Преэклампсия (ПЭ) — серьезная медико-социальная проблема во всем мире, которая остается одной из главных причин перинатальной и материнской заболеваемости и смертности [1]. Единственным методом лечения данного осложнения в настоящее время остается родоразрешение. Поэтому одними из приоритетных направлений персонализированной медицины в акушерстве являются поиск ранних факторов прогноза (предикторов) развития ПЭ и разработка эффективных профилактических мероприятий [1—12]. Согласно современным представлениям, причина развития ПЭ — нарушение инвазии трофобласта с развитием ишемии плаценты, дисбаланс про- и антиангиогенных факторов роста, повреждение эндотелия сосудов, развитие синдрома системного воспалительного ответа (ССВО), генерализованная вазоконстрикция, нарушение реологических свойств крови с исходом в полиорганную недостаточность [1, 3, 7, 13]. В настоящее время как дополнение к данным семейного и личного соматического, акушерско-гинекологического анамнеза, результатам первичного наружного осмотра (среднее артериальное давление, росто-весовые показатели) в качестве предикторов ПЭ рассматривается комбинация тестов, включающая допплерометрию в маточных артериях, ультразвуковую оценку структуры плаценты, клинико-лабораторные тесты [1—12]. На фоне ССВО при ПЭ значимые изменения претерпевают гематологические показатели, в том числе эритрона, т. е. совокупности всех зрелых и незрелых клеток эритроидного ряда как циркулирующих, так и находящихся в костном мозге, что определяет перспективность их использования в качестве маркеров прогноза данной патологии [1, 5, 14]. Кроме того, активно исследуется эритропоэтиновый статус у беременных с ПЭ [14—17], что связано с ангиогенными и антиапоптотическими эффектами данного стимулятора эритропоэза [18] и его вероятным участием в процессах имплантации плодного яйца и инвазии цитотрофобласта. Однако недостаточность понимания патогенеза ПЭ существенно ограничивает разработку достоверных прогностических методов, поэтому в настоящее время не существует ни одного теста, с достаточной чувствительностью и специфичностью обеспечивающего раннюю диагностику и выявление риска развития ПЭ [1, 13].

Цель исследования — разработка прогностической модели ПЭ на основании анамнестических данных и результатов клинико-лабораторно-инструментального обследования в I триместре беременности.

Проспективное исследование (выборку составила 231 беременная, метод сплошной слепой выборки) проводилось на базах клиники ФГБОУ ВО «Южно-Уральский государственный медицинский университет» (ЮУГМУ) Минздрава России и лаборатории медицинского центра «КЕММА». План исследования соответствовал законодательству РФ, международным этическим нормам и нормативным документам исследовательских организаций, был одобрен этическим комитетом ФГБОУ ВО «Южно-Уральский государственный медицинский университет» (ЮУГМУ) Минздрава России. Критериями включения являлись срок первой явки беременной в женскую консультацию — до 12 нед гестации, отсутствие противопоказаний для вынашивания беременности, информированное письменное согласие пациентки на участие в исследовании. Общими критериями исключения из исследования стали наличие онкозаболеваний, туберкулеза, тяжелой соматической патологии, психических заболеваний, наркомании.

В результате исследования изучен семейный и личный анамнез пациенток (результаты получены методом анкетирования и анализа медицинской документации: индивидуальная карта и диспансерная книжка беременной, история родов), проведено клинико-лабораторное и инструментальное обследование, изучены исходы беременности и родов. Общеклиническое обследование проводилось в соответствии с приказом МЗ РФ № 572н от 12.11.12 «Об утверждении порядка оказания медицинской помощи по профилю акушерство и гинекология (за исключением использования вспомогательных репродуктивных технологий)». Дополнительно к регламентированному объему обследования (в зависимости от профиля соматической и акушерской патологии) в I триместре проводилось определение следующих показателей:

— гематологических с определением количества ретикулоцитов (в мазках суправитально окрашенных бриллиантовым крезиловым синим, ·10¹²/л);

— биохимических с оценкой уровня эритропоэтина — ЭПО (твердофазный хемилюминесцентный иммуноферментный анализ с использованием анализатора IMMULITE 2000 EPO, DPC, мМЕ/мл) с расчетом коэффициента адекватности его продукции (КАэпо) — отношения логарифма наблюдаемого ЭПО сыворотки крови (logнс-ЭПО) к логарифму предполагаемого ЭПО сыворотки крови (logпс-ЭПО);

— допплерометрических показателей кривых скоростей кровотока в маточных артериях в сроки 11—14 нед показателя систолодиастолическое отношение (СДО — отношение максимальной систолической к конечной диастолической скорости кровотока), полученные результаты сгруппированы по максимальному (СДО_max) и минимальному (СДО_mini) числовому значению «уголнезависимых индексов».

Расширение объема обследования (дополнительно к регламентированному) связано с изучением эффективности вероятных предикторов преэклампсии [1—12, 14—17]. Впервые предложено использование показателей ЭПО сыворотки крови беременной и коэффициента адекватности его продукции в качестве прогностического маркера данной патологии.

