Влияние прогестерона, прогестинов и менопаузальной гормональной терапии на эндометрий в пери- и постменопаузе

Авторы:
  • Я. З. Зайдиева
    ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии» Минздрава Московской области, Москва, Россия
Журнал: Российский вестник акушера-гинеколога. 2019;19(2): 57-62
Просмотрено: 1053 Скачано: 43

Рак эндометрия чрезвычайно чувствителен к эндо- и экзогенным эстрогенам. Такие репродуктивные факторы, как раннее менархе, поздняя менопауза и отсутствие родов в анамнезе, повышают этот риск. Ожирение, связанное с увеличением уровня эндогенного эстрогена и резистентностью к инсулину, является тем самым фактором, на который следует обратить наибольшее внимание. Другие факторы риска включают сахарный диабет, артериальную гипертонию и семейный анамнез рака эндометрия. Менопаузальная гормональная терапия (МГТ) может быть как фактором риска, так и защитным фактором в зависимости от выбранного режима. Основной защитный фактор — использование комбинированных пероральных контрацептивов, которые неоднократно демонстрировали способность снижать риск развития рака эндометрия; этот эффект нарастает по мере длительности их применения и сохраняется даже через 30 лет после завершения пероральной контрацепции [1].

В недавнем исследовании [2] по распространенности рака эндометрия в мире сказано о росте заболеваемости в некоторых странах, но нет единых закономерностей для этих стран. В этой публикации проанализировали различия частоты наблюдений рака эндометрия с 1978 по 2013 г. в зависимости от его возникновения в пре- или постменопаузе. Показатели увеличились более чем в 2 раза (26 против 43) в популяциях, изученных в публикации, особенно в тех популяциях, где ранее показатели были низкими: например, в Азии (Индия) и Южной Африке. Этот рост был более выраженным в Японии, Филиппинах, Беларуси, Сингапуре, Коста-Рике и Новой Зеландии. Самые высокие показатели наблюдали у белых женщин в США и Словакии (19/100 000). В Европе — Швейцарии, Франции, Австрии, Голландии, Ирландии и Исландии показатели были самыми низкими (10—12/10 000) [2]. В некоторых странах (Франция, Голландия, Дания, Норвегия и Чехия) показатели не изменились у женщин в постменопаузе, но снизились у женщин в период менопаузального перехода [2]. Причинами роста распространенности рака эндометрия в некоторых странах могут быть уменьшение числа родов и, что важнее, увеличение распространенности ожирения у женщин. Следует отметить, что резкое снижение частоты применения МГТ за последние 20 лет не повлияло на заболеваемость раком эндометрия в западном мире. Причины уменьшения числа случаев рака эндометрия в период менопаузального перехода не очевидны, но могут быть следствием выраженного протективного эффекта широкого использования пероральных контрацептивов и левоноргестрел-высвобождающих внутриматочных устройств (ЛНГ-ВМС).

Согласно различным публикациям, пролиферативная активность в эндометрии зависит от дозы и времени использования эстрадиола. Одним из первых авторов, кто в деталях изучал относительные эффекты синтетических прогестинов и влияние различных доз и типов эстрогенов на эндометрий, был M. Whitehead [3—5]. Его группа тщательно изучила гистологию и биохимические маркеры эндометрия и пришли к выводу, что производные норметилтестостерона (норстероиды) дают наибольший эффект; далее следуют медроксипрогестерона ацетат (МПА), дидрогестерон и микронизированный прогестерон (МП) [5].

