Введение

Термин «рефлюкс-нефропатия» (РН) был предложен R. Baily в 1965 г., который описал грубые патологические изменения ткани почек, полученные вследствие пузырно-мочеточникового рефлюкса (ПМР) и инфекции мочевыводящих путей (ИМП). Эта номенклатура заменила старый термин «хронический атрофический пиелонефрит», который включал ошибочное предположение о наличии продолжающейся вялотекущей инфекции [1]. Изучение механизма поражения почек, связанного с РН, позволило выделить 2 варианта формирования этой патологии: 1) приобретенной РН, при котором имеются рубцы как следствие перенесенного пиелонефрита; 2) врожденный РН, при котором патологический процесс формируется на этапе внутриутробного развития плода. Приобретенная форма РН встречается у женщин чаще, чем врожденная. Данный механизм характеризуется патологическим процессом с тенденцией к развитию менее тяжелых стадий РН. Рентгенологически поражение ткани почек в виде рубцов проявляется пятнистыми или сегментарными участками. При прогрессирующем процессе повреждения паренхимы можно увидеть более глобальное распространение [2]. Соотношение в популяции женщин и мужчин с этим заболеванием составляет диапазон соответственно 4—5:1, отражающий преобладание данной патологии среди женского населения. Основополагающим фактором в развитии РН среди женщин является ИМП [3]. Рубцевание паренхимы почек может возникать за счет гидроударного эффекта рефлюкса мочи с формированием внутрипочечного рефлюкса (ВПР) [3, 4]. Исследования C. Hodson и D. Edwards [5] показали, что ключевым фактором рубцевания почек служат уродинамические нарушения. Наличие инфекции при аномальном давлении мочевого пузыря является триггером прогрессирования рубцевания паренхимы почек [5]. Рубцевание после перенесенного пиелонефрита с паренхиматозным поражением диагностируется как при ПМР, так и в его отсутствие. Чем активнее процесс острого пиелонефрита и интенсивнее рубцевание паренхимы почек, тем тяжелее протекает РН [6]. При сочетании тяжелой степени РН с пиелонефритом поражаются большие площади паренхимы почек [7]. Взаимосвязь между РН, инфекцией и давлением мочевого пузыря исследована P. Ransley и R. Risdon [8]. Отмечено, что при физиологическом давлении мочевого пузыря рубцевание возникает только при сочетании ПМР с ИМП. Считается, что механизм развития РН обусловлен сочетанием ПМР и повторной ИМП, возникающей преимущественно в возрасте младше 5 лет (приобретенная форма), чаще у пациентов женского пола, тогда происходит формирование необратимого рубцевания. При РН прогрессирует повреждение как интерстициально ткани, так и гломерул с увеличением степени рубцевания даже в макроскопически нормальных областях. Рубцевание почек является основным долгосрочным осложнением острого пиелонефрита. Патология таких поражений заключается в очаговом интерстициальном фиброзе. Если первая атака пиелонефрита возникает в младенчестве, рост почек может быть нарушен. Двусторонние обширные поражения могут быть причиной измененной скорости клубочковой фильтрации (СКФ) и/или артериальной гипертензии [8].

Приобретенная РН представляет собой фокальное рубцевание почек вследствие сочетания ПМР и ВПР, связанного с ИМП и/или постоянно высоким внутрипузырным давлением. До 30—60% пациенток с ПМР и ИМП в анамнезе имеют рубцевание почек при их первоначальных исследованиях. Начало рубцевания почек обычно происходит в раннем возрасте. Девочки подвержены большему риску развития РН из-за увеличения частоты ИМП. Без последовательного динамического наблюдения (УЗИ, внутривенная пиелоурография, сканирование с 99mTc-DMSA) с момента рождения не всегда возможно дифференцировать врожденное рубцевание почек от приобретенного в результате РН. В отличие от РН врожденное рубцевание почек предотвратить невозможно. Сцинтиграфия почек с 99mTc-DMSA (с использованием технеция-99m-димеркаптосукциновой кислоты — DMSA) служит золотым стандартом (чувствительность 92%, специфичность 98%) для диагностики РН, ультразвук также является надежным методом для мониторинга роста почек с течением времени. РН и гиподисплазия — основные причины хронической почечной недостаточности и артериальной гипертензии у детей и подростков. Длительное наблюдение за детьми с РН обязательно, так как ее осложнения могут развиваться в течение 10—20 лет. Неконтролируемая артериальная гипертензия и протеинурия служат предикторами неблагоприятного прогноза. Трудно дифференцировать врожденные и приобретенные рубцы, однако это главное, особенно когда речь идет о пациентках с наиболее тяжелыми последствиями РН, артериальной гипертензией и почечной недостаточностью [9, 10].

