Введение
Адекватное развитие и функционирование плаценты — один из ключевых моментов физиологического течения беременности [1—3]. Нарушение формирования плаценты приводит к развитию плацентозависимых осложнений (преэклампсия, преждевременные роды, задержка роста плода, отслойка нормально расположенной плаценты и др.) и определяет высокую перинатальную и материнскую заболеваемость [4—7]. Актуальной остается разработка высокоинформативных, объективных способов прогнозирования осложнений беременности, ассоциированных с плацентарной дисфункцией в связи с возможностью проведения профилактических мероприятий, направленных на снижение частоты и тяжести перинатальной и материнской патологии.
Для объективной оценки функциональных возможностей сформированного хориона/плаценты большой интерес представляют методы прогнозирования плацентарной недостаточности (ПН), основанные на выявлении нарушений плацентарно-плодового кровотока (ППК). Это связано с тем, что одним из важных факторов, определяющих физиологическое течение гестации, является динамическая интенсификация кровообращения во всех звеньях маточно-плацентарно-плодового комплекса (МППК) на протяжении беременности. В первой половине беременности эти процессы обусловлены гестационной трансформацией эндометриального (первая волна инвазии трофобласта) и миометрального (вторая волна инвазии трофобласта) отделов спиральных артерий (СА), что приводит к расширению их просвета и увеличению объема межворсинчатого пространства. Эти изменения МППК создают условия для быстрого роста и функционирования плаценты и способствуют увеличению поступления оксигенированной крови к плоду, что определяет его быстрый рост [1, 7].
Традиционным методом оценки МППК и прогнозирования ПН считается анализ кривых скоростей кровотока (КСК) сосудов артериального звена: маточных артерий, артерии пуповины, средней мозговой артерии плода [8—10]. До настоящего времени менее изученным остается венозное звено ППК, особенно его периферическая часть — венозный проток (ВП), хотя с анатомо-функциональной точки зрения для кровоснабжения плода ВП имеет принципиальное значение. Известно, что по вене пуповины течет высокооксигенированная кровь из плаценты к плоду, а ВП, благодаря наличию сфинктера, участвует в регуляции ППК, обеспечивая потребности плода в зависимости от возможностей плаценты.
На ранних этапах развития плода кровь, насыщенная кислородом, из хориона по пупочной вене, а затем по ВП непосредственно поступает в формирующееся сердце плода, а затем в другие органы и системы. Высокое давление потока крови на стенки сердца необходимо для нормального развития сердечных камер и гуморальной регуляции сердечно-сосудистой системы. По мере роста печени формируются сосуды, соединяющие пупочную вену с сосудистым сплетением, но более половины объема пуповинной крови шунтируется ВП в нижнюю полую вену плода, минуя печеночную циркуляцию. Высокооксигенированная кровь из ВП благодаря большому давлению образует отдельный поток, что позволяет ей не смешиваться с низкооксигенированной венозной кровью нижней полой вены. Кровь из ВП направляется преимущественно через овальное отверстие в левое предсердие, левый желудочек и восходящий отдел аорты, обеспечивая головной мозг и сердце плода наиболее оксигенированной кровью.
Регуляция потока крови в ВП осуществляется «сфинктером» в области его перешейка [1, 6, 11—18]. При снижении перфузии плаценты и начальных нарушениях гемодинамики плода ВП дилатируется, становится цилиндрической формы, сопротивление току крови снижается, увеличивается интенсивность скорости кровотока. Это позволяет увеличить объем шунтируемой крови в обход печеночной перфузии и приводит к удвоению кислородного насыщения крови в нижней полой вене, а также повышенному снабжению кислородом миокарда и головного мозга плода. При гипоксии тканей происходит снижение сократительной способности миокарда и повышение системного венозного давления. При этом появляются специфические пульсации в нижней полой вене и, соответственно, в ВП. Морфологически это реализуется уменьшением просвета ВП и утолщением его стенки.
