Введение
Эндометриоз — заболевание, при котором определяется разрастание ткани эндометрия за пределами полости матки [1]. Эта патология наблюдается в первую очередь у пациенток репродуктивного возраста. Его распространенность в популяции составляет 5—10%. При эндометриозе эндометриальная ткань обнаруживается обычно на брюшине малого таза, в яичниках и маточных трубах, а иногда и в экстраперитонеальных областях [2]. Эндометриоз вызывает ухудшение качества жизни женщин репродуктивного возраста и нередко имеет злокачественное клиническое проявление, несмотря на то, что это доброкачественное заболевание.
Одними из возможных факторов риска развития эндометриоза являются экзогенные поллютанты, уровень которых особенно высок в крупных городах, в том числе в Екатеринбурге. Этиология эндометриоза считается многофакторной и варьирует, по мнению разных исследователей, от генетических причин до иммунологической дисфункции, связанной с воздействием вредных факторов окружающей среды. Большинство исследований (71%) выявили статистически значимую связь между содержанием загрязнителей в окружающей среде бисфенола А, хлорорганических веществ (диоксины, диоксиноподобные соединения, хлорорганические пестициды, полихлорированные бифенилы) и распространенностью эндометриоза [3, 4].
Пациентки с эндометриозом имеют более высокие уровни метаболитов фталатов в моче, чем женщины без эндометриоза [5].
Кроме того, выявлена положительная связь между распространенностью в окружающей среде меди и хрома как факторов риска развития эндометриоза [6—8].
Эндометриоз яичников — наиболее распространенная форма заболевания, которая наблюдается примерно у 20—40% больных с эндометриозом [9].
Было предложено множество теорий развития эндометриоза, в том числе теория ретроградной менструации, иммунологическая теория, теория целомической метаплазии и теория метастатического распространения [10]. Однако патогенез эндометриоза окончательно до сих пор неизвестен [11].
Лапароскопическая цистэктомия считается «золотым стандартом» лечения пациенток с эндометриомой яичников [12]. Тем не менее операция может оказывать влияние на овариальный резерв и снижать фертильность женщины, и, следовательно, повторное оперативное вмешательство не рекомендуется [13—15].
Рецидив эндометриомы — одна из самых распространенных, важных и нерешенных проблем в лечении больных с эндометриозом. Риск рецидива после хирургического вмешательства остается высоким даже для тех, кто получает послеоперационную медикаментозную терапию. Частота рецидивов эндометриомы яичников после лапароскопической цистэктомии составляет 29—56% через 2 года и 43% через 5 лет. При проведении послеоперационного лечения значительно снижается частота рецидивов эндометриомы — до 3—11% через 2 года и 6% через 5 лет [16].
Цель исследования — анализ факторов риска рецидива эндометриомы у женщин — жительниц мегаполиса (г. Екатеринбург), прооперированных по поводу эндометриоидной кисты яичников.
Материал и методы
Исследование одобрено локальным этическим комитетом Уральского государственного медицинского университета (протокол №8 от 24.09.21).
Популяция пациенток. Все пациентки, включенные в исследование, были жительницами Екатеринбурга. Мы провели ретроспективное когортное сравнительное обследование 95 пациенток с эндометриомами, прооперированных в ГАУЗ Свердловской области «Городская клиническая больница №14» (Екатеринбург) в 2018—2019 гг.
Критерии включения были следующими: 1) лапароскопическая цистэктомия; 2) гистологическое подтверждение диагноза; 3) срок с момента операции не менее 12 мес; 4) после оперативного лечения проведение контрольного ультразвукового исследования (УЗИ) не менее чем через 12 мес; 5) возраст пациентки 18—50 лет.
Критерии отказа от включения: 1) возраст моложе 18 или старше 50 лет; 2) оперативное лечение в объеме овариэктомии, аднексэктомии или гистерэктомии; 3) интраоперационный переход на лапаротомию.
Критерии исключения: 1) отказ пациентки от участия в исследовании; 2) отказ пациентки от УЗИ органов малого таза после оперативного лечения.