В этой серии публикаций было показано, что при циклическом режиме МГТ на фоне приема эстрогена, по меньшей мере 21 день в месяц, прогестогены необходимо использовать 10—14 дней для того, чтобы обеспечить защиту эндометрия. Была также подчеркнута концепция, что доза должна быть адаптирована к препарату прогестогена. Существует множество данных о положительном влиянии прогестина на эндометрий при лечении гиперплазии и даже высокодифференцированной аденокарциномы. В 40-х годах прошлого века было показано, что у женщин с ановуляцией прогрессированию различных типов гиперплазии в рак эндометрия препятствует норэтистерон. Таким образом, концепция, что свободный эстроген связан с повышенным риском развития гиперплазии и рака эндометрия, известна давно. Тем не менее комбинированное применение эстрогена и прогестерона в МГТ у женщин с сохранной маткой стало стандартом лечения (по крайней мере, в США) только после публикации первого рандомизированного контролируемого исследования (РКИ) относительно этих эффектов. Исследование Postmenopausal Estrogen/Progestin Interventions Trial [6] — 3-летняя проспективная научная работа, в которой 596 женщин с сохранной маткой были рандомизированы в группу плацебо, а также группы пациенток, принимающих последовательно в течение 3 лет конъюгированные эстрогены (КЭ — 0,625 мг), КЭ+МПА в циклическом режиме (10 мг), КЭ+циклично МПА (2,5 мг) или МП 200 мг/сут. В группе, которая принимала только КЭ, частота гиперплазии составила 20% в первый год и 62% через 3 года [6]. МП и МПА дают равный эффект в отношении защиты эндометрия. Более мелкие РКИ также продемонстрировали влияние дозы и продолжительности монотерапии эстрогенами и то, что низкая доза МПА при приеме низкой дозы КЭ была достаточной для защиты эндометрия [7]. В самом начале МГТ предлагали назначать циклично, но затем в связи с кровотечениями был предложен непрерывный комбинированный режим тем женщинам, которых не устраивали ежемесячные кровотечения. Некоторые исследования [8, 9] показали, что непрерывная комбинированная терапия обеспечивает более надежную защиту по сравнению с циклическим лечением. Больший риск развития пролиферативной активности эндометрия при циклическом применении зависит от дозы и продолжительности применения прогестина [10]. В этих исследованиях также было показано, что риск возрастал в соответствии с продолжительностью (число лет) МГТ и сохранялся на протяжении 10 лет после ее отмены.

Результаты РКИ Women’s Health Initiative (WHI) [11] подтвердили, что у 30% женщин, средний возраст которых был 63 года, страдающих ожирением, продолжительная МГТ (КЭ 0,625 мг+МПА 2,5 мг) не была связана с риском развития рака эндометрия. Большое наблюдательное исследование Million Women Study (MWS) [12], проведенное в Великобритании, подтвердило то, что было известно ранее насчет эффектов применения циклического/непрерывного режима комбинированной терапии или только эстрогена. Это исследование выявило различия в риске развития рака эндометрия у женщин с избыточной массой тела и ожирением на фоне приема препаратов МГТ. В то время как циклический режим терапии был связан с бόльшим риском у женщин без ожирения по сравнению с теми, кто ее не использовал, риск развития рака эндометрия у женщин с ожирением был низким (отношение рисков — ОР — 0,76; 95% доверительный интервал — ДИ 0,49—0,91) [11]. Протективное влияние МГТ на матку у женщин с ожирением было даже более выраженным при непрерывном комбинированном лечении (ОР 0,28; 95% ДИ 0,14—0,45). Это наблюдение поднимает вопрос, следует ли женщинам с ожирением применять в постменопаузе прогестогены даже без применения экзогенных эстрогенов для того, чтобы защитить эндометрий.

Место ЛНГ-ВМС в период менопаузального перехода

Доказано, что левоноргестрел-содержащая внутриматочная система (ЛНГ-ВМС) оказывает выраженное прогестогенное антипролиферативное действие на эндометрий [13]. В недавней публикации [14] даже описали регрессию высокодифференцированного рака эндометрия на фоне применения ЛНГ-ВМС. Менопаузальный переход — это период с аномальными циклами, диз- или ановуляцией, в результате чего может возникнуть гиперплазия эндометрия. Таким образом, это подходящее время для использования прогестинов в целях защиты эндометрия. В этот период жизни пероральная контрацепция может быть противопоказана из-за риска развития сердечно-сосудистых осложнений. В зависимости от стадии менопаузального перехода и гормональных колебаний могут подойти антигонадотропные прогестины, применяемые системно, или ЛНГ-ВМС. К тому же по мере приближения к менопаузе и снижения уровня эстрогенов, МП может также снизить выраженность «приливов» и расстройств сна [15]. Есть сведения об использовании в период менопаузального перехода внутриматочной системы ЛНГ-ВМС изолированно или в комбинации с эстрогеном [16]. Данные относительно риска развития рака молочной железы на фоне применения ЛНГ-ВМС противоречивы [17—21]. Несколько исследований не выявили повышения риска, но в исследовании на основе данных финского регистра было доложено о небольшом увеличении риска развития рака молочной железы [20]. При этом уровень риска оказался ниже или равным риску, связанному с пероральным приемом комбинированного режима МГТ. Другое исследование [21] показало повышенный риск у женщин в пременопаузе в отличие от женщин в постменопаузе. Одним из нерешенных вопросов является то, как долго система ЛНГ-ВМС может использоваться после менопаузы.

