Введение
Главным показателем готовности организма беременной к родам является состояние шейки матки (ШМ). Проблема «созревания» ШМ к родам и определения ее «зрелости» в настоящее время не может считаться решенной, несмотря на длительную научную историю вопроса и достижения современного арсенала функциональных и лабораторных методов [1]. Существует клиническая потребность в систематизации и ранжировании факторов риска нарушений антенатальной трансформации ШМ [2]. Наиболее важными факторами, влияющими на антенатальную трансформацию ШМ, считаются возраст беременной, число родов, срок гестации, наличие нарушений липидного обмена, предполагаемая масса плода, состояние гормональной функции плаценты [3—8]. Давая оценку функции плаценты, следует учитывать продукцию этим органом не только гормонов, но и ряда специфических плацентарных белков, прежде всего трофобластического бета-1-гликопротеина (ТБГ) [9].
ТБГ является специфическим белком — маркером плодовой части плаценты со своим весомым вкладом в формирование иммунологической толерантности в период беременности [10]. При продуцировании ТБГ клетками трофобласта и поступлении в периферический кровоток матери его содержание в сыворотке крови прогрессивно увеличивается в динамике нормально протекающей беременности до срока 36 нед, после чего отмечается снижение уровня ТБГ перед родами [11, 12]. Наши первые клинические исследования показали, что продолжение секреции ТБГ после 37-й недели беременности связано с ее перенашиванием и запоздалыми родами [13]. Уровень ТБГ перед родами может служить одним из маркеров биологической готовности к родам, его снижение за 6—7 дней до родов свидетельствует о начале подготовительного периода к родам [14].
Материнскую часть плаценты представляют два плацентарных микроглобулина: плацентарный альфа-1-микроглобулин (ПАМГ) и гликоделин. Продукция этих белков децидуальным эндометрием необходима для прегравидарной подготовки, успешной имплантации и плацентации, защиты плода от иммуноопосредованного отторжения. Связь ПАМГ и гликоделина с подготовкой организма к родам не установлена [11]. Известно, что все этапы репродукции, начиная с зачатия и до рождения ребенка, обеспечиваются иммунными механизмами. Формирующийся толерантный Th2 (противовоспалительный) тип материнского иммунного ответа на локальном уровне в динамике беременности сменяется на Th1 (провоспалительный) тип перед родами [15]. Для начала родов необходима воспалительная реакция, сигнальные механизмы которой в настоящее время изучены крайне мало [16].
Цель исследования — определение роли плацентарных белков (ТБГ, гликоделина и ПАМГ) в процессе «созревания» шейки матки перед своевременными родами.
Материал и методы
Обследованы 245 беременных в сроках гестации 38—39 нед. В зависимости от степени готовности ШМ к родам женщины были разделены на 3 группы: 1-ю группу составили 65 беременных, имевших «зрелую» ШМ; 2-ю — 84 с «недостаточно зрелой» ШМ; 3-ю — 96 пациенток с «незрелой» ШМ. Беременные 2-й и 3-й групп обследовались дважды в течение одной недели. Всем беременным проводилась психопрофилактическая подготовка к родам. В последующем у пациенток без «зрелости» ШМ применяли введение ламинарий.
Материалом для исследования служила периферическая венозная кровь, в сыворотке которой определяли концентрацию ТБГ, ПАМГ и гликоделина. Количественное определение содержания ТБГ осуществляли методом двойной иммунодиффузии с использованием стандартной тест-системы (чувствительность 1 мкг/мл). Определение гликоделина и ПАМГ проводили методом иммуноферментного анализа с использованием для гликоделина набора Glykodelin-Elisa, для ПАМГ — набора JGFBP-1 Elisa.