При допплерометрическом исследовании кровотока в ВП эти изменения находят отражение в виде патологических КСК, которые имеют не только реверсные, но и «0» значения кровотока в фазу сокращений предсердий сердца плода. Патологическое снижение скорости кровотока во время предсердного сокращения или ретроградный (отрицательный) компонент спектра считается признаком декомпенсации ППК [11—15].
В ранние сроки гестации кровоток в ВП в большей степени отражает особенности гемодинамики в хорионе/плаценте, чем компенсаторно-приспособительные изменения еще не до конца сформированной сердечно-сосудистой системы плода. Изменение скорости кровотока в ВП служит индикатором нарушений в первую очередь плацентарного кровотока и рассматривается как предиктор ранних проявлений плацентарной дисфункции. Однако изменения кровотока в ВП с прогностической целью использовались преимущественно для диагностики врожденных пороков развития (ВПР) плода и, в частности, ВПР сердца плода и хромосомной аномалии (ХА) в конце I триместра гестации [16, 17]. Было установлено, что для беременных с ХА и ВПР сердца плода в сроке 11—13,6 нед гестации характерны патологические КСК в ВП с реверсными или нулевыми значениями волны A в фазу поздней диастолы, которые стали рассматриваться как маркеры ХА или ВПР сердца плода [3, 12, 18].
В связи с тем что формирование плаценты и ППК происходит преимущественно в первой половине гестации, окончательная диагностика ПН возможна после полного завершения ремоделирования миометральных отделов СА (18—20 нед). В более ранние сроки гестации (10—13,6 нед) реально выделить только группу риска осложненного течения беременности [10, 19]. Для объективного прогнозирования плацентозависимых осложнений необходимо оценить динамику изменения ППК на протяжении первой половины беременности. Поэтому целью работы явилась разработка прогностических маркеров плацентозависимых осложнений путем изучения кровотока в венозном протоке плода в первой половине беременности.
Материал и методы
Проведено комплексное проспективное исследование с участием 160 беременных в соответствии с требованиями Приказа МЗ от 20.10.20 №1130н «Об утверждении порядка оказания медицинской помощи по профилю акушерства и гинекологии». Первый скрининг беременных был выполнен в сроки 11—13,6 нед и включал ультразвуковое исследование (УЗИ), а также определение уровня материнских сывороточных маркеров хорионического гонадотропина человека бета (β-ХГч) и плазменного протеина A, связанного с беременностью (РАРР-А), с последующим программным расчетом индивидуального риска рождения ребенка с хромосомной патологией, ВПР) и риска развития преэклампсии (ПЭ), преждевременных родов (ПР) и задержки роста плода (ЗРП).
Второй скрининг с УЗИ проведен в сроке 18—21 нед с целью окончательного выявления ВПР и возможных отклонений от нормального развития плода и плаценты. Во время первого и второго скринингов дополнительно проводили допплерометрическую оценку кровотока в ВП плода с помощью ультразвукового аппарата Samsung Sonoace R7. Для оценки КСК в ВП измеряли максимальную скорость кровотока в желудочковую систолу (S) и раннюю желудочковую диастолу (D), минимальную скорость кровотока в течение предсердного сокращения (A). Вычисляли уголнезависимый индекс резистентности вены: ИРВ — (S—A)/S [7, 20].
Статистическую обработку полученных данных проводили с использованием программы Microsoft Excel, «Статистика». Достоверность различий для зависимых и независимых выборок между двумя средними оценивали по критерию t Стьюдента. Различия между средними величинами в сравниваемых группах считали достоверными при p<0,05.
Результаты
По данным первого скрининга, у 13 беременных был диагностирован высокий риск ХА плода, что стало причиной исключения их из анализируемой группы. В зависимости от особенностей течения беременности, исходов родов, результатов гистологического исследования плаценты беременные были разделены на 2 группы. В группу сравнения (ГС) вошли 54 пациентки, родившие живых доношенных детей без признаков хронической гипоксии и задержки роста плода. Гистологическое исследование плацент показало отсутствие признаков ПН.
