Введение
Охрана материнства и детства является одним из приоритетных направлений современной медицины [1]. По данным различных исследователей [2, 3], репродуктивный дебют с последующим прерыванием первой беременности негативно влияет на функциональные свойства эндометрия, нарушая его рецепторный аппарат и обусловленные рецептивностью последующие процессы имплантации, плацентации и фетализации при повторных беременностях. Неснижающееся количество потерь желанных беременностей [2, 3] существенно актуализировало не только медицинскую, но и социальную составляющую данной проблемы. Общеизвестно, что риск потери последующей беременности после первой репродуктивной неудачи достигает 17% и соответствует частоте спорадического выкидыша в общей популяции [4]. Последующие прерывания беременности, достигающие 36—38%, могут рассматриваться как привычное невынашивание. При этом 75—80% самопроизвольных абортов происходят в сроки до 10—12 недель беременности [4—6].
В ходе реализации менструального цикла элиминируются 60% состоявшихся беременностей, 10% диагностированных оплодотворений заканчиваются прерыванием беременности до 22 нед и только 30% — рождением ребенка [3].
Выявлены и изучены группы этиологических факторов ранних репродуктивных потерь, к которым относят эндокринные, генетические, инфекционные, нарушения в иммунной системе и гемостазе, пороки развития репродуктивных органов, соматическую патологию (гипотиреоз, сахарный диабет) и влияние факторов окружающей среды [7—13]. В большинстве случаев при невынашивании беременности какой-либо один этиологический или так называемый основной фактор установить практически невозможно, поскольку одновременно могут воздействовать несколько причин, поэтому ранние репродуктивные потери чаще полиэтиологичны.
Одной из форм прерывания беременности в ранние сроки является неразвивающаяся беременность, рассматриваемая как синдром, включающий внутриутробную гибель и задержку плода в полости матки с нарушениями сократительной деятельности миометрия и системы гемостаза. Клинические признаки неразвивающейся беременности, такие как боль, кровянистые выделения из половых путей и отставание размеров матки от предполагаемого срока беременности, появляются через 2—6 нед после внутриутробной гибели плода. Стадии прерывания неразвивающейся беременности с клинических позиций соответствуют таковым у самопроизвольного аборта, а именно: угрожающий выкидыш, начавшийся выкидыш, аборт в ходу, неполный аборт [14].
Наиболее частыми причинами неразвивающейся беременности, относящейся к ранней репродуктивной патологии, являются хромосомные аберрации (трисомия, моносомия, триплоидия и тетраплоидия), а также острый и хронический эндометриты с персистенцией смешанной условно-патогенной вирусно-бактериальной микрофлоры [2]. При первичном инфицировании в ранние сроки беременности формируются несовместимые с жизнью повреждения эмбриона, завершающиеся спорадическим самопроизвольным выкидышем [3, 14]. По мнению большинства исследователей [2, 3], этиологически типичная неразвивающаяся беременность, вызванная сочетанной урогенитальной инфекцией, протекает в субклинической форме, что существенно затрудняет ее диагностику. Вместе с тем известно, что хромосомные аномалии диагностируются не только при неразвивающейся беременности, но и при спорадических и значительно реже при привычных выкидышах [15, 16].
Общепринятая лечебная тактика при прерывании беременности ранних сроков как при неразвивающейся беременности, так и самопроизвольном аборте стереотипна. Врачебное вмешательство предполагает хирургическую или медикаментозную эвакуацию погибшего плодного яйца с риском развития в последующем таких осложнений, как кровотечение, гнойно-воспалительные заболевания, травмы шейки и тела матки, синдром Ашермана, бесплодие. Следует учесть, что по сравнению с медикаментозным прерыванием беременности кюретаж полости матки, являющийся источником дополнительного травмирования эндометрия, повышает риск развития бесплодия и других осложнений при наступлении последующей беременности [14].
Однако, несмотря на достаточное количество исследований, до настоящего времени не разработана тактика ведения беременности у пациенток при репродуктивных потерях в ранние сроки, зависящих от этиологии этой патологии и клинической картины [17]. Знания, полученные при изучении причин и патогенеза эмбриональных потерь, позволят целенаправленно осуществлять патогенетическое лечение и реабилитацию пациенток, перенесших невынашивание в ранние сроки беременности.