Считается, что РН служит наиболее частой причиной тяжелой артериальной гипертензии в женской популяции. На ее возникновение влияют степень поражения паренхимы, вовлеченность одной или обеих почек, степень почечной недостаточности и возраст пациентки. В исследовании с последующим наблюдением в возрасте от 18 до 35 лет J. Smellie и соавт. [11] обнаружили, что у 7,5% пациенток с диагнозом ИМП и ПМР развивалась артериальная гипертензия. У пациенток с РН диагностируется и наблюдается в среднем в течение 14 лет заболеваемость артериальной гипертензией (38%). Неконтролируемая артериальная гипертензия и протеинурия служат предикторами неблагоприятного прогноза. Лечение ПМР является спорным и включает только антимикробную профилактику, либо хирургическое вмешательство, или наблюдение. Не существует рекомендаций, основанных на доказательствах, для надлежащего последующего наблюдения или ведения пациентов с РН. Избирательное применение ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и/или блокаторов рецепторов ангиотензина II служит эффективной антигипертензивной терапией, которая изменяет внутрипочечную гемодинамику и может сохранить функцию почек. Лечение при явных рубцах является консервативным, тщательная профилактика должна основываться на раннем и целенаправленном лечении больных с острым пиелонефритом [11—14].

Большинство пациенток с врожденным патологическим процессом выявляются в более раннем возрасте, обычно после пренатальной диагностики в виде гидронефроза; данный механизм характерен для мужского пола, большинство из них имеют высокий процент ПМР [15]. Морфологически такие почки часто характеризуются как гипопластические, имеют ровный контур и сниженную функцию. Гистологические результаты предполагают аберрантное эмбриологическое развитие с часто присутствующей дисплазией, выявленной по характерным признакам примитивных канальцев [13]. Первичный ПМР — наиболее распространенная врожденная урологическая аномалия, связанная с повышенным риском инфекции мочевыводящих путей и рубцевания почек, также называемая рефлюкс-нефропатия.

Известные факторы риска развития РН включают тяжесть ПМР, рецидивирующие ИМП и дисфункцию мочевого пузыря. Не менее значимыми факторами риска считаются молодой возраст пациентки и своевременность лечения. Рубцевание почек представляет собой патологическую конечную точку с некоторыми макроскопическими и гистологическими признаками постинфекционного повреждения [16].

Рефлюкс-нефропатия и течение гестационного периода

Рефлюкс-нефропатия — это одно из наиболее распространенных заболеваний почек и ведущая причина хронической почечной недостаточности у женщин детородного возраста. Во время беременности РН вызывает серьезную проблему, поскольку может осложняться инфекцией мочевыводящих путей, агрессивным течением артериальной гипертензии и/или нарушением функции почек, которые влияют на течение и исход беременности. Исследований, посвященных взаимосвязям между РН и беременностью, недостаточно. G. Piccoli и соавт. [17] считают, что исход беременности у женщин с РН зависит от предшествующей функции почек и контроля артериального давления, а не от самого заболевания, как при других заболеваниях почек. По сравнению с общей популяцией у женщин с РН и рубцеванием почечной ткани наблюдается повышенная частота развития гестационной гипертензии, преэклампсии и заболеваемости плода, в то время как у женщин без рубцов указанные осложнения не диагностированы. Женщины с РН более предрасположены к инфекции мочевыводящих путей на протяжении всей беременности. Около 20% женщин с РН заболевают ИМП во время беременности, причем около 6% из них — острым пиелонефритом. Это важно, поскольку ИМП у пациенток данной кагорты может быть причиной преждевременных родов или спонтанного разрыва плодных оболочек. Следовательно, женщинам с РН следует проводить регулярный посев мочи на протяжении всей беременности. Около 40% новорожденных имеют ПМР, поэтому рекомендуется тестирование потомства [17, 18].

У пациенток с тяжелой двусторонней атрофией почек наиболее вероятно развитие протеинурии, артериальной гипертензии, фокального гломерулярного склероза и прогрессирующей хронической почечной недостаточности, у пациенток с персистирующим ПМР-рецидивирующие эпизоды пиелонефрита. Часто заболевание протекает клинически латентно и впервые проявляется во время беременности, главным образом инфекцией мочевыводящих путей, а также протеинурией, артериальной гипертензией, преэклампсией или почечной недостаточностью. Беременность чаще всего протекает успешно и без осложнений, если функция почек не нарушена, артериальная гипертензия отсутствует в прегравидарном периоде. Инфекция мочевыводящих путей служат причиной частых заболеваний, но редко приводит к гибели плода. При значительном нарушении функции почек, когда концентрация креатинина в плазме превышает 0,18—0,20 ммоль/л в прегравидарном периоде, особенно при наличии артериальной гипертензии, явно существует высокий риск тяжелой задержки роста плода или внутриутробной гибели, а также стремительного прогрессирования терминальной стадии почечной недостаточности [19, 20].