Микронизированный прогестерон и дидрогестерон: риск развития рака эндометрия

В нескольких наблюдательных и рандомизированных исследованиях изучали частоту гиперплазии эндометрия у женщин, получавших эстрогены и МП. G. Lane и соавт. [22] изучили действие трех доз перорального МП в течение 10 дней в месяц в комбинации с 1,25 мг КЭ, принимаемого непрерывно: 17 пациенток принимали 300 мг/сут, 18 — 200 мг, 15 — 100 мг [21]. Авторы [22] обнаружили дозозависимое воздействие на пролиферацию эндометрия и некоторые биохимические показатели и пришли к выводу, что МП при пероральном применении эффективен в отношении защиты эндометрия от пролиферативного влияния эстрогенов, при этом оптимальной была доза 300 мг/сут. Важно отметить, что доза КЭ, используемая в этом исследовании, была высокой, а продолжительность лечения МП неоптимальной. Подробный анализ доступной литературы, касающейся лечения прогестероном при патологии эндометрия в постменопаузе, был недавно опубликован в журнале Climacteric [23]. Из 17 исследований, сообщающих о результатах биопсии эндометрия, было 8 РКИ. Исследования с небольшим числом участников или короткой продолжительностью лечения были исключены из анализа. На основании исследований с биопсиями по критериям Европейского агентства по лекарственным средствам (EMEA), основанных на изучении количества образцов и удовлетворительной продолжительности наблюдения, авторы пришли к выводу, что не было данных, подтверждающих повышение риска гиперплазии эндометрия. В открытом исследовании, которое длилось 6 мес [24], принимали участие 98 женщин. Они получали разные схемы МГТ: эстрадиол подкожно (1,5 мг/сут) в комбинации с МП (100 мг/сут) в течение 21 из 28 или 25 дней календарного месяца (n=98) или эстрадиол (3 мг/сут) в течение 25 дней циклично с МП (300 мг/сут) с 16-го по 25-й день (n=3). Результаты биопсии показали наличие 61% неактивного эндометрия без митозов, 23% — умеренно активного с очень редкими митозами и 8% — секреторный эндометрий (см. таблицу).

Результаты гистологического исследования эндометрия при пероральном приеме эстрогенов с микронизированным прогестероном Примечание. ХМА — хлормадинона ацетат; КЭ — конъюгированные эстрогены.
В остальных случаях биопсии установлен неадекватный забор материала — в 4% или субатрофия эндометрия — в 4% наблюдений. При патоморфологическом исследовании соскоба гиперплазии эндометрия обнаружено не было. Частота аменореи составила 93,3 и 91,6% на 3-м и 6-м месяцах терапии соответственно [24].

В другом 5-летнем открытом исследовании [25] изучали результаты биопсии эндометрия и/или гистероскопические находки у 157 женщин, которые регулярно получали комбинацию трансдермального эстрадиола (21—25 дней в месяц) и МП (10—14 дней в месяц) (см. таблицу). Пероральная дозировка МП 200 мг/сут в течение 10—14 дней цикла после 7 дней приема 1,5 мг/сут эстрадиола была связана с наибольшей частотой субатрофии эндометрия и аменореи (более 80% женщин) по сравнению с таковыми у применявших МП в дозе 300 мг/сут в течение 10 дней. Наблюдений гиперплазии или карциномы эндометрия не было. Сделан вывод, что прием 200 мг/сут МП с короткой продолжительностью приема эстрадиола снижает риск кровотечения из-за субатрофии эндометрия (см. таблицу). Исследование PEPI [6] было первым крупномасштабным, в котором изучались влияние МП на эндометрий, частоту кровотечения и риск развития рака эндометрия. По данным гистологического исследования материала, у женщин, получавших МП, результаты преимущественно соответствовали атрофии или гипотрофии эндометрия. Было показано (см. таблицу), что частота кровотечений зависит в основном от продолжительности применения моно-эстрогенов, а не от продолжительности приема прогестерона. В рандомизированном исследовании, проведенном во Франции [26], установлено снижение частоты кровотечений при применении МП с целью защиты эндометрия. В этом исследовании 336 женщин в периоде ранней постменопаузы и с сохранной маткой были рандомизированы в группы стандартной дозы эстрадиола подкожного введения (1,5 мг/сут) в течение 24 дней 28-дневного цикла до 18 мес с двумя прогестогенами (см. таблицу). Прогестином, принимаемым перорально с 11-го по 24-й день цикла, был хлормадинона ацетат (ХМА; 10 мг 1 раз в сутки) или МП (200 мг/сут) [26]. Около 30% женщин имели аменорею через 6 и 18 мес, в то время как аменорея встречалась только у 12% женщин при циклическом приеме ХМА. Ни одного случая гиперплазии эндометрия не было описано ни в одной из групп [26].