Цель исследования — на основании сопоставления анамнестических, клинико-лабораторных данных и результатов гистологического исследования биоптатов гравидарного эндометрия у пациенток с прерыванием беременности в ранние сроки выявить клинические, лабораторные и морфологические отличия неразвивающейся беременности от самопроизвольного аборта для последующей разработки новых патогенетических подходов к терапии и реабилитации женщин с указанной патологией в анамнезе.
Материал и методы
На материалах клиники ФГБУ «Ивановский НИИ МиД им. В.Н. Городкова» Минздрава России проведена проспективная оценка течения беременности и ее исходов у 81 женщины, госпитализированной в стационар с клиническими проявлениями угрозы прерывания беременности в I триместре. В процессе наблюдения за пациентками в зависимости от исхода беременности сформированы две группы. Основную группу (1-ю) составили 48 пациенток с неразвивающейся беременностью в сроках 5—12 нед. В группу сравнения (2-ю) вошли 33 пациентки, у которых беременность завершилась самопроизвольным выкидышем в 5—12 нед. В обследуемые группы были включены пациентки с одноплодной беременностью и угрожающим выкидышем ранних сроков на момент обследования. Критерии исключения: беременность, наступившая в результате применения вспомогательных репродуктивных технологий, декомпенсированная соматическая патология, многоплодие. Обследование пациенток проводилось в соответствии с Приказом Министерства здравоохранения Российской Федерации от 1 ноября 2012 г. №572н «Об утверждении Порядка оказания медицинской помощи по профилю «акушерство и гинекология (за исключением использования вспомогательных репродуктивных технологий)». Проанализированы результаты гистологического описания и заключений по биопсийному материалу, взятому у пациенток изучаемых групп. Для сопоставления патоморфологических изменений при неразвивающейся беременности и самопроизвольных абортах в гравидарном эндометрии оценивали следующее: дифференцировку и аваскуляризацию стромы ворсин как один из признаков хромосомной патологии, ремоделирование эндометриальных сегментов спиральных артерий, воспалительную инфильтрацию и отек стромы эндометрия, последовательность дифференцировки клеток стромы эндометрия, нарушения кровотока, вирусную трансформацию и фокальные некрозы. Дополнительно обращали внимание на морфологические признаки острого и хронического воспаления в эндометрии: распространенную воспалительную инфильтрацию и отек стромы, гиперемию сосудов, поствоспалительный фиброз и периартериальный склероз, лимфоплазмогистиоцитарную инфильтрацию и нарушения дифференцировки клеток стромы эндометрия.
Проверку нормальности распределения признаков проводили с помощью критерия Шапиро—Уилка и равенства дисперсий. Количественное описание величин с нормальным распределением представляли в виде среднего арифметического (M) и стандартного отклонения (SD). Статистическую значимость различий определяли с помощью параметрического t-критерия Стьюдента. В случае, если распределение отличалось от нормального, подсчитывали медиану верхней и нижней квартили (Me [Q1; Q3]. Проверку статистических гипотез об отсутствии межгрупповых различий количественных признаков осуществляли с помощью непараметрических критериев Манна—Уитни, Колмогорова—Смирнова, Вальда—Вольфовица. Для показателей, характеризующих качественные признаки, указывали абсолютное число и относительную величину в процентах. Для оценки значимости распределения качественного признака между группами применяли критерий χ2 Пирсона или двусторонний точечный критерий Фишера. Критический уровень значимости (р) при проверке гипотез принимали равным 0,05. Проводили расчет относительного риска (ОР) с доверительным интервалом 95% (95% ДИ). Для статистической обработки использовали программы Statistica for Windows 10.0, Microsoft Excel 2018.
Результаты
Женщины с неразвивающейся беременностью были старше пациенток, у которых беременность завершилась самопроизвольным выкидышем в 5—12 нед. В основной группе средний возраст составил 30 [27; 34] лет, в группе сравнения — 27 [23; 32] лет.
Все пациентки сравниваемых групп поступили в стационар с клиническими проявлениями угрозы прерывания. При этом клиническая картина угрожающего выкидыша была более выражена у пациенток основной группы, начавшегося выкидыша — у женщин группы сравнения. Отслойка плодного яйца по данным ультразвукового исследования диагностирована у 36,4% женщин группы сравнения. Клиническая картина угрозы прерывания беременности у женщин обследуемых групп представлена в табл. 1.