Таким образом, женщины с РН должны реализовать свои репродуктивные планы до того, как концентрация креатинина в плазме крови достигнет 0,18 ммоль/л, а пациентки с более высокими показателями должны быть четко проинформированы о высоком риске как для беременности, так и для прогрессирования заболевания [21].

В ходе исследования E. Kass [22] 136 беременных женщин с РН у 20 женщин концентрация креатинина в плазме крови находилась в диапазоне 0,2—0,4 ммоль/л. У 6 беременных женщин со сроком гестации более 12 нед на фоне беременности отмечалось быстрое ухудшение функции почек. Прогрессирование патологического процесса в почках диагностировано у всех обследуемых беременных, в 17% наблюдений диагностирована терминальная стадия почечной недостаточности. У 20% обследуемых женщин в течение 2 лет после родов, несмотря на адекватный контроль артериального давления, констатировали почечную недостаточность. На основании исследования беременных с РН сделан вывод о неблагоприятном влиянии беременности на функцию почек у больных с РН и формировании почечной недостаточности средней степени тяжести [22].

ПМР может привести к почечной недостаточности из-за рубцевания, вторичного по отношению к «хроническому пиелонефриту» или из-за гломерулопатии иммунного происхождения. В большинстве исследований гломерулопатия считается причиной терминальной стадии почечной недостаточности. Лечение ПМР включает консервативное (медикаментозное) с возможной коррекцией рефлюкса. Хирургическое лечение предназначено для пациенток, у которых инфекции мочевыводящих путей не поддаются контролю. В случае развития гломерулопатии, вторичной по отношению к ПМР, хирургическое вмешательство может не остановить прогрессирование почечной недостаточности. Даже адекватная консервативная или оперативная тактика не всегда приводит к прекращению прогрессирования нефросклероза. В 4% всех наблюдений терминальной стадии почечной недостаточности ведущая роль принадлежит именно РН, которая часто встречается у женщин детородного возраста, причем ее наличие лишь в 44% наблюдений диагностируется до беременности. У 32% женщин диагноз устанавливается во время гестации, а у 24% пациенток — при обследовании после родов [23, 24].

P. Jungers и соавт. [25], проанализировав 375 наблюдений беременности у пациенток с РН, пришли к выводу, что основными осложнениями гестации при РН являются присоединение/обострение инфекций мочевыводящих путей (МВП) — 22,3%; артериальная гипертензия — 14,3%; преэклампсия — 10,4%. Высока также частота преждевременных родов, перинатальных потерь, рождения детей с низкой массой тела. Все эти осложнения прямо коррелируют с уровнем креатинина в сыворотке крови и обратно — со скоростью клубочковой фильтрации. Так, у женщин с РН при уровне креатинина в сыворотке крови менее 110 мкмоль/л частота преждевременных родов составляет 21%, преэклампсии — 6,4%, антенатальных потерь — 1,9%, самопроизвольного прерывания беременности — 5,9%. При уровне креатинина более 110 мкмоль/л частота развития осложнений увеличивается в несколько раз: преждевременные роды выявляются в 79% наблюдений, преэклампсия — в 57%, перинатальная смертность составляет 26,7%.

Авторы пришли к таким же выводам при изучении влияния беременности на состояние функции почек в дальнейшем. Чем ниже исходная СКФ и выше уровни креатинина в сыворотке крови, тем больше шансов быстрого прогрессирования почечной недостаточности после родов. Авторы указывают на уровень креатинина в сыворотке крови 220 мкмоль/л как пограничный, при превышении которого в начале беременности имеется очень высокий риск быстрого прогрессирования нефросклероза. Однако на наибольший риск прогрессирования дисфункции почек после родов влияет наличие артериальной гипертензии, а также эффективность ее коррекции как при беременности, так и вне ее. Чем тяжелее артериальная гипертензия и чем труднее она корректируется, тем больше шансов прогрессирования почечной недостаточности после родов. Значительная протеинурия (более 1,5 г/сут) также может увеличить скорость прогрессирования дисфункции почек [25, 26].

