05).

У пациенток с угрозой преждевременных родов в сроках 28—33 нед (1-я группа) обнаружено повышение уровня МДА (на 36,5%), снижение активности каталазы (35,8%) и САА (10,2%) по сравнению с показателями контрольной группы (5-я группа).

На фоне клинической картины начавшихся преждевременных родов у рожениц 2-й группы выявлена активация процессов ПОЛ. Содержание МДА превысило этот показатель при физиологической беременности на 76,8%. При этом САА и активность каталазы снижались на 22,5 и 53,8% соответственно.

В группе рожениц с преждевременными родами (3-я группа), развившимися в течение 3—7 сут на фоне преждевременного излития околоплодных вод, отмечалось значительное возрастание уровня МДА — на 26,8% по сравнению с этим показателем пациенток 2-й группы. Интенсификация ПОЛ при этом сопровождалась значительным снижением активности каталазы и САА (на 5,5 и 21,3% соответственно).

В крови рожениц с ПР в сроках беременности 28—33 нед, развившимися в течение первых 3—7 сут на фоне положительного уровня СРБ (4-я группа), установлена наиболее высокая активность процессов ПОЛ. Так, уровень МДА значительно превышал таковой во всех группах беременных. При этом активность каталазы и САА в плазме крови сохраняла устойчивую тенденцию к снижению.

Полученные результаты подтвердили выявленное нами ранее повышение уровня показателей окислительно-антиоксидантной системы у женщин с физиологической беременностью, что согласуется с данными других авторов, обнаруживших при физиологической беременности у женщин в крови повышение концентрации АФК, продуктов ПОЛ и увеличение активности ферментов антиоксидантной защиты [23, 24].

Усиление процессов СРО и адекватное повышение активности антиоксидантной системы при физиологической беременности, очевидно, отражают новый уровень окислительного гомеостаза, необходимый при адаптивной перестройке метаболизма женщин во время беременности.

На фоне реализовавшихся ПР при сроке 28—33 нед (2-я группа) выявлена активация ПОЛ, превышающая уровень таковой при физиологической беременности. При этом обнаружено снижение активности каталазы и САА в плазме крови. Антиперекисный фермент каталаза относится к группе гемопротеидов и играет важную роль в системе антиоксидантной защиты организма. Основным источником активности каталазы в плазме крови являются эритроциты. При нормальных физиологических условиях активность фермента в плазме крови незначительная (6-я группа). Повышение активности фермента в плазме крови может служить маркером лабилизации эритроцитарных мембран и окислительного стресса. Однако во всех группах женщин как с угрозой прерывания, так и начавшимися ПР, обнаруживается тенденция к снижению активности каталазы в плазме крови на фоне снижения САА и интенсификации ПОЛ. Хотя у беременных женщин (1-я и 2-я группы) все еще поддерживается относительно высокий адаптивный уровень САА, дисбаланс окислительно-антиоксидантной системы может привести как к нарушению структурно-функциональной целостности клеточных мембран, так и к деградации белков—ферментов антиоксидантной защиты, что в свою очередь обусловливает низкую активность антиперекисного фермента в плазме крови. У женщин же с отсроченными ПР, развившимися в первые 4—7 сут после излития околоплодных вод, и у рожениц с ПИОВ на фоне положительного уровня СРБ (>5 мг/л) признаки окислительного стресса выражены значительнее, а интенсификация ПОЛ сопровождается существенным угнетением адаптивного ресурса антиоксидантной защиты.

Причина выраженной активации ПОЛ при ПИОВ, возможно, связана с повышенным содержанием предшественников простагландинов — арахидоновой кислоты, образующейся при расщеплении фосфолипидов амниотической оболочки [4]. Так, при исследовании ПОЛ в околоплодных водах и в крови было выявлено повышение содержания диеновых конъюгатов, МДА [18, 25].

Активация ПОЛ при преждевременных родах с ПИОВ может быть вызвана также дисбалансом различных модуляторов воспаления: интерлейкинов, хемокинов, активинов, ингибинов, простагландинов, а также повышением активности металлопротеиназ (ММП-2, ММП-9), разрушающих коллаген околоплодных оболочек даже в отсутствие клинически выраженной инфекции. Воспалительный компонент чаще возникает после ПИОВ [26]. Активированные макрофаги продуцируют интерлейкины, вырабатывающие АФК, неконтролируемое накопление последних может приводить к дисбалансу окислительно-восстановительных реакций и генетическим повреждениям [21].

На основании изучения полиморфизма генов ферментов антиоксидантной системы SOD2, МПП-2, МПП-1 высказано мнение о генетической детерминированности ПИОВ и невынашивания [27—29], а также о ее связи с такими модуляторами воспаления, как цитокины, активин А, хемокины [30, 31].

ПР при 28 нед и более ассоциированы с асептическим воспалением и выбросом амфотерина (highmobitygropbox-1) HMGB 1-цитокинового медиатора, активирующего врожденный иммунитет и связывающегося с TLR 4 (Toll-Like receptor) [19, 20]. При П.Р. без клинических проявлений признаков хориоамнионита в крови был выявлен высокий уровень IL-2, который может служить предиктором ПР до 34 нед [32]. Показано, что концентрация МДА также может быть использована в качестве маркера ПР [22].

ПР с ПИОВ на фоне положительного маркера острой фазы воспаления СРБ и значительного повышения ПОЛ на фоне срыва САА и вовлечения в процессы СРО ферментативных компонентов антиоксидантной защиты свидетельствуют о роли системного воспалительного ответа в их генезе. Так, показано, что IL-6, являющийся маркером ПР, может приводить к активации ядерного фактора транскрипции NF-IL-6 и увеличению уровня белков острой фазы воспаления. Определенную роль в повышении уровня СРБ играет и непосредственная активация гипоталамо-гипофизарной системы под влиянием цитокинов [12, 33].

1. У женщин с физиологически протекающей беременностью и угрозой преждевременных родов выявлены усиление процессов свободнорадикального окисления и формирование нового адаптивного уровня систем антиоксидантной защиты.

2. При реализовавшихся преждевременных родах выявлены активация процессов перекисного окисления липидов и ослабление механизмов антиоксидантной защиты с вовлечением в этот процесс ферментативного звена антиперекисной активности.

3. Преждевременные роды на фоне преждевременного излития околоплодных вод без клинико-лабораторных признаков системного воспалительного ответа сопровождаются усилением процессов свободнорадикального окисления и значительным угнетением антиоксидантной защиты.

4. Преждевременные роды, развившиеся на фоне преждевременного излития околоплодных вод и положительного уровня С-реактивного белка, характеризуются наиболее высоким уровнем процессов перекисного окисления липидов, с образованием малонового диальдегида, значительным подавлением суммарной антиоксидантной активности и активности антиперекисного клеточного фермента каталазы.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

*e-mail: sitoru@gmail.com; https://orcid.org/0000-0002-3820-0440