Введение
В связи с увеличением среднего возраста населения, урбанизацией и связанным с ними малоподвижным образом жизни в течение последних нескольких десятилетий распространенность сахарного диабета резко возросла [1]. По прогнозам, число людей в возрасте 18 лет и старше с сахарным диабетом во всем мире увеличится до 693 млн в 2045 г. [2]. Во многих регионах мира, включая экономически развитые и развивающиеся страны, сахарный диабет стал серьезным бременем для здоровья женщин репродуктивного возраста [3] и их будущих детей. При этом почти у половины населения (49,7%) сахарный диабет остается не диагностированным [2], и многие женщины не знают о своем заболевании до первого медицинского обследования при беременности. Несмотря на то что сообщество эндокринологов рекомендует консультирование перед зачатием, чтобы избежать наступления беременности на фоне повышенного уровня глюкозы в крови, только 30% женщин добровольно и активно оценивают состояние углеводного обмена перед зачатием [4, 5]. Кроме того, осложнений беременности и неблагоприятных ее исходов, вызванных гипергликемией во время беременности, как правило, не удается избежать, даже если лечение сахарного диабета начато с ранних сроков беременности [3, 6].
Гипергликемия связана с повышенной материнской, перинатальной и неонатальной заболеваемостью. Самопроизвольные аборты и врожденные пороки развития плода являются основными осложнениями беременности, протекающей на фоне сахарного диабета [7]. Эпидемиологические наблюдения показали, что частота неблагоприятных исходов беременности коррелирует с высоким уровнем глюкозы в крови и гликированного гемоглобина. Строгий контроль гликемии может снизить частоту развития этих осложнений, но этот показатель все еще остается высоким по сравнению с таковым при физиологически протекающей беременности [8].
Еще около 30 лет назад высказано предположение, что глюкоза может оказывать тератогенное действие in vivo [8]. Позже была разработана гипотеза, согласно которой сама глюкоза не является тератогенной, а скорее служит маркером других тератогенов, связанных с сахарным диабетом, таких как кетоновые тела, триглицериды, сорбит или гликированные белки [9].
Влияние гипергликемии на исходы беременности становится все более серьезной перинатальной проблемой. Во время беременности глюкоза может проникать через плаценту, что приводит к гипергликемии у плода на критических стадиях внутриутробного развития. Все больше доказательств подтверждает идею о том, что осложнения беременности и неблагоприятные исходы для плода, связанные с сахарным диабетом у матери, могут быть обусловлены дефектами развития и функции плаценты [10]. Успешная беременность у женщины требует глубокой инвазии клеток трофобласта и достаточного ремоделирования спиральных артерий, чтобы обеспечить оптимальный кровоток развивающегося эмбриона, в то время как гипергликемия может влиять на развитие клеток трофобласта и, таким образом, на степень ремоделирования спиральных артерий, что напрямую зависит от процессов апоптоза [10, 11]. Недостаточное ремоделирование может привести к развитию тяжелых осложнений беременности, в том числе привычного невынашивания беременности.
Запрограммированная гибель клеток представляет собой важный патофизиологический механизм при различных заболеваниях. Наиболее хорошо изучен апоптоз в результате взаимодействия белков системы Fas/CD95-FasL/CD178. Fas — это мембранный белок, активирующийся соответствующим антигеном — FasL/CD178 и являющийся индуктором апоптоза. Наиболее широко экспрессия молекул FasL/CD178 представлена в популяции мононуклеарных клеток. Данные литературы о характере экспрессии молекул CD178 клетками различных типов во время беременности немногочисленны и неоднозначны. Имеются сведения о том, что при невынашивании беременности экспрессия молекулы CD178 децидуальными макрофагами и лимфоцитами повышена [12]. Однако по результатам других работ, экспрессия молекулы CD178 в эндометрии у женщин с привычным невынашиванием беременности в анамнезе и у женщин без отягощенного акушерско-гинекологического анамнеза сопоставима и даже уменьшается при самопроизвольных выкидышах [12]. Согласно данным наших исследований, относительное содержание мононуклеарных клеток, экспрессирующих CD178+, у женщин с угрозой прерывания беременности и привычным невынашиванием в анамнезе ниже, чем у женщин без этой патологии [12].