Методы исследования. Проанализированы истории болезни пациенток с целью выявления определенных анамнестических параметров: возраста, уровня образования, тяжести труда, наличия клинических проявлений эндометриоза (тазовая боль, диспареуния, мажущие кровянистые выделения вне менструации), объема поражения, размера эндометриомы, наличия аденомиоза и гетеротопий на брюшине, миомы матки, курения, возраста начала половой жизни, числа беременностей, индекса массы тела (ИМТ), назначенной медикаментозной терапии и ее длительности, количества антральных фолликулов (КАФ) до оперативного лечения и после него по данным УЗИ, уровня онкомаркера СА-125, наличия рецидива эндометриомы.
Статистический анализ. Статистическая обработка полученных данных выполнена с использованием пакета статистики для социальных наук Statistics Package for Social Sciences Version 26.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, USA, 2019).
При нормальном распределении количественные переменные описывали с помощью средней арифметической (M) и стандартного отклонения (±SD). Для анализа использовали методы параметрической статистики: t-критерий Стьюдента и однофакторный дисперсионный анализ (ANOVA). Проверку равенства дисперсий проводили с помощью теста Ливиня (Levene´s test).
При распределении, отличном от нормального, количественные переменные описывали с помощью медианы (Me) и интерквартильного размаха [Q1; Q3]. Для анализа использовали методы непараметрической статистики: критерий Манна—Уитни и критерий Краскела—Уоллиса.
Точный критерий Фишера или критерий χ2 Пирсона (выбор критерия зависел от количества категорий сравниваемых показателей и частоты явлений в каждой группе) использовали для анализа качественных переменных. Отношение шансов (ОШ) и 95% доверительный интервал (ДИ) рассчитаны как мера риска рецидива в каждом исследовании. Различия считали статистически значимыми при p<0,05. Оценку силы связи между признаками осуществляли с помощью метода V Крамера (Cramer’s V, который является мерой связи между двумя номинальными переменными, дающей значение от 0 до +1 (включительно). При значении менее 0,1 связь оценивалась как несущественная, 0,1—0,2 — слабая, 0,2—0,4 — средняя, 0,4—0,6 — относительно сильная, 0,6—0,8 — сильная, 0,8—1 — очень сильная.
Результаты
Обследованы 95 пациенток, прооперированных по поводу эндометриоидной кисты яичника. Среди общего числа 95 пациенток, которым была проведена лапароскопическая цистэктомия, рецидив эндометриомы выявлен у 13 больных, и общая частота рецидива составила 13,7%. При сравнении пациенток с рецидивом эндометриомы и без него нами выявлен ряд значимых различий (табл. 1).
Таблица 1. Сравнение анамнестических показателей, показателей УЗ-диагностики у пациенток в зависимости от наличия рецидива эндометриомы
| Показатель | Группа с рецидивом (n=13) | Группа без рецидива (n=82) | p | ||
| Me | [Q1; Q3] | Me | [Q1; Q3] | ||
| Возраст начала половой жизни, годы | 16,0 | [15,0; 25,0] | 16,0 | [14,0; 18,0] | 0,549 |
| ИМТ, кг/м2 | 19,0 | [17,5; 21,0] | 28,0 | [22,0; 32,0] | <0,001* |
| Число родов в анамнезе | 0 | [0; 2,5] | 1,0 | [0; 2,0] | 0,207 |
| Число абортов в анамнезе | 0 | [0; 3,0] | 0 | [0; 3,0] | 0,881 |
| Число потерь беременности в анамнезе | 0 | [0; 1,0] | 0 | [0; 0] | 0,256 |
| КАФ в срезе пораженного яичника до оперативного лечения | 6,0 | [5,0; 7,0] | 6,0 | [4,0; 6,0] | 0,246 |
| КАФ в срезе пораженного яичника после оперативного лечения | 3,0 | [2,0; 4,0] | 3,0 | [2,0; 5,0] | 0,831 |
Примечание. * — различия показателей статистически значимы.
В результате оценки возраста в зависимости от наличия рецидива были получены следующие данные: в группе рецидива средний возраст составил 26,8±4,0 года, в группе без рецидива — 33,3±7,0 года. При сравнении показателей с помощью t-критерия Стьюдента были установлены статистически значимые различия (p=0,002).
Нами выполнено сравнение анамнестических данных, показателей И — количества антральных фолликулов в зависимости от наличия рецидива эндометриомы.
Согласно полученным данным, у женщин с рецидивом эндометриомы отмечался статистически значимо более низкий, чем у пациенток в группе без рецидива данной патологии, (p<0,001) ИМТ.