В основную группу (ОГ) были включены 93 пациентки с плацентозависимыми осложнениями беременности, родившие недоношенных или незрелых детей с ЗРП и признаками хронической гипоксии. В раннем неонатальном периоде новорожденные проходили лечение на базе детского или реанимационного отделения; 41 (44,1%) ребенок был переведен на 2-й этап для продолжения лечения. Гистологическое исследование плацент подтвердило наличие ПН.
Возраст пациенток группы сравнения колебался от 18 до 35 лет, при этом 28 (51,8%) обследованных были в возрасте от 20 до 30 лет. Первобеременные составили 33,3% (n=18), повторнобеременные первородящие — 27,8% (n=15), а повторнородящие — 38,9% (n=21). Экстрагенитальные заболевания в группе сравнения отмечены у 31,5% (n=17) пациенток и были представлены хроническими воспалительными заболеваниями верхних дыхательных путей в стадии ремиссии, воспалительными заболеваниями мочеполовых органов у 16,7% (n=9), эндокринными заболеваниями и нарушениями обменных процессов у 14,8% (n=8). Воспалительные заболевания женских половых органов отметили у 12 (22,2%) беременных с преобладанием изменений в нижних отделах половых органов (вагиноз, кольпит и цервицит).
На протяжении настоящей беременности у пациенток группы сравнения были диагностированы симптомы угрожающего раннего выкидыша — у 5 (9,2%), отслойки хориона — у 4 (7,4%), а также симптомы раннего токсикоза — у 3 (5,5%). Ультразвуковые симптомы амнионита выявлены у 9 (16,7%) беременных. У всех пациенток были срочные роды через естественные родовые пути доношенными детьми без признаков хронической гипоксии и гипотрофии. Масса новорожденных колебалась от 3080 до 3820 г (3450±370г). Оценка по шкале Апгар при рождении составила 8,6±0,9 балла. Данные представлены в табл. 1.
Таблица 1. Особенности течения беременности и исходы родов у пациенток обследованных групп
| Показатель | ГС, n=54 | ОГ, n=93 | p | ||
| абс. | % | абс. | % | ||
| Осложнения беременности: | |||||
| отслойка хориона/плаценты | 4 | 7,4 | 21 | 22,5 | <0,05 |
| токсикоз первой половины беременности | 3 | 5,5 | 5 | 5,3 | =0,1 |
| угроза прерывания беременности | 5 | 9,2 | 15 | 16,2 | <0,05 |
| ВУИ | 9 | 16,7 | 21 | 22,5 | <0,05 |
| плацентарная недостаточность субкомпенсированная | — | — | 72 | 77,4 | <0,05 |
| плацентарная недостаточность декомпенсированная | — | — | 11 | 11,8 | <0,05 |
| ЗРП ранняя | — | — | 44 | 47,3 | <0,05 |
| ЗРП поздняя | — | — | 26 | 27,9 | <0,05 |
| ПЭ умеренная | — | — | 13 | 13,9 | <0,05 |
| Роды per vias naturalis срочные | 54 | 100 | 39 | 41,93 | <0,05 |
| Роды per vias naturalis преждевременные | — | — | 30 | 32,26 | <0,05 |
| Кесарево сечение | — | — | 24 | 25,81 | <0,05 |
| Плацентарно-плодовый коэффициент | 63 (49,4—65,7) | — | 48 (45,2—58,2) | — | <0,05 |
Морфологическое исследование показало, что средняя масса плацент составила 578±83 г, аномалий развития плаценты и патологии прикрепления пуповины не выявлено. Микроскопическое исследование определило, что преимущественная масса ворсин была представлена зрелыми терминальными ворсинами, соответствующими сроку гестации, патологии межворсинчатого пространства (МВП) также не выявлено. Компенсаторно-приспособительные особенности плаценты превалировали над деструктивными изменениями.