В настоящее время изучается взаимосвязь Fas-опосредованного апоптоза и гипергликемии. Взаимодействие Fas (CD95)/FasL (CD95L, CD178) может быть вовлечено в процесс гибели бета-клеток поджелудочной железы.
Таким образом, изучение апоптоза в контексте гестационного сахарного диабета (ГСД) и привычного невынашивания беременности крайне важно для разработки профилактических и терапевтических стратегий [13].
Цель исследования — изучить содержание моноцитов CD178 и лимфоцитов CD178 в периферической крови у женщин с развившимся ГСД, угрозой прерывания беременности в I триместре и привычным невынашиванием в анамнезе.
Материал и методы
Проведена проспективная оценка особенностей течения и исходов беременности у 100 беременных с угрожающим выкидышем на ранних сроках и привычным невынашиванием в анамнезе. Основную (1-ю) группу составили 50 пациенток с развившимся ГСД в I триместре беременности. Группу сравнения (2-ю) составили 50 женщин без ГСД в I триметре беременности. Диагноз ГСД установлен в соответствии с клиническими рекомендациями «Гестационный сахарный диабет. Диагностика, лечение, акушерская тактика, послеродовое наблюдение», 2020 г. Дополнительно оценивали относительное (процентное) содержание моноцитов и лимфоцитов CD178+ на проточном цитометре FACScanto (Becton Dickinson, США).
Статистическая обработка. Данные представляли в виде среднего арифметического (M) и стандартного отклонения (SD) с использованием параметрического критерия t Стьюдента. Когда распределение отличалось от нормального, выполнялся подсчет медианы и интерквартильного размаха — Me [Q1; Q3] с использованием непараметрических критериев Манна—Уитни, Колмогорова—Смирнова, Вальда—Вольфовица. Показатели, характеризующие качественные признаки, представляли в виде абсолютного числа и относительной величины в процентах с использованием критерия χ2 Пирсона или двустороннего точечного критерия Фишера. Критический уровень значимости (p) при проверке гипотез принимали равным 0,05. Статистическую обработку данных проводили с помощью программы Statistica for Windows 10.0.
Результаты и обсуждение
Выявлено, что возраст женщин основной группы составил 32,5 [28,3; 35,8] года, тогда как группы сравнения — 29 [26; 32] лет (p=0,014). ГСД у женщин основной группы был диагностирован в I триместре беременности в 7,3±1,2 нед беременности. У всех пациенток уровень глюкозы в крови был скорректирован диетой, без назначения инсулинотерапии. В основной группе женщин чаще, чем в группе сравнения, наблюдались в анамнезе уреаплазменная инфекция (10% и 0 соответственно; p=0,033) и цитомегаловирусная инфекция (100 и 86% соответственно; p=0,006). По частоте абортов, самопроизвольных выкидышей, неразвивающихся беременностей, преждевременных родов группы обследуемых женщин были сопоставимы. Полученные данные представлены в табл. 1.
Таблица 1. Анамнестические данные у женщин обследуемых групп
| Показатель | Основная группа, n=50 | Группа сравнения, n=50 | p |
| Возраст, годы | 32,5 [28,3; 35,8] | 29 [26; 32] | 0,014 |
| Уреаплазменная инфекция в анамнезе, абс. (%) | 5 (10) | 0 | 0,033 |
| Цитомегаловирусная инфекция в анамнезе, абс. (%) | 50 (100) | 43 (86) | 0,006 |
| Число беременностей в анамнезе, M (SD) | 5,5 (1,35) | 5,7 (1,37) | >0,05 |
| Медицинский аборт, абс. (%) | 22 (44) | 24 (28) | >0,05 |
| Самопроизвольный аборт, абс. (%) | 30 (60) | 31 (72) | >0,05 |
| Неразвивающаяся беременность, абс. (%) | 32 (64) | 40 (80) | >0,05 |
| Преждевременные роды, абс. (%) | 2 (4) | 4 (8) | >0,05 |
Примечание. p — здесь и в табл. 2, 3: достоверность различия показателей между 1-й и 2-й группами.