Одним из тяжелых осложнений во время беременности, формирующихся на фоне ПМР с исходом в фокальный, а затем и диффузный нефросклероз, является РН. В основе формирования РН лежит высокое гидростатическое и гидродинамическое давление в верхних мочевых путях. Внутрипочечный рефлюкс рассматривается как основополагающий фактор развития нефросклероза. Под его влиянием происходят морфологические изменения всех структурно-функциональных элементов почечной паренхимы, стенок почечных сосудов, изменения гломерул. РН с риском дальнейшего развития нефросклероза, нефрогенной артериальной гипертензии, протеинурии нефротического уровня является естественным продолжением ПМР и основной причиной прогрессирования хронической болезни почек (ХБП) вплоть до ее терминальной V стадии [27, 28].

S. Bonsib [29] считает, что РН относится к хроническому повреждению почек, которое развивается у пациенток с ПМР, врожденным заболеванием, при котором происходит регургитация мочи из мочевого пузыря в мочеточник из-за неадекватного развития мочеточника. Часто это генетическое расстройство, которое обычно выявляют после ИМП в раннем возрасте. Не все ИМП с ПМР приводят к РН из-за строения почечных пирамид. Почечные пирамиды бывают двух типов: простые и сложные. В простой пирамиде протоки Беллини открываются через выпуклый сосочек под косым углом и закрываются при повышении внутритазового давления. Наоборот, сложные пирамиды имеют вогнутую поверхность, протоки Беллини не закрываются при повышенном внутрипузырном давлении, что приводит к ВПР. Рефлюкс-нефропатия представляет собой комбинированное действие ПМР и ВПР, который передает высокое давление и позволяет инфекции получить доступ к почечной паренхиме. Сложные сосочки обычно располагаются в полярных областях почки, в месте расположения большинства рубцов при РН [29, 30]. Ph. August, T. Podymow [31, 32] в своих работах отмечают, что РН, вызванная ПМР, может привести к ХБП у молодых женщин. Проспективное исследование 54 беременностей у 46 женщин с РН показало, что преэклампсия возникает у 24% и чаще встречается у женщин с артериальной гипертензией. У 9 (18%) женщин наблюдали ухудшение функции почек во время беременности; беременные, у которых ранее существовало снижение функции почек, подвергались большему риску. У этих женщин 30% детей родились недоношенными, у 43% был диагностирован ПМР. Женщинам из группы высокого риска следует провести скрининг с помощью посева мочи и незамедлительно начать лечение в случае обнаружения инфекции с учетом в некоторых случаях супрессивной антибиотикотерапии на протяжении всей беременности [31—33]. Гестационный период протекал благоприятно у женщин с РН, имеющих нормальную функцию почек и контролируемое артериальное давление. Пациентки с артериальной гипертензией и/или нарушением функции почек подвергались повышенному риску развития гестационных осложнений: преэклампсии, недоношенности, задержки роста и перинатальной смерти плода, а также прогрессирования заболевания почек у матери. Эффективный контроль и координированная нефрологическая и акушерская помощь в родильном отделении улучшают исход для матери и плода [34].

Рефлюкс-нефропатия и исход для плода

Беременность, способствуя нарушению уродинамики по мере увеличения ее сроков и массы плода, может создавать у больных риск декомпенсации функции уретеровезикального сегмента за счет сдавления беременной маткой и развития почечной недостаточности. Проявлением такой декомпенсации служат нарастание уретерогидронефроза, признаки острого повреждения почек, рост протеинурии и ухудшение течения артериальной гипертензии. Многие из перечисленных признаков совпадают с клиническими симптомами такого грозного осложнения беременности, как преэклампсия, эффективным лечением которой является лишь родоразрешение. Провести дифференциальный диагноз между урологическими/нефрологическими осложнениями и преэклампсией у пациенток с ХБП порой крайне непросто. При недоношенном сроке беременности актуальность дифференциальной диагностики особенно высока, так как именно гестационный срок определяет перспективы выживания недоношенных новорожденных [35—37]. R. Arze и соавт. [38] сообщили о 18% внутриутробной гибели плода у беременных с РН. Авторы исследования Мельбурнской группы сообщают о 345 беременных с РН. Относительно высокая доля пришлась на преждевременные роды (22%). Результаты исследования подчеркивают прогресс в наблюдении данных пациенток акушерами, нефрологами/урологами и неонатологами, о чем свидетельствует то, что частота антенатальной гибели плода имела тенденцию к снижению в период беременности у пациенток данной когорты. Общая частота гибели плодов составляла 10,2% и имела тенденцию к снижению в течение 3 лет наблюдения (8,4% против 12,6%). Относительный риск гибели плода у пациенток с артериальной гипертензией до зачатия был в 4,8 раза выше, чем у пациенток с нормотонией до беременности. Частота антенатальной гибели плода у пациенток с нарушением функции почек была выше, чем у пациенток с уровнем сывороточного креатинина <0,11 ммоль/л при зачатии (36,7% против 7,7%; p<0,0001) [38, 39].