МП также можно вводить вагинально. В нескольких РКИ сравнивали влияние на эндометрий перорального и вагинального пути введения МП в одинаковых дозировках. Относительно крупное РКИ включало 100 пациенток, рандомизированных в четыре группы. Трансдермальный эстрадиол использовался в дозе 50 мкг/сут. МП применяли циклично с 14-го по 25-й день каждого 28-дневного цикла, 100 мг/сут или 200 мг/сут перорально или в тех же дозах вагинально [27]. Продолжительность лечения составила 12 циклов. Конечными точками были оценка кровотечения и толщина эндометрия. Не было обнаружено существенных различий по толщине эндометрия между группами. Вагинальное применение было связано с большим количеством эпизодов регулярного кровотечения и меньшим количеством кровотечений «прорыва» и высоким уровнем приверженности к лечению [27]. Несмотря на эти обнадеживающие данные, эпидемиологи описали потенциальное повышение риска развития рака эндометрия при лечении МП.

Было также проанализировано исследование European prospective investigation into cancer and nutrition study (EPIC) [28], которое является частью исследования French Etude Epidémiologique auprès de femmes de l’Education Nationale (E3N) [29]. EPIC сообщило об увеличении относительного риска развития рака эндометрия у пациенток, применяющих МП, на основании выявленных 26 наблюдений [28]. В этой части исследования период наблюдения продолжался до 8 лет. Больше данных последовало из исследования E3N, в котором приняли участие 65 630 женщин в постменопаузе с сохранной маткой и верифицированным диагнозом рака в анамнезе. В этой части исследования средний период наблюдения составил 10,8 года [29]. Всего было выявлено 301 наблюдение рака эндометрия. Глобальное отношение рисков развития рака эндометрия было незначительно выше в данной популяции (ОР 1,33; 95% ДИ 1,01—1,76) по сравнению с теми, кто никогда не использовал МГТ. Следует отметить, что 67% этих женщин имели нормальный индекс массы тела. Однако в исследовании E3N отсутствует информация о режиме лечения (циклический или непрерывный) и дозе используемого прогестогена. При этом большинство женщин применяли более одного вида лечения: из тех, кто когда-либо использовал эстрадиол+МП, эстрадиол+дигидрогестерон, эстрадиол+производное прегнана или эстрадиол+производное норстероидов, 68, 72, 63 и 80% соответственно также применяли другое комбинированное лечение или монотерапию эстрогеном [29]. ОР, наблюдаемое при применении эстрадиола+МП, было такой же величины, как и у тех, кто когда-либо применял только эстроген: 1,80 (95% ДИ 1,38—2,34) и 1,80 (95% ДИ 1,31—2,49) соответственно. Был также значительно повышен риск развития рака эндометрия при долгосрочном применении эстрадиола+дидрогестерон (более 5 лет; ОР 1,69; 95% ДИ 1,06—2,70). Ввиду того, что не было разницы между лечением только эстрадиолом и эстрадиолом+МП, что противоречит всем ранее полученным данным, основанным на гистологических исследованиях в РКИ или наблюдательных исследованиях, эта находка могла быть следствием недостаточной приверженности к лечению МП и дидрогестероном у этой когорты пациенток. МП не был включен ни в одну пероральную комбинацию, но был основным прогестогеном, используемым у 40% женщин [29].