По распространенности различных экстрагенитальных заболеваний группы обследуемых пациенток были также сопоставимы (табл. 2).
Таблица 2. Экстрагенитальные заболевания у пациенток обследуемых групп, абс. (%)
| Заболевание | Основная группа, n=50 | Группа сравнения, n=50 | p |
| Хронический бронхит | 2 (4) | 2 (4) | >0,05 |
| Бронхиальная астма | 1 (2) | 2 (4) | >0,05 |
| Хронический гастрит | 7 (14) | 5 (10) | >0,05 |
| Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки | 0 | 1 (2) | >0,05 |
| Хронический пиелонефрит | 3 (6) | 5 (10) | >0,05 |
| Хронический цистит | 7 (14) | 7 (14) | >0,05 |
| Варикозная болезнь вен нижних конечностей | 2 (4) | 2 (4) | >0,05 |
| Ожирение | 3 (6) | 2 (4) | >0,05 |
Анализ особенностей течения и исходов беременности показал более частое развитие преэклампсии у пациенток 1-й группы по сравнению со 2-й (8% и 0 соответственно; p=0,01). При преждевременных родах наблюдалась более высокая частота внутрижелудочковых кровоизлияний у новорожденных матерей основной (1-й) группы по сравнению со 2-й (16 и 2% соответственно; p=0,036). Новорожденные матерей основной группы чаще рождались в состоянии асфиксии легкой и средней степени тяжести. Новорожденные с признаками диабетической фетопатии в изучаемых группах не наблюдались. Особенности течения и исходы беременности у женщин обследуемых групп представлены в табл. 3.
Таблица 3. Характер течения, исходов беременности и состояния новорожденных у пациенток обследуемых групп
| Показатель | Основная группа, n=50 | Группа сравнения, n=50 | p |
| Рвота беременных, абс. (%) | 5 (10) | 7 (14) | >0,05 |
| Анемия, абс. (%) | 10 (20) | 17 (34) | >0,05 |
| Угрожающие преждевременные роды, абс. (%) | 7 (14) | 19 (38) | >0,05 |
| Преэклампсия, абс. (%) | 4 (8) | 0 | 0,01 |
| Хроническая артериальная гипертензия, абс. (%) | 3 (10) | 4 (8) | >0,05 |
| Плацентарная недостаточность, абс. (%) | 10 (20) | 13 (26) | >0,05 |
| Задержка роста плода, абс. (%) | 2 (4) | 3 (6) | >0,05 |
| Преждевременные роды, абс. (%) | 11 (22) | 12 (24) | >0,05 |
| Срок преждевременных родов, нед | 32, 5 (1,4) | 33,7 (1,2) | >0,05 |
| Срок своевременных родов, нед | 38,6 (0,8) | 39,2 (0,9) | >0,05 |
| Оперативное родоразрешение, абс. (%) | 30 (60) | 28 (56) | >0,05 |
| Масса новорожденного при преждевременных родах, г | 2340 (512,5) | 2450 (434,9) | >0,05 |
| Масса новорожденного при своевременных родах, г | 3260 (420,4) | 3390 (540,1) | >0,05 |
| Удовлетворительное состояние новорожденных, абс. (%) | 26 (52) | 40 (80) | 0,003 |
| Асфиксия легкой степени тяжести, абс. (%) | 20 (40) | 10 (20) | 0,029 |
| Асфиксия средней степени тяжести, абс. (%) | 3 (6) | 0 | 0,015 |
| Асфиксия тяжелой степени, абс. (%) | 1 (2) | 0 | >0,05 |
| Респираторный дистресс-синдром новорожденного, абс. (%) | 9 (18) | 4 (8) | >0,05 |
| Врожденная пневмония, абс. (%) | 2 (4) | 0 | >0,05 |
| Конъюгационная желтуха, абс. (%) | 11 (22) | 12 (24) | >0,05 |
| Внутрижелудочковое кровоизлияние, абс. (%) | 8 (16) | 1 (2) | 0,036 |
При иммунологическом обследовании в основной группе женщин определялось более высокое, чем в группе сравнения, содержание моноцитов CD178+: 35,9±7,0 и 31,2±7,1% соответственно (p=0,005).