Возраст беременных колебался от 17 до 42 лет. Средний возраст, частота нарушений репродуктивного здоровья и репродуктивной функции в анамнезе в обследуемых группах не различались между собой. Первородящих было больше среди женщин 2-й и 3-й групп (52,3% — в 1-й группе, 66,7% — во 2-й и 83,3% — в 3-й). Среди первородящих с «незрелой» ШМ по сравнению с первородящими со «зрелой» ШМ больше было беременных в возрасте старше 30 лет (7,6% и 0) (табл. 1). Экстрагенитальные заболевания выявлены у 69,2% пациенток 1-й группы, у 78,6% — 2-й и у 79,2% — 3-й группы. В структуре заболеваний преобладали анемия, болезни сердечно-сосудистой системы и желудочно-кишечного тракта, заболевания легких. У первородящих с «незрелой» ШМ чаще встречались ожирение, анемия, артериальная гипертензия и заболевания легких по сравнению с первородящими со «зрелой» ШМ (p<0,05), у повторнородящих с «незрелой» ШМ по сравнению с таковыми со «зрелой» ШМ — заболевания желудочно-кишечного тракта. Данная беременность чаще протекала без осложнений в 1-й группе женщин (18,5%) по сравнению с ее течением во 2-й (3,6%) и 3-й (4,2%) группах, p<0,05. У пациенток 2-й и 3-й групп чаще, чем в 1-й группе, в I триместре беременности встречались угроза прерывания (31,0, 21,9 и 15,4%) и ОРВИ (19,0, 12,5 и 7,7%), в III триместре — анемия (52,4, 40,6 и 32,3%; p<0,05). Психопрофилактическая подготовка к родам была эффективной во 2-й группе у 68 (80,9%) женщин, в то время как в 3-й — только у 38 (39,6%) беременных (p<0,001).
Таблица 1. Сравнительная характеристика беременных обследуемых групп (отличающиеся параметры)
| Показатель | Беременные с различной готовностью шейки матки к родам | |||||
| 1-я группа, «зрелая», 9—13 баллов | 2-я группа, «недостаточно зрелая», 6—8 баллов | 3-я группа, «незрелая», 0—5 баллов | ||||
| первородящие, n=34 | повторнородящие, n=31 | первородящие, n=56 | повторнородящие, n=28 | первородящие, n=80 | повторнородящие, n=16 | |
| Возраст женщин 31—35 лет, абс. (%) | 0## | 8 (25,8) | 3 (5,4)## | 11 (39,3) | 6 (7,6)**, ## | 6 (37,5) |
| Анемия, абс. (%) | 1 (2,9) | 5 (16,1) | 14 (25,0)** | 5 (17,9) | 16 (20,0)** | 1 |
| Артериальная гипертензия, абс. (%) | 0 | 2 (6,5) | 3 (5,4)# | 3 (10,7) | 6 (7,5)## | 1 |
| Заболевания легких, абс. (%) | 0 | 3 (9,7) | 3 (5,4) | 0 | 5 (6,3)* | 1 |
| Заболевания ЖКТ, абс. (%) | 2 (5,9) | 1 (3,2) | 11 (19,6) | 3 (10,7) | 13 (16,3) | 7 |
| Ожирение, абс. (%) | 0 | 3 (9,7) | 3 (5,4) | 3 (10,7) | 5 (6,3)* | 0 |
Примечание. Различие результатов по сравнению с таковыми у беременных 1-й группы достоверно: * — p<0,05; ** — p<0,02. Различие результатов у первородящих по сравнению с повторнородящими достоверно: # — p<0,05; ## — p<0,02.
