Миома матки является доброкачественной, моноклональной, хорошо отграниченной капсулированной опухолью женской половой сферы, происходящей из гладкомышечных клеток матки [1, 2], встречается у 20—44% женщин репродуктивного возраста и у 0,5—6% беременных [3]. Известно, что у 77% женщин миома матки протекает бессимптомно, а у 15—30% проявляется яркой клинической картиной, включающей следующие признаки: синдром тазовой боли, дисменорея, меноррагия, сдавление смежных органов с нарушением их функции, бесплодие и невынашивание беременности [4—8]. В связи с современной тенденцией к поздней реализации женщинами репродуктивной функции частота сочетания миомы матки и беременности возросла [3]. Таким образом, у беременных миома матки может стать причиной самопроизвольного выкидыша (до 40% наблюдений), что чаще встречается у женщин с симптомной миомой [9].

Миома матки является одной из главных причин гистерэктомии во многих странах мира. Так, по данным некоторых авторов, в России данная патология составляет 50—70% случаев всех гистерэктомий, в США — 33,3%, а это примерно 200 тыс. гистерэктомий ежегодно [4, 10]. По результатам исследований, проводимых в США, выявлено, что миома матки чаще всего встречается у женщин афроамериканского происхождения [11, 12]. Даже при наличии контроля за индексом массы тела (ИМТ), числом родов, социально-экономическим статусом и другими факторами риска развития миомы афроамериканские женщины имеют более высокую заболеваемость, более крупные размеры опухоли, более тяжелые серьезные симптомы и более ранний возраст возникновения заболевания, чем представительницы других рас [11, 13].

Клинико-анатомическая классификация основана на следующих принципах: локализация в различных отделах матки и рост опухоли по отношению к мышечному слою матки. В соответствии с перечисленным, миома матки делится на интрамуральную, субмукозную, субсерозную, межсвязочную, шеечную, паразитарную [1, 3]. В 95% наблюдений миоматозные узлы располагаются в теле матки, в 5% — в шейке матки [1].

Важную роль в появлении клинических симптомов играет локализация миоматозных узлов. Симптомная миома матки чаще развивается при атипичной локализации миоматозных узлов больших размеров. При субсерозной миоме матки на широком основании клиническая картина, как правило, отсутствует, так как функциональная активность матки не меняется. Субмукозное расположение узлов способствует появлению меноррагий, является причиной бесплодия и может спровоцировать преждевременные роды или самопроизвольный выкидыш [14, 15]. Подслизистые миомы больших размеров могут привести к сдавлению смежных органов с нарушением их функции (возникновение синдрома тазовой боли, нарушение функции мочеиспускания и дефекации) [5, 13]. Кроме того, субмукозное расположение миоматозного узла может привести к снижению восприимчивости эндометрия и нарушению имплантации оплодотворенной яйцеклетки у женщин, перенесших экстракорпоральное оплодотворение [9, 16]. Некоторыми авторами было выдвинуто предположение о том, что подслизистая миома матки может нарушать сократительную способность матки, это препятствует поступлению сперматозоидов в маточные трубы, движению эмбриона в матку и повышает риск преждевременных родов [6, 9]. Интрамуральные миоматозные узлы нарушают сократительную способность миометрия, увеличивают и деформируют полость матки и площадь эндометрия, при этом нарушается микроциркуляция и, как результат, — длительные и обильные маточные кровотечения [6]. Маточные кровотечения, наблюдаемые у 70% пациенток, являются наиболее частой причиной оперативного вмешательства при миоме матки [1].

Миома матки характеризуется повышенной пролиферацией клеток гладкой мускулатуры, изменением внеклеточного матрикса (ВКМ) и повышенной чувствительностью к половым стероидным гормонам [8]. Определяющей характеристикой миомы матки являются перепроизводство и дезорганизованная волокнистая структура измененного внеклеточного матрикса [13], а интерстициальный компонент лейомиомы матки включает коллаген, фибронектин и протеогликаны [17, 18]. В некоторых исследованиях выявлена высокая активность компонентов, участвующих в продуцировании ВКМ, включая трансформирующий ростовой фактор (TGF-β3), гликопротеин CD24 и инсулиноподобный фактор роста-1 (IGF-1) в миоме матки [13]. Следует отметить, что количество ВКМ-протеогликанового дерматопонтина (DPT), важного активатора выработки коллагенов, снижается в миоматозных узлах, а также в келоидах, очаге фиброзного поражения с неупорядоченным ВКМ, подобным ткани миомы. Помимо изменения организации коллагенов ВКМ, низкий уровень DPT в миоматозных узлах также способствуют изменению сигналов TGF-β в миоме [13]. Нормальные миоциты в культуре растут равномерно и параллельно основной оси клеток, тогда как клетки миомы матки образуют шарообразные агрегаты или конкреции в культуре, что свидетельствует о дезорганизованном характере клеток миомы [13]. Чрезмерный внеклеточный матрикс в тканях миоматозных узлов может способствовать дезорганизованной клеточной структуре клеток миомы.