Таблица 1. Клинические и ультразвуковые параметры у женщин обследуемых групп при поступлении в стационар
| Показатель | Основная группа (n=48) | Группа сравнения (n=33) | p |
| Угрожающий выкидыш, абс. (٪) | 40 (83,3) | 15 (45,4) | <0,001 |
| Начавшийся выкидыш, абс. (٪) | 8 (16,7) | 17 (54,6) | <0,001 |
| Отслойка плодного яйца по данным ультразвукового исследования, абс. (%) | 0 | 12 (36,4) | <0,001 |
Примечание. Здесь и в табл. 2, табл. 3: p — значение достоверности различий между группами.
Сопоставление клинико-анамнестических и лабораторных данных позволило выявить связь неразвивающейся беременности с опсоменореей, увеличением числа абортов в анамнезе и укорочением тромбинового времени в коагулограмме. При самопроизвольном выкидыше установлена связь с вагинитом при беременности и повышением уровня глюкозы в плазме при биохимическом анализе крови [18]. Клинико-лабораторные данные представлены в табл. 2.
Таблица 2. Сопоставление клинико-лабораторных данных в обследуемых группах
| Параметр | Основная группа (n=48) | Группа сравнения (n=33) | p |
| Возраст, годы | 30 (27; 34) | 27 (23; 32) | 0,04 |
| Опсоменорея, % | 6,25 | 0 | 0,028 |
| Число абортов в анамнезе, М (SD) | 0,54 (1,1) | 0,33 (0,65) | 0,009 |
| Вагинит при беременности, % | 0 | 6,1 | 0,031 |
| Глюкоза плазмы, ммоль/л | 5,2 (0,55) | 5,5 (0,51) | 0,012 |
| Тромбиновое время, с | 15,2 (1,6) | 16,1 (1,1) | 0,016 |
Анализ гинекологической патологии, детских и экстрагенитальных заболеваний, оперативных вмешательств, травм, аллергических реакций у женщин обследуемых групп не выявил статистически значимых различий.
При гистологическом исследовании биологического материала, полученного при неразвивающейся беременности в основной (1-й) группе (табл. 3), статистически значимо чаще, чем в группе сравнения (2-й), диагностировали в эндометрии стромальные петрификаты (p=0,005), аваскуляризацию ворсин (p=0,023), периартериальный склероз (p=0,013); получена тенденция к увеличению по сравнению с показателями 2-й группы процента наблюдений вирусной трансформации клеток, лимфоплазмогистиоцитарной инфильтрации, стенозирующего васкулита, поствоспалительного фиброза стромы, отложений фибрина в эндометрии. В ворсинчатом хорионе также выявлена тенденция к увеличению числа наблюдений отека стромы, нарушений дифференцировки и развития ворсин по сравнению с таковыми во 2-й группе.
Таблица 3. Сравнительные результаты морфологического исследования эндометрия в обследуемых группах, %
| Параметр | Основная группа (n=48) | Группа сравнения (n=33) | p |
| Петрификаты в строме | 10,4 | 0 | 0,005 |
| Вирусная трансформация клеток | 45,8 | 30,3 | >0,05 |
| Участки некроза | 20,8 | 27,3 | >0,05 |
| Лимфоплазмогистиоцитарная инфильтрация | 70,8 | 66,7 | >0,05 |
| Аваскуляризация ворсин | 81,3 | 57,6 | 0,023 |
| Периартериальный склероз | 31,3 | 9,1 | 0,013 |
| Стенозирующий васкулит | 10,4 | 9,1 | >0,05 |
| Поствоспалительный фиброз стромы | 42,9 | 33,3 | >0,05 |
| Отложения фибрина в эндометрии | 12,5 | 6,1 | >0,05 |
| Несоответствие трансформации желез фазе менструального цикла | 71,4 | 100 | >0,05 |
| Отек стромы | 54,2 | 33,3 | >0,05 |
| Гиподецидуализация | 20,8 | 39,4 | >0,05 |
| Неполноценная гестационная перестройка спиральных артерий | 22,9 | 24,3 | >0,05 |
| Нарушение формирования и развития ворсин | 33,3 | 30,3 | >0,05 |
Биопсийный материал при самопроизвольном выкидыше (см. табл. 3) отличался от такового при неразвивающейся беременности тенденцией к увеличению зон некроза, гиподецидуализации, незавершенного ремоделирования спиральных артерий, отставания трансформации желез и их несоответствия фазе менструального цикла.