Конечной точкой исследования являлась регистрация наличия преэклампсии с определением степени ее тяжести. Диагностировано 28 наблюдений тяжелой преэклампсии и 68 — умеренной, у 135 женщин течение беременности не осложнилось данной патологией. Критерии и степень тяжести ПЭ определялись согласно клиническим рекомендациям «Гипертензивные расстройства во время беременности, в родах и послеродовом периоде. Преэклампсия. Эклампсия» (протокол лечения, действительный на момент проведения исследования) 2013 г. [13].

Статистические исследования выполнены с помощью лицензионных статистических пакетов программ SPSS Statistica for Windows 17.0. Для выявления степени влияния переменных на развитие ПЭ у беременных и построения прогностической модели патологии применен дискриминантный анализ и дополнительно пошаговый метод с определением дискриминирующих функций. В результате дискриминантного анализа на основании некоторых признаков (независимых переменных) объект может быть причислен к одной из двух заданных заранее групп. Основой дискриминантного анализа является построение так называемой дискриминирующей функции.

d = b ₁ х ₁ + b ₂ х ₂ + … + b _n х _n + а,

где x₁ и х_n — значения переменных, соответствующих рассматриваемым случаям, константы b₁ — b_n и a — коэффициенты, которые оцениваются с помощью дискриминантного анализа. Целью является определение таких коэффициентов, чтобы по значениям дискриминантной функции можно было с максимальной четкостью провести разделение по группам [19]. Для математической обработки в настоящем исследовании предложены ряд параметров, содержащих анамнестические данные, результаты первичного осмотра в сроке до 12 нед беременности, показатели клинико-лабораторного и инструментального обследования женщин в сроки 11—14 нед гестации.

С целью выделения наиболее значимых клинико-лабораторных и инструментальных факторов прогноза тяжелой преэклампсии использован ROC-анализ (англ. receiver operating characteristic) с применением ROC-кривых. ROC-кривая — это график, позволяющий оценить качество бинарной классификации, отображающий соотношение между долей объектов от общего количества носителей признака, верно классифицированных как несущих признак (чувствительность), и долей объектов от общего количества объектов, не несущих признака, ошибочно классифицированных как несущих признак (специфичность алгоритма классификации) при варьировании порога решающего правила. Количественную интерпретацию ROC дает показатель AUC (англ. area under ROC curve) — площадь, ограниченная ROC-кривой и осью доли ложноположительных классификаций, которая эквивалентна вероятности, что классификатор присвоит больший вес случайно выбранной положительной сущности, чем случайно выбранной отрицательной. При этом значение 0,5 демонстрирует непригодность выбранного метода классификации [13]. В соответствии с классификацией J. Swets [20] площадь под ROC-кривой от 0,5 до 0,7 свидетельствует о невысокой точности теста, тест с площадью под кривой ROC от 0,7 до 0,9 может быть использован в практике и площадь под ROC-кривой выше 0,9 характеризует тест, обладающий высокой точностью.

В результате дискриминантного анализа с использованием анамнестических данных (семейный анамнез, социальный портрет, личный соматический и акушерско-гинекологический анамнез), данных первичного наружного осмотра в сроке до 12 нед беременности (систолическое и диастолическое артериальное давление, антропометрические показатели), результатов клинико-лабораторно-инструментального обследования беременных в сроке 11—14 нед гестации получено дискриминантное уравнение G₁, предложенное в качестве прогностической модели развития ПЭ:

G₁ = (x₁·0,758) + (x₂·1,334) + (x₃·1,512) + (x₄·1,337) + (x₅·1,471) + (x₆·0,247) + (x₇·1,109) – (x₈·0,058) – (x₉·0,206) + (x₁₀·3,389) – 7,690, где

x₁ — наличие соматической патологии у беременной женщины (артериальная гипертензия, избыточная масса тела/ожирение, заболевания щитовидной железы, заболевания почек или печени, варикозная болезнь и др.): да = 1, нет = 0;

x₂ — хроническая артериальная гипертензия: да = 1, нет = 0;

x₃ — заболевания печени у беременной: да = 1, нет = 0;

x₄ — неадекватная продукция эритропоэтина (КАэпо < 0,8): да = 1, нет = 0;

x₅ — рост женщины, см;

x₆ — настоящая беременность по счету;

x₇ — СДО_min (по данным допплерометрии в маточных артериях в сроке 11—14 нед)

x₈ — лимфоциты, %;

x₉ — моноциты, %;

x₁₀ — коэффициент адекватности продукции ЭПО.

При G₁ ≥ 0 пациентка относилась к группе высокого риска развития П.Э. Чувствительность прогностической модели ПЭ составила 88,6%, специфичность — 88,1% (88,35% исходных сгруппированных наблюдений классифицировано правильно). Наиболее значимыми показателями прогнозирования ПЭ (умеренной/тяжелой) в дискриминантном уравнении оказались наличие соматической патологии (хроническая артериальная гипертензия, заболевания печени) [1, 7, 13], рост пациентки (параметр выделен впервые, требуются дальнейшие исследования), неадекватно низкие или высокие показатели сывороточного ЭПО матери [14, 16, 17].