Несмотря на высокую распространенность заболевания, в последние десятилетия проведено сравнительно немного фундаментальных исследований, направленных на изучение этиологии и патогенеза миомы матки. Возможно, это связано с редким злокачественным перерождением опухоли [19]. Миома матки чаще всего диагностируется в перименопаузе, распространенность возрастает с годами, достигнув пика к 40 годам жизни [2, 5, 13]. После менопаузы миома имеет тенденцию к регрессу и часто протекает бессимптомно [2, 13]. Существует предположение, что возраст наступления менархе является фактором риска для возникновения миомы матки: чем раньше наступает менархе, тем выше риск развития миомы матки [13, 19]. Число родов является благоприятным фактором, при этом снижение заболеваемости миомой матки прямо пропорционально числу живых новорожденных [13]. Возраст наступления менархе и число родов как факторы риска могут быть связаны с уровнями воздействия половых стероидных гормонов, хотя точная причина пока неясна.

Выбор образа жизни может оказать значительное влияние на риск развития заболевания: ожирение, диета, отсутствие физических нагрузок и курение коррелировали с заболеваемостью миомой матки. Исследования некоторых авторов [5, 11, 13] показали, что высокий ИМТ коррелирует с увеличением заболеваемости миомой матки. Примечательно, что исследование R. Ross и соавт. показало увеличение риска возникновения миомы матки более чем на 20% для каждых 10 кг увеличения массы тела, а P. Lumbiganon и соавт. [цит. по 13] обнаружили, что риск возникновения миомы матки повышается на 6% при прибавлении каждой единицы ИМТ. Исследование, проведенное F. Chiaffarino и соавт. [цит. по 13], показало, что питание с высоким содержанием красного мяса повышает риск возникновения миомы матки, а при употреблении пищи с высоким содержанием зеленых овощей — наоборот, снижается риск заболевания.

Хорошо известно, что миома матки чувствительна к половым стероидным гормонам. Концентрация рецепторов гормонов в нормальном миометрии и ткани миомы различается [13]: ткань миомы матки имеет более высокие концентрации рецепторов эстрадиола, ароматазы, рецепторов прогестерона (РП) и рецепторов эстрогена-α (РЭ-α). Повышенная экспрессия РЭ-α и РП не зависит от размера опухоли, может быть гетерогенной в опухолях одной пациентки и наблюдается во всех фазах менструального цикла [13]. Миоматозные узлы обладают повышенной чувствительностью к половым стероидным гормонам в отличие от ответа нормального миометрия на эстроген и прогестерон. В то время как нормальный миометрий имеет ограниченный ответ на эстроген и становится интактным в лютеиновой фазе, в ткани миомы установлено увеличение эстрогенрегулируемых генов в лютеиновой фазе [13].

Было доказано, что рост миомы в большей степени зависит от стероидных гормонов, но роль прогестерона в патогенезе миомы до сих пор не уточнена. Хотя эстроген в большей мере влияет на рост клеток миомы [13], было доказано, что прогестероновая терапия in vitro является ингибитором роста [20]. При исследовании, проводимом на крысах, выявлено, что повышение уровня эстрогена увеличивает рост миомы, в то время как прогестерон не стимулирует рост опухоли [13]. Однако исследования, проводимые на мышах с вживленным под капсулу в почках ксенотрансплантатом человека, показали, что прогестерон необходим для роста миомы [21]. Другие исследования [22] также показали, что миома растет при воздействии прогестерона, который подавляет нормальный миометрий. До сих пор не установлено, когда такое изменение чувствительности к половым стероидным гормонам происходит в миоматозной ткани. Уровень эстрогена и прогестерона в сыворотке крови не различаются у женщин с миомой и без нее [13]. Несмотря на противоречивые результаты, отмечен выраженный эффект при применении антипрогестиновой терапии. Антипрогестиновые препараты, такие как мифепристон (RU-486), Proellex (CDB4124), улипристала ацетат (CDB2914) вызывают регрессию размеров и симптомов опухоли, а также снижение образования ВКМ в миоме [13, 23, 24]. Селективный PR-модулятор (азоприснил) также используется в качестве краткосрочного эффективного лечения больных с симптомной миомой матки [24].