При оценке клинических факторов, влияющих на эффективность подготовки организма к родам, отмечено, что у соматически здоровых женщин ШМ в динамике стала «зрелой» к моменту наступления родов в 30,2% наблюдений, у беременных с экстрагенитальной патологией — только в 13,2% (p<0,05). Роды без осложнений протекали у 73,8% пациенток 1-й группы, у 60,7% — во 2-й и достоверно реже у беременных 3-й группы — 35,4% (p<0,001). Несвоевременное излитие околоплодных вод чаще отмечалось в 3-й группе (12,3% — в 1-й группе, 22,6% — во 2-й и 39,6% — в 3-й; p<0,001). Дискоординированная родовая деятельность чаще наблюдалась у пациенток 2-й и 3-й групп по сравнению с таковой в 1-й группе (1,5, 10,7 и 19,8%; p<0,001). Наименьшая продолжительность родов отмечалась в 1-й группе, наибольшая — в 3-й. Через естественные родовые пути роды закончились у 62 (95,4%) пациенток 1-й группы, у 77 (91,7%) — во 2-й (p>0,05) и значительно реже — у 65 (66,7%) — в 3-й группе. Путем кесарева сечения родоразрешены 3 (4,6%) пациентки 1-й группы, 7 (8,3%) — 2-й группы и 32 (33,3%) — 3-й группы. Плановое кесарево сечение производилось только у беременных 3-й группы (7,3%), все они были первородящими. Экстренное кесарево сечение в родах также чаще производилось у женщин 3-й группы (26,0%) по сравнению с таковым в 1-й (4,6%) и 2-й (8,3%) группах. Отсутствие эффекта от родовозбуждения чаще встречалось в 3-й группе (8,3%) по сравнению с таковым в 1-й группе (0), p<0,01. По длине и массе тела, массоростовому коэффициенту новорожденные в группах не различались между собой. Достоверно реже (p<0,05) в удовлетворительном состоянии рождались дети в 3-й группе (59,4%) по сравнению с этим показателем в 1-й группе (71,4%). У этих новорожденных чаще выявлялись перинатальные поражения ЦНС гипоксического генеза (37,5 и 20%; p<0,05), а также внутриутробное инфицирование.
Результаты и обсуждение
Исследование уровня ТБГ в сыворотке крови обследованных пациенток показало, что у беременных 1-й группы со «зрелой» ШМ в 38—39 нед гестации индивидуальные уровни белка колебались от 8 до 64 мкг/мл, средний уровень составил 23,82±1,68 мкг/мл. Индивидуальные уровни ТБГ, равные 8—16 мкг/мл и принятые в качестве нормативных [11], в данной группе встречались в 50,0%, повышенные уровни от 32 до 64 мкг/мл — также в 50,0% наблюдений. У беременных с «недостаточно зрелой» (2-я группа) и «незрелой» (3-я группа) ШМ среднее содержание ТБГ в сыворотке крови было выше, чем в 1-й группе со «зрелой» ШМ (38,96±3,98 и 36,57±2,80 мкг/мл соответственно), у них (преимущественно первородящих) чаще отмечались повышенные уровни белка (74,3 и 74,6% соответственно) (табл. 2). При анализе динамики уровней ТБГ у беременных с «незрелой» ШМ (3-я группа) в течение недели подготовки к родам установлено (табл. 3), что содержание ТБГ в периферической крови достоверно снижалось у пациенток с эффективной подготовкой к родам до уровня, соответствующего таковому у беременных со «зрелой» ШМ (19,05±3,19 мкг/мл). У беременных с неэффективной подготовкой уровень ТБГ оставался высоким (37,33±12,72 мкг/мл; p<0,02; см. табл. 3).
Таблица 2. Содержание ТБГ у беременных обследованных групп в сроке 38—39 нед с разной степенью готовности организма к родам
| Группа беременных | Содержание ТБГ, мкг/мл | Число наблюдений с нормальными и патологическими уровнями ТБГ | ||
| М±m | число наблюдений с нормальными уровнями, абс. (%) | число наблюдений с увеличенными уровнями, абс. (%) | ||
| 1-я группа, n=44: | 23,82±1,68 | 22 (50,0) | 22 (50,0) | |
| первородящие, n=24 | 23,67±2,57 | 13 (54,2) | 11 (45,8) | |
| повторнородящие, n=20 | 24,00±2,09 | 9 (45,0) | 11 (55,0) | |
| 2-я группа, n=55: | 38,96±3,98# | 15 (27,2)** | 40 (72,8)** | |
| первородящие, n=35 | 39,54±5,22** | 9 (25,7) | 26 (74,3) | |
| повторнородящие, n=20 | 37,90±6,14* | 6 (30) | 14 (70,0) | |
| 3-я группа, n=77: | 36,57 ±2,80*** | 20 (26,0)*** | 57 (74,0)*** | |
| первородящие, n=63 | 38,10±3,32*** | 16 (25,4) | 47 (74,6) | |
| повторнородящие, n=14 | 29,71±3,29 | 4 | 10 | |
Примечание. n — число обследованных; различие показателей по сравнению с таковыми у беременных 1-й группы достоверно: * — p<0,05, ** — p<0,02, *** — p<0,01, # — p<0,001.