Обсуждение
На основании клинических, инструментальных, лабораторных и морфологических данных установлено сочетание гормональных, инфекционных, генетических и гемостазиологических факторов, приводящих к ранним репродуктивным потерям. При этом, как отмечалось ранее, сложно выделить ведущую причину невынашивания беременности. Вместе с тем более старший возраст женщин основной группы, большее количество абортов в анамнезе позволяют предположить наличие травмирования эндометрия с присоединением инфекционных агентов при неразвивающейся беременности, что подтверждается следующими гистологическими изменениями: визуализация петрификатов в строме, вирусная трансформация клеток и стромы эндометрия. Диагностика лимфогистиоцитарной инфильтрации, периартериального склероза с исходом в стенозирующий васкулит и поствоспалительный фиброз гравидарного эндометрия свидетельствует об остром и хроническом воспалении, персистенции вирусно-бактериальных возбудителей. Кроме того, более старший возраст женщин основной группы предполагает увеличение частоты хромосомных мутаций у пациенток с неразвивающейся беременностью, о чем свидетельствуют достаточно специфические морфологические признаки аберраций, такие как аваскуляризация ворсин и отек стромы, нарушения дифференцировки ворсин хориона [19—21].
Выявленная связь неразвивающейся беременности с опсоменореей подтверждает наличие гормональных нарушений у женщин данной категории, проявляющихся структурно-функциональной недостаточностью эндометрия, морфологической основой которой являются несоответствие трансформации железистого компонента эндометрия фазе менструального цикла, а также нарушения дифференцировки и формирования ворсин.
Укорочение тромбинового времени у пациенток основной группы косвенно свидетельствует об активации свертывающих факторов крови, приводящих к микротромбозам и ишемии компонентов формирующейся плаценты, что может служить одним из патогенетических факторов прерывания беременности в I триместре.
Увеличение частоты вагинитов в группе сравнения служит подтверждением предположения о развитии воспаления в результате активации микрофлоры в условиях нарушенного микробиоценоза влагалища, сопровождающегося повышением продукции провоспалительных цитокинов, приводящих к повышению сократительной способности миометрия и самопроизвольному прерыванию беременности в ранние сроки.
Гипергликемия при беременности является одним из факторов формирования дисфункции эндотелия, а обусловленные гипергликемией гипоксические повреждения эмбриональных тканей и патоморфологические нарушения формирующегося фетоплацентарного комплекса увеличивают риск неблагоприятных исходов. Изложенное позволяет заключить, что оценка уровня глюкозы в плазме крови может быть использована не только в качестве скринингового теста для выявления нарушений углеводного обмена, но и как предиктор высокого риска самопроизвольного аборта в ранние сроки беременности, обусловленного дисфункцией эндотелия [16, 18].
Сочетание таких гистологических изменений в эндометрии при самопроизвольном выкидыше, как зоны некроза, несостоятельность трансформации желез, задержка дифференцировки клеток стромы эндометрия и незавершенность ремоделирования спиральных артерий, свидетельствует об инфекционном воспалении и гормональных нарушениях в гравидарном эндометрии [22—24].
Заключение
На основании сопоставления результатов ретроспективного анализа клинико-лабораторных и патоморфологических факторов неразвивающейся беременности и самопроизвольных абортов в I триместре беременности выявлен ряд очевидных и предположительных различий между группами изучаемых репродуктивных потерь, которые раскрывают некоторые патогенетические особенности данных осложнений беременности и по мере дальнейшего изучения и накопления новых аргументов о прерывании беременности на ранних сроках позволят разработать новые патогенетические подходы к терапии и реабилитации пациенток с указанной патологией в анамнезе.
Комплексное использование современных методик поможет осуществить дифференциальную диагностику инфекционно-воспалительных заболеваний, хромосомных аберраций, эндокринных, иммунных нарушений, подтвержденных гистологически, а их своевременная коррекция позволит разработать персонифицированный подход к ведению женщин из группы высокого риска невынашивания при последующей беременности.
Участие авторов:
Концепция и дизайн исследования — А.И. Малышкина, Л.П. Перетятко
Сбор и обработка материала — Н.В. Батрак, М.Л. Добрынина
Статистическая обработка — Н.В. Батрак
Написание текста — Н.В. Батрак, М.Л. Добрынина
Редактирование — А.И. Малышкина, Л.П. Перетятко
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.