Основным механизмом действия антигестагенов является компетентное ингибирование связывания прогестерона с РП и торможение прогестерон-индуцированных генов-мишеней.

Низкая циркуляция 25-гидроксивитамина D у афроамериканских женщин была связана с более высокой распространенностью миомы. Следовательно, добавление витамина D₃ было предложено в качестве потенциального долгосрочного терапевтического варианта для профилактики и лечения миомы [25—27].

Одним из основных факторов риска развития миомы матки является препубертатное воздействие эстрогенов окружающей среды, что, вероятно, приводит к перепрограммированию в развитии матки [28]. Такое неблагоприятное препубертатное воздействие могут оказывать эстрогенподобные эндокринные разрушающие химические вещества (EEDC), которые могут изменять функцию эндокринной системы с помощью связывающих рецепторов гормонов или путем изменения синтеза и метаболизма гормонов [29]. Благодаря структурному сходству с эстрогеном многие EEDC, включая дихлордифенилтрихлорэтан (ДДТ), бисфенол-А (BPA), диэтилстильбэстрол (DES), генистеин, диоксин и полихлорированные бифенилы (ПХБ), могут вызывать симптомы перепрограммирования развития, такие как ранний возраст наступления менархе у девочек [29]. Раннее начало полового созревания увеличивает общую продолжительность воздействия эстрогена на женский организм, что увеличивает риск развития миомы и также приводит к таким неблагоприятным проблемам со здоровьем, как депрессия и ожирение [30, 31].

Раннее воздействие синтетического эстрогена DES может способствовать развитию гиперреактивности на нормальный уровень эстрогенного гормона у взрослой женщины и привести к более высокому риску развития миомы [32, 33]. DES впервые был произведен в 30-х годах прошлого века как синтетический эстроген, применялся для предотвращения самопроизвольного выкидыша и облегчения утренней тошноты у беременных. Исследования на моделях грызунов показывают, что перинатальное воздействие DES может привести к перепрограммированию развития репродуктивного тракта крыс женского пола [13].

Повышенный риск развития миомы был связан с ранним воздействием генистеина [13, 34], который известен как ингибитор тирозинкиназы, рецептора эпидермального фактора роста (EGFR); однако он также может активировать РЭ, чтобы влиять на экспрессию гена [35, 36]. Младенцы, получающие питание на основе сои, имеют 6—11-кратное увеличение генистеина [13]. Эта высокая концентрация фитоэстрогенов в детском питании влияет на женский репродуктивный тракт, вызывая реэстрогенизацию вагинальных клеток девочек в возрасте 6 мес [37].

В дополнение к DES и генистеину имеются доказательства того, что фенольные эстрогены окружающей среды, включая бисфенол, А (BPA), октилфенол (OP) и нонилфенол (NP), могут участвовать в патогенезе миомы. BPA представляет собой синтетический эстроген, используемый при производстве пластмассовых изделий и смол, обычно встречающихся в упаковке пищевых продуктов [38]. Анализ степени влияния окружающей среды на распространенность миомы матки показал зависимость между концентрацией ксеноэстрогенов в моче и сыворотке крови и развитием заболевания [39]. Кроме того, клетки миомы в культуре увеличивают пролиферацию и демонстрируют повышенную экспрессию генов, участвующих в патогенезе миомы при использовании BPA [40]. Исследования на моделях грызунов, подвергнутых воздействию высоких уровней BPA, показали нарушение функционирования репродуктивных органов, включая задержку развития, а также нарушение гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси и повышенный риск развития рака [13, 41]. Однако некоторые исследования [42] не выявили влияния BPA на заболеваемость миомой в концентрациях, обычно встречающихся у взрослых. Таким образом, препубертатное воздействие экологических эстрогенных соединений увеличивает риск развития миомы и приводят к перепрограммированию развития репродуктивных органов.