Таблица 3. Содержание ТБГ в сыворотке крови беременных 3-й группы с «незрелой» шейкой матки в динамике подготовки к родам
| Состояние шейки матки в 38—39 нед гестации | Содержание ТБГ, мкг/мл |
| М±m | |
| Исходное состояние шейки матки | 36,57±2,80 |
| Изменение состояния шейки матки через неделю после проведения подготовки к родам: стала «зрелой», n=21 | 19,05±3,19** |
| Не достигла готовности, n=29 | 30,07±4,32*** |
| в том числе: | |
| осталась «незрелой», n=9 | 37,33±12,72 |
| стала «недостаточно зрелой», n=20 | 26,80±2,74* |
Примечание. n — число обследованных; различие показателей достоверно по сравнению с таковыми до подготовки к родам: * — p<0,02, ** — p<0,001; *** — различие достоверно по сравнению с показателями в группе с эффективной подготовкой к родам, p<0,05.
Отмечена зависимость между повышенным уровнем ТБГ в 38—39 нед беременности и развитием аномалий родовой деятельности (АРД). У женщин со спонтанно начавшимися родами и развитием АРД чаще встречались повышенные уровни ТБГ по сравнению с таковыми у женщин без АРД (88,9 и 62,9%; p<0,05).
Исследование уровня ПАМГ в сыворотке крови беременных показало, что у пациенток 1-й группы со «зрелой» ШМ индивидуальные концентрации белка колебались от 34 до 103 нг/мл, среднее содержание составило 68,56±1,79 нг/мл. Высокие уровни белка — больше 100 нг/мл в этой группе встречались в 1,6% наблюдений. У беременных с «недостаточно зрелой» ШМ среднее содержание ПАМГ составило 68,16±2,34 нг/мл, уровни белка более 100 нг/мл отмечались в 4,5%. У женщин с «незрелой» ШМ средний уровень ПАМГ был равен 70,33±2,22 нг/мл, высоких уровней белка — более 100 нг/мл — не было. Достоверной разницы содержания ПАМГ у перво- и у повторнородящих женщин в группах с разной степенью готовности организма к родам не выявлено. Содержание ПАМГ у беременных с «незрелой» ШМ не менялось в динамике подготовки организма к родам (p>0,05). Установлено, что среднее содержание ПАМГ у женщин с самостоятельно развившейся родовой деятельностью было достоверно выше, чем у беременных, которым потребовалось родовозбуждение (70,74±1,41 и 63,09±2,68 нг/мл соответственно; p<0,02). Содержание ПАМГ в крови беременных в 38—39 нед беременности не было связано с развитием АРД в родах.
Исследование гликоделина в сыворотке крови женщин в 38—39 нед беременности показало, что в группе женщин со «зрелой» ШМ индивидуальные уровни белка колебались от 12 до 94 нг/мл, среднее содержание составило 42,56±2,67 нг/мл. Высокие уровни белка >60 нг/мл в этой группе встречались в 20,3% наблюдений. У женщин с «недостаточно зрелой» и «незрелой» ШМ среднее содержание и распространенность повышенных значений гликоделина в сыворотке крови не отличались от таковых у женщин со «зрелой» ШМ (43,87±2,60 и 41,13±2,26 нг/мл; 21,3 и 20,6%; p>0,05). Достоверной разницы содержания белка у перво- и у повторнородящих женщин не выявлено. Анализ содержания гликоделина у беременных с «незрелой» ШМ в динамике подготовки к родам показал, что при неэффективной подготовке средний уровень этого белка в крови повышается до 54,67±3,47 нг/мл (p<0,01).