С целью повышения качества раннего прогнозирования тяжелой ПЭ повторно использован дискриминантный анализ, результаты которого представлены в виде прогностического уравнения G₂.

G₂ = (x₁·1,794) + (x₂·0,828) + (x₃·1,450) + (x₄·1,633) + (x₅·0,733) + (x₆·0,742) + (x₇·1,091) +(x₈·1,672) – (x₉·1,721) + (x₁₀·0,943) + (x₁₁·0,949) + (x₁₂·1,218) + (x₁₃·0,422) + (x₁₄·0,004) – (x₁₅·0,031) + (x₁₆·0,024) – (x₁₇·0,079) + (x₁₈·0,489) + (x₁₉·0,051) – 12,428, где

x₁ — наличие неполного среднего образования и низкого уровня жизни: да = 1, нет = 0;

x₂ — наличие избыточной массы тела у близких родственников: да = 1, нет = 0;

x₃ — наличие артериальной гипертензии у отца женщины: да = 1, нет = 0;

x₄ — гипотиреоз у беременной: да = 1, нет = 0;

x₅ — бесплодие в анамнезе беременной женщины: да = 1, нет = 0;

x₆ — настоящая беременность наступила при использовании программы ЭКО: да = 1, нет = 0;

x₇ — преждевременные роды в анамнезе беременной: да = 1, нет = 0;

x₈ — преэклампсия в анамнезе женщины: да = 1, нет = 0;

x₉ — многоплодная настоящая беременность: да = 1, нет = 0;

x₁₀ — неадекватная продукция эритропоэтина (КАэпо <0,8): да = 1, нет = 0;

x₁₁ — рост женщины, см;

x₁₂ — количество эритроцитов, ·10¹²/л;

x₁₃ — количество ретикулоцитов, ·10¹⁰/л;

x₁₄ — количество тромбоцитов, ·10⁹/л;

x₁₅ — АСТ, МЕ/л;

x₁₆ — АЛТ, МЕ/л;

x₁₇ — общий белок, г/л;

x₁₈ — глюкоза, ммоль/л;

x₁₉ — натрий, ммоль/л.

При G₂ ≥0 беременная относилась к группе высокого риска развития тяжелой П.Э. Чувствительность прогностической модели составила 98,7%, специфичность — 82,2% (88,35% исходных сгруппированных наблюдений классифицировано правильно). Наиболее значимыми показателями в уравнении прогнозирования тяжелой ПЭ оказались наличие неполного среднего образования и низкого уровня жизни, наличие соматической патологии (гипотиреоз), ПЭ в анамнезе, настоящая многоплодная беременность, гипергликемия [1, 7, 13], рост и артериальная гипертензия у отца пациентки (параметры выделены впервые, требуются дальнейшие исследования), увеличение количества эритроцитов, неадекватная продукция ЭПО матери [14, 16, 17].

В результате вычисления значений дискриминирующей функции было получено 82,2% правильно предсказанных наблюдений тяжелой ПЭ и 98,7% — отсутствия данного осложнения (90,5% исходных сгруппированных наблюдений классифицировано правильно).

В связи с большей медико-социальной значимостью тяжелой ПЭ [1] по сравнению с умеренной выделены наиболее значимые клинико-лабораторные и инструментальные предикторы данной патологии (ROC-анализ с применением ROC-кривых).

На рис. 1 представлена

На рис. 2 представлена

На рис. 3 представлена

На рис. 4 представлена

Таким образом, на основании результатов дискриминантного анализа клинико-анамнестических и лабораторно-инструментальных данных разработаны эффективные модели раннего прогноза преэклампсии, достоверность которых подтверждена патентом на изобретение № 2648872 «Способ раннего прогнозирования развития преэклампсии» (дата регистрации в Государственном реестре изобретений Российской Федерации 28 марта 2018 г.). Дополнительно предложены отдельные наиболее значимые клинико-лабораторные и инструментальные предикторы тяжелой преэклампсии. Впервые в качестве данных маркеров используются коэффициент адекватности продукции ЭПО и полученный результат неадекватной его продукции.

1. Эффективность клинико-лабораторно-инструментальной прогностической модели преэклампсии составила 88,4% (чувствительность 88,6%, специфичность 88,1%), тяжелой преэклампсии — 90,5% (чувствительность 98,7%, специфичность 82,2%).

2. Наиболее значимыми клинико-лабораторными и инструментальными предикторами тяжелой преэклампсии являются уровни тромбоцитов более 243,0·10⁹/л (специфичность 87,5%, чувствительность 83,3%, точность 85,4%), уровень эритропоэтина менее 9,61 мМЕ/мл (специфичность 88,6%, чувствительность 75,0%, точность 81,8%), КАэпо менее 0,758 (специфичность 76,4%, чувствительность 75,0%, точность 75,7%), СДО_max более 3,25 (специфичность 79,4%, чувствительность 75,0%, точность 77,2%).

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Authors declare lack of the conflicts of interests.

*e-mail: seg269@mail.ru; https://orcid.org/0000-0001-9535-1871