Инфекции мочевыводящих путей обусловливают высокую заболеваемость, но редко приводят к гибели плода. Заболевание почек у матери не вызывало патологического течения гестационного периода, за исключением 4 пациенток из 21 с ранее существовавшей почечной недостаточностью, у которых наблюдалось необратимое прогрессирование почечной недостаточности после беременности. На основании проведенного исследования был сделан вывод, что беременность протекает в основном успешно и без осложнений у пациенток с диагнозом РН, у которых артериальное давление находится в пределах нормы и сохранена функция почек. Прогноз для плода неблагоприятный в случае, если существует риск прогрессирования почечной недостаточности у матери при концентрации креатинина в сыворотке крови, превышающей 0,22 ммоль/л [40].

Метаанализ исследования B. Koves и соавт. [41, 42] дает представление о факторах, влияющих на состояние плода. Среди осложнений, возникающих при беременности у женщин с РН, ИМП была наиболее частой и встречалась у 84 (24%) беременных, что, безусловно, влияло на исход для плода. Манифестация острого пиелонефрита во время беременности наступала в основном у пациенток, ранее имевших подобные эпизоды [41, 42]. Рецидив ИМП во время беременности наблюдался только у 3 пациенток из 21, перенесшей хирургическую коррекцию ПМР до беременности [43]. M. Austenfeld и B. Snow [44] наблюдали рецидивы пиелонефрита во время беременности у 5 из 30 женщин, у которых хирургическая коррекция первичного ПМР проводилась в детстве. M. Khatib и соавт. [45] сообщили о трехкратном увеличении частоты развития восходящей почечной инфекции у женщин с персистирующим ПМР. Лечение любой ИМП рекомендуется всем пациенткам, имеющим стойкие признаки ПМР. Младенцы, рожденные матерями с ПМР, могут иметь те же заболевания, что и у матери. Дородовой скрининг аномалий мочевыводящих путей плода с помощью УЗИ следует рекомендовать в III триместре беременным с РН [45, 46].

Важнейшей проблемой является определение степени почечной недостаточности, которая имеет высокую вероятность благоприятного исхода для плода. В соответствии с недавним исследованием адаптивное течение беременности возможно у женщины с уровнем креатинина в сыворотке крови до 0,22 ммоль/л при зачатии. Когда концентрация креатинина в сыворотке крови превышает этот порог (соответствующий клиренс креатинина 30 ммоль/л), риск внутриутробной потери плода, а также преждевременных родов и экстремально низкой массы тела при рождении резко возрастает. В последние годы появилось несколько сообщений об успешном завершении беременностей у пациенток с РН и выраженной почечной недостаточностью. Беременные имели концентрацию креатинина в сыворотке крови выше 0,3 ммоль/л, при которой требовалось в период гестации и после родов лечение диализом из-за прогрессирования почечной недостаточности [47—49].

Заключение

Проведенный обзор опубликованных исследований показал, что рефлюкс-нефропатия является глобальным фактором в формировании высокого риска развития гестационной гипертензии и преэклампсии. Рубцевание почек — основной фактор риска заболеваемости во время беременности. Беременным с рефлюкс-нефропатией требуется тщательное наблюдение, особенно в поздние сроки беременности, чтобы избежать тяжелых осложнений. Совместный акушерский и нефрологический/урологический мониторинг состояния беременных с рефлюкс-нефропатией для своевременной диагностики и проведения адекватного лечения при артериальной гипертензии, протеинурии и/или прогрессирующем заболевании почек на протяжении всей беременности, в родах и послеродовом периоде необходим для сохранения адаптивной функции почек, представляет ключевой фактор оптимального благоприятного исхода для матери и плода. Истинные масштабы рефлюкс-нефропатии и ее клиническое течение в разных возрастных группах неизвестны. Не существует научно обоснованных руководств по ведению беременных в любой возрастной группе с рефлюкс-нефропатией для дальнейшего определения клинической характеристики этого заболевания. Все это определяет актуальность данной темы и требует дальнейшего углубленного ее изучения.

Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.

Author declares lack of the conflicts of interests.