Таким образом, в группу риска с отсутствием готовности организма (ШМ) к родам при доношенной беременности следует отнести первородящих женщин с ожирением, анемией и артериальной гипертензией, перенесших ОРВИ и угрозу прерывания в ранние сроки беременности. Эти факторы влияют на функциональное состояние плаценты, продукцию плацентарных белков. Отсутствие готовности организма к родам и «незрелость» ШМ связаны с продолжающейся повышенной секрецией ТБГ трофобластом, что может свидетельствовать о пролонгировании гестационной иммуносупрессии. Известно, что ТБГ влияет на модулирование как врожденного, так и адаптивного иммунного ответа [17]. ТБГ, воздействуя на дендритные клетки, модулирует активность Т-регуляторных лимфоцитов (Treg) и продукцию Th2-цитокинов [18]. Высокое содержание ТБГ снижает продукцию провоспалительных цитокинов IL-6, IL-8, IL-17, IFN-γ, TNF-α, что дает фетопротективный эффект [19]. Пониженные уровни ТБГ отменяют необходимую для защиты плода иммуносупрессию, приводя к отторжению эмбриона [20]. Таким образом, достижение «зрелости» ШМ обеспечивается отменой иммуносупрессии и падением уровня ТБГ. Снижение ТБГ у пациенток перед родами можно использовать в качестве критерия эффективности подготовки организма к родам. Имеется зависимость между повышенным уровнем ТБГ и развитием аномалий родовой деятельности. ПАМГ и гликоделин, в отличие от ТБГ, продуцируются в материнской части плаценты и секретируются преимущественно в амниотическую жидкость. В материнский кровоток поступает небольшое их количество. Повышенные уровни ПАМГ и гликоделина в периферической крови беременных в поздние сроки свидетельствуют о повышенной проницаемости плаценты и встречаются при хронической плацентарной недостаточности у женщин с невынашиванием, преэклампсией, хронической гипоксией плода, задержкой роста плода [11, 12]. Прямой связи между содержанием ПАМГ и гликоделина в периферической крови женщин с доношенной беременностью и «зрелостью» ШМ не выявлено, между тем отмечено некоторое повышение уровня гликоделина при неэффективной подготовке женщин с «незрелой» ШМ.
Заключение
В группу риска с отсутствием готовности шейки матки к родам при доношенной беременности следует отнести первородящих женщин с ожирением, анемией, артериальной гипертензией, осложнением беременности, таким как угроза прерывания и перенесенной ОРВИ в ранние сроки.
У женщин (преимущественно первородящих) с «незрелой» шейкой матки при доношенной беременности отмечается повышенный уровень ТБГ при неизмененных уровнях ПАМГ и гликоделина в периферической крови. При неэффективной подготовке организма к родам в течение недели повышенное содержание ТБГ в крови матери сохраняется, повышается уровень гликоделина, концентрация ПАМГ не меняется. При «созревании» шейки матки уровень ТБГ снижается. Вероятно, ТБГ участвует в патогенезе ремоделирования шейки матки, роль гликоделина и ПАМГ не определена.
Участие авторов:
Концепция и дизайн исследования — Л.В. Посисеева
Сбор и обработка материала — О.В. Панова
Статистическая обработка — О.В. Панова
Написание текста — Л.В. Посисеева
Редактирование — Л.В. Посисеева
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Participation of authors:
Concept and design of the study — L.V. Posiseeva
Collection and processing of the material — O.V. Panova
Statistical processing — O.V. Panova
Writing the text — L.V. Posiseeva
Editing — L.V. Posiseeva
Authors declare lack of the conflicts of interests.