Кариотипические аномалии встречаются у 40—50% больных с миомой матки, а опухоли из одной и той же матки часто проявляют разные хромосомные изменения [8, 19]. Наиболее распространенными аномалиями являются транслокации на хромосоме 12; делеции на хромосомах 3q и 7q; трисомия 12 и инверсии на хромосомах 6, 10 и 13 [8, 19]. Эти хромосомные аномалии могут способствовать нарушению генов, аберрантно выраженных в миоме, включая HGMA2, ESR2 и RAD5 [13]. В последних исследованиях соматической мутации (c.131 G>A) в медиаторном комплексе привлекла внимание субъединица 12 (MED12). Мутации в экзоне 2 субъединицы MED12 присутствуют примерно в 70% миом, а не в окружающей ткани миометрия [43]. MED12 представляет собой высококонсервативный белок с атомной массой 250 кДа, который участвует в транскрипционной регуляции комплекса РНК-полимеразы II. MED12 является частью модуля циклинзависимых киназ (CDK8), который после активации циклином C фосфорилирует С-концевой домен большой субъединицы РНК-полимеразы II и ингибирует образование комплекса инициации транскрипции [44]. У мышей, экспрессирующих мутацию c.131G>A MED12, в матке проявляются гиперплазия эндометрия, образование опухолей и геномная нестабильность, что демонстрирует важность этой мутации в этиологии миомы [45]. Однако механизмы, которые приводят к мутациям MED12 в тканях миометрия, до сих пор неизвестны. В дополнение к MED12 небольшой процент возникновения миомы обусловлен семейными генетическими мутациями в генах Fumarate Hydrase (HLRCC); однако они не касаются огромного количества миом. Мутации HRLCC присутствуют только приблизительно в 100 семьях по всему миру [13].

Несколько микроРНК проявляют дифференцированную экспрессию в нормальном миометрии и ткани миомы. Исследование H. Wang и соавт. [цит. по 13] в 2007 г. показало, что 45 мРНК, включая let-7, miR-21, miR-23b, miR-29b и miR-197, были значительно дисрегулированы в миоме по сравнению со здоровой тканью миометрия [цит. по 13]. В исследовании E. Marsh и соавт. [46] были идентифицированы 46 микроРНК, многие из которых также были обнаружены в других опухолях. Поскольку миома матки является стероидчувствительной опухолью, особый интерес представляют микроРНК, связанные с половыми стероидными гормонами, которые также были обнаружены в миоме, в том числе miR-21, miR-34a, miR-125b и miR-150 при раке молочной и предстательной желез. В исследовании X. Luo и N. Chegini [47] была идентифицирована 91 микроРНК, дифференцированная в миоме. Решающее доказательство in vivo функции супрессора опухоли miR29b было дано недавно W. Qiang и соавт. [48] при использовании модели трансплантации в почки капсулы миомы.

Система внутриклеточной сигнализации — одно из важнейших открытий последних десятилетий состоит из межклеточных сигнальных молекул (гормонов, нейромедиаторов, цитокинов), рецепторов на клеточной поверхности, цитоплазматических сигнальных каскадов, факторов транскрипции, управляющих экспрессией генов, и исполнительных белков, определяющих клеточный ответ. Многочисленные взаимодействующие сигнальные пути ведут от рецепторов на плазматической мембране в цитоплазму, далее в ядро, где регулируется работа генетического аппарата, затем назад в цитоплазму, к клеточной поверхности и внеклеточной среде. Одни компоненты этой системы поддерживают выживаемость клеток, другие — участвуют в гибели клеток.

Путь PI3K/AKT-mTOR — внутриклеточный сигнальный путь, центральными компонентами которого являются фосфатидилинозитол-3-киназа/серин/треонинспецифическая протеинкиназа.

Путь PI3K/AKT-mTOR был идентифицирован как один из наиболее активированных сигнальных путей в миоме, основанный на доказательствах протонного и транскрипционного профилирования лейомиомы матки человека, а также в модели животных [49]. Повышенная активация белков и мишеней пути PI3K/AKT в миоме по сравнению со здоровым миометрием, включая белки PTEN, p-AKT, p-GSK3 и CD2, показывает непосредственное участие в передаче сигналов PI3K/AKT, что раскрывает их роль в патогенезе миомы [50]. Исследования показали, что потеря супрессора опухолей NRSF/REST и последующая экспрессия GPR10, нейроспецифического G-белка, связывающего рецептор, активируют путь PI3K/AKT-mTOR в миоме [51].