Дидрогестерон назначается в комбинации с пероральным эстрадиолом или в виде монотерапии. Некоторые другие прогестогены назначаются либо отдельно, либо в фиксированных комбинациях, циклично или непрерывно. Таким образом, невозможно предсказать, какое лечение использовали женщины, у которых развилась эндометриальная карцинома. Наблюдение началось в 1992 г., когда большая часть препаратов для МГТ выпускалась в циклическом режиме. Большое наблюдательное французское исследование [30], опубликованное в 2002 г., показало, что 52% женщин используют циклический вариант МГТ. Таким образом, возможно (но не доказано), что большая часть случаев долгосрочного лечения включала циклические режимы, ассоциированные с более высоким риском развития рака эндометрия. Более того, в недавних рандомизированных исследованиях (Kronos Early Estrogen Prevention Study), сфокусированных на сердечно-сосудистых осложнениях МГТ, включающих использование МП, не было отмечено увеличения частоты развития гиперплазии или рака эндометрия [31]. Ошибками приверженности к лечению можно объяснить рост числа рака эндометрия у женщин, использующих МП или дидрогестерон. Тем не менее другим объяснением могут быть различия в абсорбции и метаболизме МП, которые предполагают, что дозировку МП следует повысить до 200—300 мг/сут в соответствии с режимом или в соответствии с предписанной дозировкой эстрогена и индексом массы тела женщины. Что касается дидрогестерона, следует также предложить более высокую дозу препарата. В настоящее время нет рекомендаций по оценке толщины эндометрия у женщин, применяющих М.П. Как всегда, прорывное кровотечение должно систематически оцениваться с помощью эхографии/гистеросонографии. В своем систематическом обзоре P. Stute и соавт. [23] рассмотрели исследования, которые сообщали о толщине эндометрия в течение лечения М.П. Независимо от пути введения (пероральным или вагинальным) стандартных доз не установлено разницы в толщине эндометрия у женщин, получавших МП или другие прогестогены (в основном МПА) [23]. В ситуации, когда возникает гиперплазия, после подтверждения ее доброкачественности изменение дозы прогестогена в данной схеме может способствовать повышению антипролиферативной активности в эндометрии. Это было подтверждено, когда при изменении режима приема препарата на непрерывный при гиперплазии, возникшей на фоне циклического режима лечения, гиперпластический эндометрий трансформировался в нормальный [32, 33].

Правила оптимальной защиты эндометрия

1. Адаптировать дозу прогестогена к дозе и длительности лечения эстрогенами.

2. Сообщать женщинам о важности приема таблетки прогестогена.

3. Проверять регулярно степень приверженности пациентки к приему прогестогена.

4. Адаптировать дозировку к индексу массы тела.

5. Отдавать предпочтение непрерывному режиму лечения, а не циклическому.

Заключение

Эндометрий можно легко защитить от пролиферативного действия эстрогенов, соблюдая простые правила.

— Использование правильной дозировки конкретных прогестогенов и конкретных доз эстрогенов при непрерывном, а не циклическом режиме, обеспечивает лучшую защиту эндометрия.

— Прогестагенная активность у разных препаратов различается: в отношении защиты эндометрия производные норметилтестостерона более эффективны, чем прегнан и микронизированный прогестерон.

— Микронизированный прогестерон и дидрогестерон обладают определенными преимуществами в отношении возникновения нарушений метаболизма, риска развития венозного тромбоза и риска развития рака молочной железы; это свидетельствует о том, что их следует использовать в качестве первой линии комбинированной МГТ.

— Данные недавних крупных когортных исследований показали, как важно объяснять женщинам необходимость соблюдения дозировки и продолжительности терапии прогестогеном.

— Еще одним нерешенным вопросом, нуждающимся в дальнейшем изучении, является долгосрочное использование ЛНГ-ВМС у женщин в постменопаузе, поскольку это средство эффективно. В рекомендациях также не освещается назначение прогестогена страдающим ожирением женщинам в постменопаузе без лечения эстрогенами для профилактики карциномы эндометрия.

Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.

Author declares lack of the conflicts of interests.