Остальные показатели существенных различий в сравниваемых группах не имели (см. табл. 1).
При сравнении уровня СА-125 у пациенток в зависимости от наличия рецидива эндометриомы мы получили следующие данные: в группе рецидива его уровень составлял 42,7 [35,4; 48,8] ед/мл, в группе без рецидива — 13,9 [9,4; 17,9] ед/мл (p<0,001) (см. рисунок). Различия оказались статистически значимыми.
Оценка уровня СА-125 у пациенток с рецидивом эндометриомы и без рецидива.
Таким образом, у пациенток в группе рецидива был статистически значимо более высокий уровень СА-125 после оперативного лечения по сравнению с таковым в группе женщин без рецидива эндометриомы (p<0,001).
Относительный риск развития рецидива эндометриомы в зависимости от наличия определенных факторов риска представлен в табл. 2.
Таблица 2. Сравнение частоты рецидива эндометриомы в зависимости от наличия факторов риска
| Показатель | Наличие рецидива | p | ОШ; 95% ДИ | |||
| с рецидивом n=13 | без рецидива n=82 | |||||
| абс. | % | абс. | % | |||
| Тяжесть труда | 3 | 23,2 | 10 | 12,2 | 0,719 | 0,81; 0,20—3,28 |
| Хроническая тазовая боль | 12 | 92,3 | 1 | 1,2 | 0,005* | 12,0; 1,49—96,575 |
| Мажущие кровянистые выделения вне менструации | 9 | 69,2 | 4 | 4,9 | <0,001* | 10,93; 2,95—40,53 |
| Дисменорея | 9 | 69,2 | 4 | 4,9 | <0,001* | 18,25; 4,66—71,55 |
| Диспареуния | 10 | 76,9 | 3 | 3,6 | 0,002* | 8,06; 2,04—31,86 |
| Двустороннее поражение | 7 | 53,8 | 6 | 7,3 | 0,028* | 3,87; 1,16—12,91 |
| Гетеротопии на брюшине | 13 | 100 | 0 | 0 | 0,208 | 1,19; 1,08—1,30 |
| Аденомиоз | 10 | 76,9 | 3 | 3,6 | <0,001* | 13,75; 3,39—55,82 |
| Миома матки | 8 | 61,5 | 5 | 6,1 | 0,233 | 2,26; 0,68—7,50 |
| Гипотиреоз | 7 | 53,8 | 6 | 7,3 | 0,005* | 6,19; 1,79—21,42 |
| Курение | 9 | 69,2 | 4 | 4,9 | 0,537 | 0,88; 0,25—3,13 |
| Проведение медикаментозного лечения после операции | 4 | 30,7 | 9 | 10,9 | <0,001* | 0,08; 0,02—0,29 |
| Диеногест после оперативного лечения | 2 | 15,3 | 11 | 13,4 | 0,002* | 0,11; 0,23—0,53 |
| аГнРГ после оперативного лечения | 0 | 0 | 13 | 15,8 | 0,593 | 0,85; 0,78—0,93 |
| КОК после оперативного лечения | 3 | 23,1 | 10 | 12,2 | 0,002* | 0,12; 0,03—0,54 |
Примечание. * — различия показателей статистически значимы (p<0,05). Вычисление % в группе с рецидивом (n=13) является условным.
В результате анализа установлены статистически значимые различия по частоте риска рецидива эндометриомы в зависимости от наличия хронической тазовой боли (p=0,005), мажущих кровянистых выделения вне менструации (p<0,001), дисменореи (p<0,001), диспареунии (p<0,002), двустороннего поражения (p=0,028), наличия аденомиоза (p<0,001), наличия гипотиреоза (p=0,005), назначения медикаментозной терапии в виде диеногеста (p=0,002) и комбинированных пероральных контрацептивов — КОК (p=0,002).
