Введение

В современном мире примерно 50% женщин репродуктивного возраста хотя бы раз в жизни сталкиваются с проблемой аномальных маточных кровотечений (АМК), и только 25% из них обращаются за медицинской помощью. АМК редко представляют угрозу для жизни женщины. Однако повторяющиеся кровотечения могут стать причиной хронической железодефицитной анемии, что может приводить к снижению социальной и профессиональной активности женщин, нарушениям сексуальной активности и формированию стойких психосоматических нарушений [1]. АМК часто служат показанием к внутриматочным вмешательствам с выскабливанием стенок полости матки, что само по себе является травмой для эндометрия и фактором риска развития и/или прогрессирования миомы матки, аденомиоза, гиперплазии эндометрия (ГЭ), хронического эндометрита, «тонкого эндометрия» с формированием синдрома Ашермана и, как следствие, приводит к снижению или утрате репродуктивной функции [23]. Само пребывание женщины в стационаре по поводу АМК влечет за собой как финансовые затраты, так и моральный дискомфорт [4].

Под АМК понимают маточные кровотечения, патологические по объему, регулярности и/или длительности. На современном этапе классифицировать АМК следует в соответствии с рекомендациями Международной Федерации акушерства и гинекологии (FIGO PALM-COEIN от 2018 г.) [5].

Известно, что АМК у женщин репродуктивного возраста чаще всего связаны с пролиферативными заболеваниями: аденомиозом, миомой матки, ГЭ. В данном исследовании авторы сосредоточили свое внимание именно на ГЭ как на одной из самых частых причин АМК у женщин репродуктивного возраста [6].

Распространенность ГЭ может варьировать в зависимости от возраста пациенток и формы заболевания и составляет, по данным литературы, от 10 до 30% [7]. ГЭ выявляют преимущественно у женщин в возрасте 45—55 лет, в данной возрастной группе ГЭ имеет тенденцию к рецидивированию и малигнизации [8]. Рецидивы ГЭ служат показанием к повторным диагностическим выскабливаниям или хирургическим вмешательствам с удалением матки [9]. В связи с этим поиск эффективных органосохраняющих методов лечения ГЭ с учетом проведения оценки факторов риска остается актуальным и востребованным.

С точки зрения патогенеза ГЭ — результат длительного влияния избыточного уровня эстрогенов, который, в отличие от уровня прогестерона, стимулирует рост клеток эндометрия [10].

В настоящее время эксперты международных медицинских сообществ разработали рекомендации по ведению пациенток с ГЭ с учетом классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) 2014 г. Подходы к лечению таких пациенток схожи как у зарубежных, так и у отечественных специалистов [2]. Однако при соблюдении всех рекомендаций по лечению после достижения регрессии ГЭ риск рецидива всегда будет сохраняться в отсутствие учета и коррекции факторов риска, которые вызывают повышение уровня эстрогена.

Возникает вопрос: что можно сделать, чтобы снизить риск рецидива ГЭ? E. Sletten и соавт. [11] предлагают исследовать в предлечебной практике экспрессию рецептора прогестерона A (PR-A) и B (PR-B) в эндометриальных железах и строме для прогнозирования риска рецидива. Конечно, эти биомаркеры в будущем могут стать индикаторами рецидива ГЭ, однако в настоящее время они не могут использоваться в повседневной практике, тогда как коррекция модифицируемых факторов развития и рецидивирования ГЭ могла бы способствовать профилактике заболевания [12, 13].

К факторам, предрасполагающим к развитию и рецидиву ГЭ, относят раннее менархе, заболевания, сопровождающиеся ановуляцией (синдром поликистозных яичников), эстрогенпродуцирующие опухоли яичников, бесплодие, отягощенный преморбидный фон — ожирение, сахарный диабет 2-го типа, артериальную гипертензию, синдром Линча, перименопаузальный период, позднюю менопаузу, терапию тамоксифеном и использование экзогенных эстрогенов, прием коротких курсов прогестагенов без подключения длительной противорецидивной терапии (внутриматочной системы с левоноргестрелом) [5, 13].