Ориентация пути PI3K/AKT-mTOR в качестве варианта для лечения миомы в настоящее время изучается [52, 53]. Применение ингибитора AKT, МК-2206 дает надежду в условиях лаборатории ограничить рост миомы и увеличить гибель клеток [53]. Однако при применении MK-2206 у пациенток возникают побочные эффекты, такие как сыпь, диарея, усталость и мукозит [52]. Эти побочные эффекты могут ограничить использование ингибиторов АКТ для лечения больных с миомой матки.

Путь Ras/Raf/MEK (митогенактивированная протеинкиназа)/ERK (внеклеточный сигнально-регулируемый киназный путь) участвует в регуляции пролиферации, дифференцировки и выживаемости клеток [13]. Два члена семейства AP-1 транскрипционных факторов, активированные по пути Ras/Raf/MEK/ERK, c-Fos и c-Jun, показывают более низкие уровни мРНК в миоме по сравнению со здоровым миометрием [13]. Однако увеличение сигнала Ras/Raf/MEK/ERK в миоме основано на избыточной экспрессии нескольких белков, участвующих в пути. Shc (адаптерный белок, участвующий в переносе сигнала от активированных рецепторов факторов роста), Grb2 (белок, связанный с рецепторами факторов роста-2) и ERK (киназа, управляемая внеклеточным сигналом) и 15 различных RTK (рецепторы факторов роста с тирозинкиназной активностью) более выражены в миоме по сравнению со здоровым миометрием [54]. Кроме того, исследование E. Nierth-Simpson и соавт. [55] показало, что повышенная активация ERK после лечения эстрогенами происходит в миоме, но не в клетках миометрия, снова предлагая возможную роль сигнального пути Ras/Rаf/MEK/ERK в патогенезе миомы матки.

Путь сигнализации WNT (внеклеточные лиганды, содержащие липиды). Имеются некоторые свидетельства наличия сигналов бескрылого типа (WNT) в этиологии миомы. Согласно канонической WNT-сигнатуре β-catenin накапливается в ядре и приводит к активации специфических транскрипционных факторов [56]. Сигнальные гены WNT, включая Wnt5b, сверхэкспрессируются в миоме [13]. Экспрессия WNT11 и WNT16 особенно увеличивается в клетках миомы после лечения эстрогенами [53]. Исследования M. Ono и соавт. [56] показали, что ингибиторы WNT и β-catenin могут блокировать рост и пролиферацию миомы, предполагая, что сигнальный путь WNT может играть роль в возникновении миомы матки. Наконец, исследования P. Tanwar и соавт. [57] показали, что активный β-catenin приводит к возникновению опухолей в матке мыши, подобных миомам, и может способствовать активации сигналов TGF-β и mTOR в этих опухолях.

Несколько факторов роста, по-видимому, играют роль в пролиферации клеток миомы и опухолевом росте. Основные факторы роста, сверхэкспрессированные в миоме, включают трансформирующий фактор роста β (TGF-β), эпидермальный фактор роста (EGF), тромбоцитарный фактор роста (PDGF), фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) и инсулиноподобный фактор роста (IGF) [13]. Активация передачи сигналов TGF-β была идентифицирована как основной этиологический фактор миомы, вызывающий пролиферацию гладких мышц и осаждение ECM [53, 58]. В миометрии встречаются три различные изоформы TGF-β (TGF-β1, 2 и 3). TGF-β1 и 2 экспрессируются на одинаковых уровнях между миометрием и тканью миомы, тогда как TGF-β3 сверхэкспрессируется в тканях миомы [58]. Следует отметить, что экспрессия TGF-β в матке чувствительна к концентрации половых стероидных гормонов и зависит от экологической эстрогенной сигнализации, факторов риска развития миомы [59, 60]. Уровень экспрессии TGF-β3 колеблется во время каждой фазы менструального цикла, достигая максимума в секреторной фазе, предполагая регуляцию прогестероном и эстрогеном [58].