Шансы выявления риска рецидива при наличии указанных факторов существенно возрастали (см. табл. 2): при хронической тазовой боли — в 12,0 раза (95% ДИ 1,49—96,575), при наличии мажущих кровянистых выделения вне менструации — в 10,93 раза (95% ДИ 2,95—40,53), при дисменореи — в 18,25 раза (95% ДИ 4,66—71,55), при наличии диспареунии — в 8,06 раза (95% ДИ 2,04—31,86), при двустороннем поражении — в 3,87 раза (95% ДИ 1,16—12,91), при аденомиозе — в 13,75 раза (95% ДИ 3,39—55,82), при гипотиреозе — в 6,19 раза (95% ДИ 1,79—21,42). При назначении послеоперационной медикаментозной терапии диеногестом и КОК риск рецидива эндометриомы, наоборот, снижался — ОШ 0,11 (95% ДИ 0,23—0,53) и 0,12 раза (95% ДИ 0,03—0,54) соответственно. В то же время назначение аГнРГ после оперативного лечения оказалось неэффективным в плане снижения риска развития рецидива.
Сила выявленных связей между наличием риска развития рецидива эндометриоза и перечисленными факторами, оцененная с помощью метода V Крамера, была средней для наличия хронической тазовой боли (V=0,293), диспареунии (V=0,342), наличия двустороннего поражения (V=0,236), гипотиреоза (V=0,320), назначения КОК (V=0,324) и диеногеста (V=0,339) соответственно, и относительно сильной для наличия мажущих кровянистых выделений вне менструации (V=0,418), наличия дисменореи (V=0,511) и аденомиоза (V=0,443).
В результате анализа частоты рецидива эндометриомы и размеров кисты отмечалась статистически значимая зависимость риска развития рецидива от размера эндометриомы (p=0,005). Сила выявленной связи была средней (V=0,332).
Вторичный анализ риска развития рецидива эндометриомы в зависимости от ее размеров показал, что при размере эндометриомы 5—6 см риск рецидива был значительно выше, чем при размере 3—4 см (17,4 и 2,6% соответственно; p=0,04).
При апостериорных сравнениях частоты развития рецидива эндометриомы в зависимости от ее размеров установлено, что у женщин с размером кисты 7 см и более риск был существенно выше, чем у женщин, размер эндометриомы у которых не превышал 4 см (40 и 2,6% соответственно; p=0,001).
Обсуждение
Изучение эндометриоза длится в течение десятилетий, но его эффективное лечение и факторы риска рецидива до сих пор не выявлены. Цель этого исследования была направлена на изучение факторов риска развития рецидива эндометриомы после хирургического лечения.
В этом ретроспективном исследовании наш анализ показал, что возраст, ИМТ, хроническая тазовая боль, диспареуния, дисменорея, наличие мажущих кровянистых выделений вне менструации, наличие аденомиоза, двустороннего поражения яичников, гипотиреоза и проведения медикаментозной терапии после хирургического лечения с помощью КОК и диеногеста, а также уровень онкомаркера СА-125 и размер эндометриомы тесно связаны с риском рецидива эндометриоидной кисты яичника.
В то же время число родов и абортов, тяжелый физический труд, уровень образования пациенток, а также курение, наличие сопутствующей миомы матки, эндометриоидных гетеротопий на брюшине, КАФ в срезе пораженного яичника до оперативного лечения и после него не были существенно связаны с риском развития рецидива эндометриомы.
В некоторых исследованиях указывалось, что возраст молодых пациенток был фактором риска развития рецидива эндометриоидной кисты яичника [17], в то время как F. Parazzini и соавт. [18] сообщили, что более высокая частота рецидивов наблюдалась у женщин более старшего возраста. В нашем исследовании отмечено, что существует статистически значимая связь между более молодым возрастом пациентки на момент операции и риском рецидива эндометриомы. Причина этого увеличения частоты рецидивов, вероятно, в более высоком уровне циркулирующих эстрогенов у молодых женщин. Соответственно возраст пациентки на момент операции вполне может быть маркером циркулирующего уровня эстрогенов. В текущем исследовании мы не сравнивали уровень эстрогенов обследуемых пациенток, но это предположение может быть подтверждено в дальнейших проспективных исследованиях.
Высокий ИМТ считается фактором риска развития эндометриоза. По мнению ряда авторов [19], связь неясна. Предполагается, что повышенная масса тела может маскировать такие симптомы, как боль, которая является одним из важных показателей прогрессирования эндометриоза. Следовательно, в таких случаях существует вероятность, что эндометриоз может быть диагностирован на более поздней стадии. Кроме того, полное удаление эндометриомы яичника может оказаться сложной задачей у пациенток с ожирением. Однако наше исследование выявило более низкий ИМТ у женщин в группе рецидива эндометриомы по сравнению с таковым у пациенток в группе без рецидива.