Сведения об авторах

Зайдиева Янсият Зайдилаевна — доктор медицинских наук, профессор, руководитель отделения гинекологической эндокринологии ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии», 101000, Москва, ул. Покровка, 22А; e-mail: 7726101@rambler.ru; https://orcid.org/0000-0003-4911-719Х

e-mail: 7726101@rambler.ru; https://orcid.org/0000-0003-4911-719Х

Список литературы:

  1. Iversen L, Sivasubramaniam S, Lee AJ, Fielding S, Hannaford PC. Lifetime cancer risk and combined oral contraceptives: the royal college of general practitioners’ oral contraception study. Am J Obstet Gynecol. 2017;216:580.e1-e9.
  2. Lortet-Tieulent J, Ferlay J, Bray F, Jemal A. International patterns and trends in endometrial cancer incidence, 1978—2013. J Natl Cancer Inst. 2018;110:4:354-361.
  3. Whitehead MI, Townsend PT, Pryse-Davies J. Actions of progestins on the morphology and biochemistry of the endometrium of postmenopausal women receiving low-dose estrogen therapy. Am J Obstet Gynecol. 1982;142:791-795.
  4. Whitehead MI, Townsend PT, Pryse-Davies J, Ryder TA, King RJ. Effects of estrogens and progestins on the biochemistry and morphology of the postmenopausal endometrium. N Engl J Med. 1981;305:1599-1605.
  5. King RJ, Whitehead MI. Assessment of the potency of orally administered progestins in women. Fertil Steril. 1986;46:1062-1066.
  6. The Writing Group for the PEPI Trial. Effects of hormone replacement therapy on endometrial histology in postmenopausal women. The Postmenopausal Estrogen/Progestin Interventions (PEPI) Trial. JAMA. 1996;275:370-375.
  7. Pickar JH, Yeh IT, Wheeler JE, Cunnane MF, Speroff L. Endometrial effects of lower doses of conjugated equine estrogens and medroxyprogesterone acetate: two-year substudy results. Fertil Steril. 2003;80:1234-1240.
  8. Weiderpass E, Adami HO, Baron JA, Magnusson C, Bergström R, Lindgren A, Correia N, Persson I. Risk of endometrial cancer following estrogen replacement with and without progestins. J Natl Cancer Inst. 1999;91:1131-1137.
  9. Doherty JA, Cushing-Haugen KL, Saltzman BS, Voigt LF, Hill DA, Beresford SA. Long-term use of postmenopausal estrogen and progestin hormone therapies and the risk of endometrial cancer. Am J Obstet Gynecol. 2007;197:139.e1-e7.
  10. Reed SD, Voigt LF, Beresford SAA, Hill DA, Doherty JA, Weiss NS. Dose of progestin in postmenopausal-combined hormone therapy and risk of endometrial cancer. Am J Obstet Gynecol. 2004;191:1146-1151.
  11. Rossouw JE, Anderson GL, Prentice RL, La Croix AZ, Kooperberg C, Stefanick ML. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results from the Women’s Health Initiative randomized controlled trial. JAMA. 2002;288:321-333.
  12. Beral V, Reeves G, Green J, Bull D; for the Million Women Study Collaborators. Ovarian cancer and hormone replacement therapy in the Million Women Study. Lancet. 2007;369:1703-1710.
  13. Abu Hashim H, Ghayaty E, El Rakhawy M. Levonorgestrel-releasing intrauterine system vs oral progestins for non-atypical endometrial hyperplasia: a systematic review and metaanalysis of randomized trials. Am J Obstet Gynecol. 2015;213:469-478.
  14. Pal N, Broaddus RR, Urbauer DL, Balakrishnan N, Milbourne A, Schmeler А. Treatment of low-risk endometrial cancer and complex atypical hyperplasia with the levonorgestrel-releasing intrauterine device. Obstet Gynecol. 2018;131:109-116.
  15. Hitchcock CL, Prior JC. Oral micronized progesterone for vasomotor symptoms — a placebo-controlled randomized trial in healthy postmenopausal women. Menopause. 2012;19:886-893.
  16. Depypere HT, Hillard T, Erkkola R, Lukkari-Lax E, Kunz M, Rautiainen P, Schram JH. A 60-month non-comparative study on bleeding profiles with the levonorgestrel intrauterine system from the late transition period to estrogen supplemented menopause. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2010;153:176-180.