Значительно более высокие уровни EGF, PDGF и VEGF-A были обнаружены в ткани миомы по сравнению с тканью миометрия, хотя рецепторы EGF (EGFR) экспрессируются на одинаковых уровнях в той и другой тканях [53, 61]. Сверхэкспрессия PDGF в миоме была связана с увеличением коллагена α₁ и ядерного антигена пролиферирующих клеток (PCNA) [53]. EGF стимулирует синтез ДНК и увеличивает митогенез через сигнальные пути MAPK (митогенактивируемый протеинкиназный модуль) исключительно в ткани миомы [13]. Важно отметить, что экспрессия EGF, по-видимому, активно регулируется стероидными гормонами, особенно прогестероном, и уроввень EGF резко снижается при лечении агонистом ГнРГ [13].

Анализ мРНК и белка ткани миомы показывает, что примерно у 1/3 пациенток с миомой был увеличен уровены IGF-1, что стимулирует митогенез, активируя сигнализацию MAPK [13, 53]. L. Peng и соавт. [62] обнаружили корреляцию между увеличенным уровнем IGF-1 и усилением активации p-AKT в миоме, уровень которого также коррелировал с увеличением размера миомы. Исследования, проведенные на крысах, также указывают на возможное участие IGF-1 в патогенезе миомы. Исследование, проведенное K. Burroughs и соавт. [цит. по 13], показало 7-кратное увеличение уровня IGF-1 в лейомиоме крысы. Показано также, что IGF-1 увеличивает количество клеток в культуре миомы после обработки эстрогенами [13]. Таким образом, измененная передача сигналов IGF-1 может играть важную роль в этиологии значительной части миомы матки.

Лучшей охарактеризованной доклинической моделью для изучения миомы является лейомиома крысы Eker. Крысы Eker имеют мутации в гене туберозного склероза (Tsc2), участвующие в регуляции mTOR. Развиваются частые спонтанные опухоли у 65% особей женского пола в возрасте 15 мес [13]. Подобно опухоли человека, лейомиомы крысы Eker чувствительны к эстрогенам и делятся по биохимическим и фенотипическим профилям, включая экспрессию рецептора полового стероидного гормона, дисрегуляцию HMGA2 (группы белков с высокой подвижностью), IGF-1 и путь mTOR (мишень для рапамицина у млекопитающих) и гистологические признаки [13, 49]. Кроме того, было показано, что линия опухолевых клеток, полученная от крысы Eker, известная как клетки ELT3, сохраняет свой фенотип миомы. Эти «бессмертные» клетки широко использовались для изучения возможных вариантов лечения миомы матки, включая SERM (cелективные модуляторы эстрогенных рецепторов), антифибротики и антипрогестины [13]. Однако крысы Eker также часто страдают раком почек и печени, который является фатальным и ограничивает долгосрочные исследования [13]. Относительно недавно была выведена крыса Eker в результате скрещивания с мышью с мутациями в гене Tsc2. Эта модель позволяет изучать также опухоли миометрия в легких [13, 63]. Однако крысы Eker и мыши Tsc2 не являются идеальными доклиническими моделями для исследования миомы, так как ген Tsc2, мутированный у этих животных, не влияет на развитие миомы человека.

Миома матки продолжает оставаться основной причиной гистерэктомии во всем мире, которые составляют более 200 000 операций ежегодно [4, 10]. В настоящее время нет одобренного препарата для лечения миомы матки на долгосрочной основе. Этот недостаток можно объяснить нашим плохим пониманием молекулярных механизмов, которые лежат в основе патогенеза миомы, и отсутствием доклинических моделей, соответствующих молекулярной структуре заболевания. Таким образом, в настоящее время существует необходимость продолжить изучение этиологии миомы и разработку долгосрочной схемы ее профилактики и лечения.

Сведения об авторах

Ящук А.Г. — д.м.н.; e-mail: alfiya-galimovna@mail.ru; https://orcid.org/0000-0003-2645-1662

Мусин И.И. — к.м.н., доцент; e-mail: ilnur-musin@yandex.ru; https://orcid.org/0000-0001-5520-5845

Гумерова И.А. — e-mail: Lively92@yandex.ru; https://orcid.org/0000-0002-3175-4601

*e-mail: Lively92@yandex.ru; https://orcid.org/0000-0002-3175-4601