Несколько исследователей отметили дисменорею и диспареунию как возможные факторы риска рецидива эндометриомы [21, 22]. Наше исследование также показало связь между наличием дисменореи и диспареунии и риском развития рецидива после операции. Эндометриоидные очаги и спайки также могут вызывать хроническую тазовую боль, связанную с рецидивирующим эндометриозом [21].
Наличие аденомиоза — еще один фактор риска развития боли, связанной с рецидивом эндометриом. U. Dior и соавт. [22] показали, что сонографические признаки аденомиоза могут быть использованы в качестве компонента клинической оценки при попытке определения риска развития эндометриомы. Наше исследование показало статистически значимую связь между выявлением аденомиоза и, как следствие, мажущих кровянистых выделений вне менструации и риском рецидива эндометриоидной кисты яичника.
Кроме того, следует отметить, что у женщин с выявленным рецидивом эндометриомы в 35% наблюдений был выявлен сопутствующий гипотиреоз, в то время как в группе без рецидива он определялся только у 8% женщин, что также может быть использовано для дальнейших исследований и подтверждения или опровержения его значимости для использования в качестве маркера риска развития рецидива эндометриомы [23].
Уровень онкомаркера СА-125 давно используют в качестве диагностики и прогноза рецидива эндометриоза [24]. Наше исследование статистически значимо подтвердило эту связь. Кроме того, результат нашего анализа показал, что размеры эндометриомы и объем поражения также существенно связаны с риском рецидива эндометриоидной кисты яичника.
Снижение риска развития рецидива может быть связано с назначением медикаментозной терапии. Послеоперационное медикаментозное лечение, как известно, может отсрочить рецидив, но не полностью его предотвратить [22, 25—28].
Механизм действия КОК, снижающих риск рецидива эндометриомы яичников, до конца не ясен. Вероятно, КОК увеличивают апоптоз и уменьшает пролиферацию клеток в эутопическом эндометрии, соответственно это может снизить риск развития рецидива как из небольших очагов эндометриоза, не выявленных при оперативном вмешательстве, так и из развившихся de novo. Некоторые исследователи предполагают, что эндометриома яичника может развиться из фолликулов яичника или желтого тела, и, соответственно, подавление овуляции может снизить риск развития эндометриомы [27, 29, 30]. P. Vercellini и соавт. [30] сообщили, что послеоперационное использование агонистов гонадотропин-рилизинг-гормона может только продлить интервал рецидивов, но не может уменьшить общую частоту рецидивов. В нашем исследовании мы также наблюдали преимущество послеоперационного лечения препаратами КОК и диеногеста в предотвращении риска рецидива эндометриомы.
Заключение
Таким образом, возраст на момент операции, ИМТ, уровень СА-125 после оперативного лечения, размер эндометриомы, наличие хронической тазовой боли, мажущих кровянистых выделений вне менструации, наличие дисменореи и диспареунии, сопутствующий аденомиоз, гипотиреоз и назначение медикаментозной терапии после хирургического лечения доказали свою эффективность в прогнозировании рецидива эндометриомы.
Таким образом, мы изучили 23 потенциальных фактора риска развития рецидива эндометриомы. Мы считаем, что это может быть использовано для возможности определения групп риска, выбора послеоперационной тактики лечения и консультирования таких пациенток.
Участие авторов:
Концепция и дизайн исследования — А.В. Чижова, Я.А. Мангилева, Е.В. Кудрявцева
Сбор и обработка материала — А.В. Чижова, Т.А. Обоскалова, Я.А. Мангилева
Статистическая обработка — А.В. Чижова
Написание текста — Е.В. Кудрявцева
Редактирование — Т.А. Обоскалова
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Participation of authors:
Concept and design of the study — A.V. Chizhova, Ya.A. Mangileva, E.V. Kudryavtseva
Data collection and processing — A.V. Chizhova, T.A. Oboskalova, Ya.A. Mangileva
Statistical processing of the data — A.V. Chizhova
Text writing — E.V. Kudryavtseva
Editing — T.A. Oboskalova
Authors declare lack of the conflicts of interests.