Результаты первого скрининга у пациенток ГС показали, что уровень гормона β-ХГч составил 1,69±0,21 MoM1, а уровень белка РАРР-А — 1,49±0,16 MoM. По данным УЗИ отмечено, что толщина воротникового пространства (ТВП) плодов составила 0,6±0,11 мм, длина носовых костей — 2,0±0,09 мм, пороки развития плода не выявлены.
Допплерометрическая оценка КСК ВП показала, что систолическая и диастолическая волны имели прямонаправленный поток крови во все фазы сердечного цикла. Цифровой анализ КСК на всем сердечном цикле и индекс резистентности вен (ИРВ) соответствовали значениям гестационной нормы (скорость кровотока — СК волны A — 7,9±2,3 см/с, ИРВ — 0,74±0,28 отн.ед.
Анализ результатов второго УЗ-скрининга у пациенток ГС показал пропорциональное развитие плодов, соответствующее сроку гестации, а также увеличение СК волны A до 11,8±4,3 см/с и снижение ИРВ до 0,50±0,06. По сравнению с допплерометрическими результатам СК ВП при первом скрининге отмечено, что на протяжении второй волны инвазии трофобласта диагностировано повышение СК волны A индивидуально у каждой беременной более чем на 25% (на 30,3±4%) и снижение показателя ИРВ на 25% и более (28±3%) (табл. 2; рис. 1).
Таблица 2. Показатели кровотока в венозном протоке плода у пациенток обследованных групп в сроки беременности 11—13,6 и 18—20 нед
| Показатель | ГС, n=54 | ОГ, n=93 | p | |
| Срок гестации 11—13,6 нед: | ||||
| S (скорость кровотока в желудочковую систолу), см/с | 34,6±2,1 | 58,3±9,2 | <0,05 | |
| A (минимальная скорость кровотока в течение сокращения предсердий), см/с | 7,9±2,3 | 4,2 ±0,9 | <0,05 | |
| ИРВ | 0,74±0,28 | 0,86±0,07 | <0,05 | |
| Срок гестации 18—20 нед: | ||||
| S (скорость кровотока в желудочковую систолу), см/с | 56,8±7,3 | 84,3±12,5 | <0,05 | |
| A (минимальная скорость кровотока в течение сокращения предсердий), см/с | 11,8±4,3 | 6,1±1,1 | <0,05 | |
| ИРВ | 0,50±0,06 | 0,69±0,1 | <0,05 | |
| Изменения показателей кровотока в периоды первой и второй волны инвазии трофобласта: | ||||
| S (скорость кровотока в желудочковую систолу), % | 38 (35—42) | 24 (22—30) | <0,05 | |
| A (минимальная скорость кровотока в течение сокращения предсердий), % | 30 (25—34) | 22 (19—25) | <0,05 | |
| ИРВ, % | 28 (25—32) | 17 (15—21) | <0,05 | |
Рис. 1. КСК в венозном протоке плода в сроке беременности 11—13,6 нед (а) и 18—21 нед (б, группа сравнения).
Ультрасонограмма.