Прототип рецептора смерти Fas и его лиганд FasL/CD178 в настоящее время пристально изучается из-за их роли в иммунном гомеостазе и элиминации инфицированных и трансформированных клеток. Известно также влияние CD178 на процессы инвазии трофобласта и ремоделирования спиральных артерий [14]. То, что Fas и FasL/CD178 содержатся в трофобласте и их содержание модулируется во время эмбриогенеза и беременности, вызывает интерес к их роли в иммунной толерантности к фетоплацентарному комплексу [15].
Апоптоз важен для нормального развития плаценты. Было показано, что взаимодействие Fas/FasL имеет решающее значение для правильного развития эмбриона. Измененная экспрессия CD95 или его лиганда вызывает аутоиммунную реакцию и непосредственно связана с привычными потерями беременности и другими осложнениями гестации [16]. Сообщалось, что при развитии HELLP-синдрома плацента служит основным источником FasL, который приводит к воспалительным изменениям и дисфункции эндотелия в сосудах плаценты. При этом нейтрализация FasL связана с нормализацией артериального давления, нивелированием воспаления в плаценте и инактивацией эндотелиновой системы в экспериментальной модели гемолиза [17, 18].
Беременность у женщины, и, в частности, I триместр, является периодом, когда повышается восприимчивость к неблагоприятным воздействиям, таким как окислительный стресс, который может привести к неадекватному эмбриональному и фетоплацентарному развитию [19]. Сахарный диабет связан с повышенным окислительным стрессом, гипоксией, выработкой активных форм кислорода и различными воспалительными сигналами [20], что приводит к нарушению компенсаторных возможностей плаценты, включая инвазию трофобласта и ремоделирование спиральных артерий. Показано, что внутриутробное воздействие гипергликемии также изменяет структурное образование и накопление гликогена в плаценте. Развитие плацентарной недостаточности на фоне гипергликемии и вызванной ею гипоксии приводит к потере беременности [21].
Заключение
Таким образом, установленный в нашем исследовании факт увеличения относительного количества моноцитов CD178+ у женщин с ГСД, угрозой прерывания беременности в раннем сроке и привычным невынашиванием беременности в анамнезе дополняет имеющиеся сведения о патогенезе указанных осложнений беременности и требует дальнейших исследований в области регуляции одного из самых важных путей апоптоза в I триместре беременности.
Участие авторов:
Концепция и дизайн исследования — А.И. Малышкина
Сбор и обработка материала — Н.В. Батрак, Н.В. Крошкина
Статистическая обработка — Г.А. Батрак
Написание текста — Н.В. Батрак, Н.Ю. Сотникова
Редактирование — А.И. Малышкина, Г.А. Батрак
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Participation of the authors:
Concept and design of the study — A.I. Malyshkina
Data collection and processing — N.V. Batrak, N.V. Kroshkina
Statistical processing of the data — G.A. Batrak
Text writing — N.V. Batrak, N.Y. Sotnikova
Editing — A.I. Malyshkina, G.A. Batrak
Authors declare lack of the conflicts of interests.