  17. Dinger J, Bardenheuer K, Minh TD. Levonorgestrel-releasing and copper intrauterine devices and the risk of breast cancer. Contraception. 2011;83:211-217.
  18. Soini T, Hurskainen R, Grénman S, Mäenpää J, Paavonen J, Pukkala E. Cancer risk in women using the levonorgestrel-releasing intrauterine system in Finland. Obstet Gynecol. 2014;124:292-299.
  19. Backman T, Rauramo I, Jaakkola K, Inki P, Vaahtera K, Launonen A, Koskenvuo M. Use of the levonorgestrel-releasing intrauterine system and breast cancer. Obstet Gynecol. 2005;106:813-817.
  20. Soini T, Hurskainen R, Grénman S, Mäenpää J, Paavonen J, Joensuu H. Levonorgestrel-releasing intrauterine system and the risk of breast cancer: a nationwide cohort study. Acta Oncol Stockh Swed. 2016;55:188-192.
  21. Siegelmann-Danieli N, Katzir I, Landes JV, Segal Y, Bachar R. Does levonorgestrel-releasing intrauterine system increase breast cancer risk in peri-menopausal women? An HMO perspective. Breast Cancer Res Treat. 2018;167:257-262.
  22. Lane G, Siddle NC, Ryder TA, Pryse-Davies J, King RJ, Whitehead MI. Dose dependent effects of oral progesterone on the oestrogenised postmenopausal endometrium. Br Med J (Clin Res Ed). 1983;287:1241-1245.
  23. Stute P, Neulen J, Wildt L. The impact of micronized progesterone on the endometrium: a systematic review. Climacteric. 2016;19:316-328.
  24. Gillet JY, Andre G, Faguer B, Erny R, Buvat-Herbaut M, Domin MA. Induction of amenorrhea during hormone replacement therapy: optimal micronized progesterone dose. A multicenter study. Maturitas. 1994;19:103-115.
  25. Moyer DL, de Lignieres B, Driguez P, Pez JP. Prevention of endometrial hyperplasia by progesterone during long-term estradiol replacement: influence of bleeding pattern and secretory changes. Fertil Steril. 1993;59:992-997.
  26. Jondet M, Maroni M, Yaneva H, Brin S, Peltier-Pujol F, Pélissier C. Comparative endometrial histology in postmenopausal women with sequential hormone replacement therapy of estradiol and, either chlormadinone acetate or micronized progesterone. Maturitas. 2002;41:115-121.
  27. Di Carlo C, Tommaselli GA, Gargano V, Savoia F, Bifulco G, Nappi C. Transdermal estradiol and oral or vaginal natural progesterone: bleeding patterns. Climacteric. 2010;13:442-446.
  28. Allen NE, Tsilidis KK, Key TJ, Dossus L, Kaaks R, Lund E, Bakken К. Menopausal hormone therapy and risk of endometrial carcinoma among postmenopausal women in the European prospective investigation into cancer and nutrition. Am J Epidemiol. 2010;172:1394-1403.
  29. Fournier A, Dossus L, Mesrine S, Vilier A, Boutron-Ruault MC. Risks of endometrial cancer associated with different hormone replacement therapies in the E3N cohort, 1992—2008. Am J Epidemiol. 2014;180:508-517.
  30. Serfaty D, Bruhat MA, Colau JC, de Reilhac P, De Lignieres. [Compliance with hormone replacement therapy in menopause: effect of an original education program. The COMET study. Gynecol Obstet Fertil. 2002;30:374-382.
  31. Harman SM, Black DM, Naftolin F, Brinton EA, Budoff MJ, Cedars MI, Hopkins PN, Lobo RA, Manson JE. Arterial imaging outcomes and cardiovascular risk factors in recently menopausal women: a randomized trial. Ann Intern Med. 2014;161:249-260.
  32. Sturdee DW, Ulrich LG, Barlow DH, Wells M, Campbell MJ, Vessey MP, Nielsen B, Anderson MC, Bragg AJ. The endometrial response to sequential and continuous combined oestrogen-progestogen replacement therapy. BJOG. 2000;107:1392-1400.
  33. Gompel A. Progesterone, progestins and the endometrium in perimenopause and in menopausal hormone therapy. Review. Climacteric. 2018;21:4:321-325.