Анализ клинико-анамнестических параметров пациенток ОГ показал, что их возраст колебался от 21 до 42 лет, средний возраст составил 31,6±10,4 года. Число повторнобеременных в ОГ было в 1,2 раза больше, чем в ГС (P<0,05). У беременных ОГ достоверно чаще (p≤0,05) отмечались экстрагенитальные заболевания, представленные артериальной гипертензией с преимущественным поражением сердца без застойной сердечной недостаточности у 28 (30,1%) беременных, хроническими вспомогательными заболеваниями мочеполовых органов (хронический тубуло-интерстициальный нефрит — у 19 (20,4%) и верхних дыхательных путей, хронический бронхит неуточненный, — у 17—18,3% беременных). Каждая третья женщина в ОГ (33—35,5%) имела сочетание эндокринных и метаболических заболеваний. Гипофункция щитовидной железы была отмечена у 7 (7,5%), гиперпролактинемия — у 4 (4,3%), метаболический синдром — у 8 (8,6%) и алиментарное ожирение — у 27 (29,0%) беременных. Воспалительные заболевания органов малого таза встречались в 2 раза чаще (8,4%), чем у беременных ГС, при этом преимущественно регистрировались хронические воспалительные заболевания матки и придатков с частыми обострениями (12,5%). При анализе течения предыдущих беременностей и родов отмечено, что клинические проявления умеренной ПЭ имели 16,1% (n=15), ПН — 18,3% (n=17), ЗРП — 11,8% (n=11), преждевременных родов — 7,5% (n=7), отслойки нормально расположенной плаценты (ОНРП) — 2,2% (n=2).
Характерными особенностями течения настоящей беременности у пациенток ОГ были симптомы отслойки хориона (21 пациентка — 22,5%), симптомы раннего токсикоза (5 пациенток — 5,3%), а также симптомы рецидивирующей угрозы прерывания беременности (15 пациенток — 16,2%).
Во всех наблюдениях отмечены осложнения течения настоящей беременности, ассоциированные с плацентарной дисфункцией. Умеренная ПЭ диагностирована у 13 (13,9%), ранняя форма ЗРП — у 44 (47,3%) женщин, тогда как поздняя ЗРП встречалась в 2 раза реже (27,9%). Субкомпенсированная форма ПН выявлена у 72 (77,4%) беременных, декомпенсированная форма — у 11 (11,8%). Сочетание относительного многоводия, амнионита и ПН было выявлено у 21 (22,5%) беременной.
Оперативное родоразрешение по показаниям по состоянию плода проведено 24 (25,8%) беременным. Преждевременные роды через естественные родовые пути произошли у 30 (32,2%) пациенток. Средняя масса тела детей, родившихся в ОГ, составила 2816,0±157,0 г, что статистически достоверно ниже массы тела новорожденных ГС (p<0,05). Помимо недоношенности у новорожденных ОГ были выявлены признаки незрелости и гипотрофии. Оценка по шкале Апгар соответствовала 5,9±1,4 балла (рог—кг<0,05). В раннем неонатальном периоде диагностированы тяжелые гипоксически-ишемические повреждения у 55 (59,1%) новорожденных ОГ. Это стало причиной перевода их на 2-й этап выхаживания и продолжения лечения в стационаре.
Морфологическое исследование плацент в ОГ позволило установить, что средняя масса плаценты составила 489±31 г, и это было достоверно меньше, чем в ГС (p<0,05). Патология прикрепления пуповины была выявлена в 18 (19,4%) наблюдениях. При микроскопическом исследовании ворсин отмечено превалирование диссоциированного развития ворсинчатого хориона в 76 (81,7%) наблюдениях, патологическая незрелость ворсинчатого хориона диагностирована в 54 (58,1%) наблюдениях. Исследование МВП показало уменьшение его объема, связанного с формированием большого количества афункциональных зон и гиперплазией концевых ворсин. Высокая выраженность инволютивно-дистрофических процессов была отмечена в 18,2±5,9% микропрепаратов, средняя выраженность — в 65,7±12,3%. Признаки серозного амнионита были выявлены в плацентах у 18 (19,4%) пациенток ОГ.
По данным первого пренатального скрининга, у пациенток ОГ уровни РАРР-А (0,89±0,19 МоМ) и β-ХГЧ (0,87±0,31 MoM) были ниже, чем в ГС (для всех параметров p≤0,05).
Визуальная оценка КСК в ВП у пациенток ОГ показала, что в 40,9% (n=38) случаях трехфазная кривая имела однонаправленные волны с положительными значениями, скорость кровотока волны A в среднем составила 4,2±0,9 см/с, что статистически достоверно ниже значений в ГС (7,9±2,3 см/с). В 59,1% (n=55) наблюдений отмечено патологическое снижение СК в фазу поздней диастолы до реверсных или нулевых значений волны A, что также не было характерным для ГС. У пациенток ОГ показатель ИРВ соответствовал 0,86±0,07.
При втором скрининге в сроке 18—20 нед скорость кровотока волны A составила — 6,1±1,1 см/с, ИРВ — 0,69±0,1. Допплерометрическое исследование показало, что по данным первого и второго скринингов скорость кровотока в фазу поздней диастолы (волны A) увеличилась в среднем на 22% (при гестационной норме более 25%), а ИРВ снизился на 17±3% (при гестационной норме более 25%) (табл. 2, рис. 2).
Рис. 2. КСК в венозном протоке плода в сроке 11—13,6 нед (а) и 18—21 нед (б, основная группа).
Ультрасонограмма.
Обсуждение
Полученные нами результаты показали, что при физиологическом течении беременности (ГС) в сроке 11—13,6 нед происходит активизация гемодинамических процессов в венозном звене ПП кровотока как следствие завершения 1-го этапа гестационной трансформации эндометриального участка спиральных артерий [2, 3]. Волна A, отражающая фазу поздней диастолы работы сердца плода, превышала 6—7 см/с и имела самые низкие значения по сравнению с СК систолической (S) и диастолической (D) волн. На протяжении 2-го этапа физиологических гестационных преобразований спиральных артерий, обусловливающего быстрый рост плаценты и увеличение объема МВП, отмечена дополнительная активизация плацентарно-плодовой гемодинамики, которая имела отражение в результатах количественной оценки КСК в ВП. По результатам двух допплерометрических исследований мы выявили увеличение скорости кровотока в фазу поздней диастолы (по волне A) и снижение ИРВ в процентах. Отмечено, что при физиологической беременности СК волны A увеличивается на 25% и более, а ИРВ снижается на 25% и более.
На ранних сроках гестации у беременных на фоне формирования первичной ПН (ОГ) выявлены специфичные нарушения гемодинамической функции плаценты, проявляющиеся снижением СК в ВП. Характерной для срока гестации 11—13,6 нед была патологически низкая, ниже 5 см/с, СК волны A. В половине наблюдений СК волны A имела «0» или отрицательные значения. Повторное исследование кровотока в ВП в сроке 18—20 нед показало, что, несмотря на сохранение общей гестационной тенденции к активизации ППК, СК в фазу поздней диастолы была статистически достоверно ниже гестационной нормы. СК волны A увеличилась по сравнению с первым скрининговым исследованием менее чем на 22%, а ИРВ снизился менее чем на 17% (p<0,05) [2].
Заключение
Таким образом, при увеличении СК волны A в ВП в фазу поздней диастолы в период с 11—13,6 нед до 18—21-й недели беременности на 22% и более и снижении ИРВ на 25% и более прогнозируют физиологическое течение беременности. В случае если СК волны A в сроке беременности 18—21 нед увеличивается менее чем на 22%, а ИРВ снижается менее чем на 17%, прогнозируют развитие плацентарной недостаточности и ассоциированных с ней осложнений (патент РФ №2763106 С1) [8].
Участие авторов:
Концепция и дизайн исследования — О.Ю. Иванова
Сбор и обработка материала — К.А. Алексашкина, М.В. Орехова
Статистическая обработка — М.В. Орехова
Написание текста — Н.А. Пономарева
Редактирование — О.Ю. Иванова
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Participation of authors:
Concept and design of the study — O.Yu. Ivanova
Data collection and processing — K.A. Aleksashkina, M.V. Orekhova
Statistical processing of the data — M.V. Orekhova
Text writing — N.A. Ponomareva
Editing — O.Yu. Ivanova
Authors declare lack of the conflicts of interests.
1MoM — аббревиатура английских терминов — multiple of median — кратное значение медианы (степень отклонения показателя от медианы).