Дальнейшее изучение особенностей клинико-анамнестических данных позволит выделить женщин с высоким риском развития ГЭ с АМК, что будет способствовать сохранению репродуктивной функции и предотвращению возможности малигнизации.

Цель исследования — на основании изучения клинико-анамнестических данных у женщин репродуктивного возраста с АМК, обусловленными ГЭ, установить факторы риска развития данной патологии.

Материал и методы

На базе гинекологической клиники ФГБУ «Ивановский научно-исследовательский институт материнства и детства им. В.Н. Городкова» Минздрава РФ обследованы 179 женщин репродуктивного возраста. В контрольную группу включены 47 женщин, обратившихся по вопросам планирования беременности — проведения прегравидарной подготовки. Основную группу составили 132 женщины с АМК, обусловленными ГЭ. Диагноз ГЭ был верифицирован гистологически при взятии биоптата эндометрия при проведении гистероскопии (ГСК). Все пациентки подписали информированное согласие на участие в исследовании.

Критериями исключения явились следующие: аденомиоз III—IV степени, миома матки 0, I, II типов по классификации FIGO от 2011 г., миоматозные узлыв средних и больших размеров, острые воспалительные заболевания органов малого таза, ГЭ с атипией, беременность.

Клиническая документация женщин обеих групп отражала историю настоящего заболевания и его симптомы (продолжительность цикла, интенсивность выделений, наличие сгустков, межменструальных кровотечений), менструальный анамнез, использование лекарственных препаратов, которые могли бы спровоцировать АМК, особенности репродуктивной функции, факт использования различных методов контрацепции, данные о гинекологических и экстрагенитальных заболеваниях, оперативных вмешательствах на органах брюшной полости и малого таза, наличие инфекций, передающихся половым путем, социально-бытовые особенности.

Обследование включало общий физикальный осмотр, измерение роста и массы тела с подсчетом индекса массы тела (ИМТ), оценку соматического здоровья с консультацией терапевта, по показаниям — невролога, окулиста, эндокринолога.

Статистическую обработку полученных данных проводили с помощью методов вариационной статистики после проверки рядов на нормальность распределения в виде среднего арифметического (M) и стандартного отклонения (SD). Для сравнительного анализа выборок распространенности определенного признака использовали χ² Пирсона с поправкой Йетса и критерий Фишера в зависимости от количества единиц в каждой группе и условий использования того или иного критерия. Значимость рассчитывали по критерию t Стьюдента или непараметрическому критерию U Манна—Уитни и описывали в виде медианы (Me) и квартилей Q₁ и Q₃ в формате Me [Q₁; Q₃]. Различия считали статистически значимыми при p<0,05. Расчет отношения шансов с доверительным интервалом выполняли в OpenEpi. Статистическую обработку результатов проводили с использованием программных ресурсов MS Excel и Statistica 13.0.

Результаты

Во всех обследуемых группах были пациентки репродуктивного возраста — моложе 45 лет. Средний возраст пациенток основной группы соответствовал позднему репродуктивному возрасту, тогда как в контрольной группе статистически значимо чаще встречались женщины активного репродуктивного возраста, что не противоречит современным данным, так как распространенность ГЭ увеличивается пропорционально возрасту [14].

Возрастной диапазон в группах был распределен следующим образом: в контрольной группе статистически значимо чаще встречались женщины моложе 25 лет — 9 (19,15%) из 47 по сравнению с основной группой — 0, 26—30 лет — 12 (25,53%) из 47 против 10 (7,58%) из 132 и 31—35 лет — 13 (27,66%) из 47 против 24 (18,18%) из 132 (p<0,001), что свидетельствует о низкой частоте развития ГЭ у женщин активного репродуктивного возраста по сравнению с поздним репродуктивном возрастом: 36—45 лет — 13 (27,66%) из 47 против 98 (74,24%) из 132 (p<0,001).

Учитывая растущую распространенность ожирения и тесную связь ГЭ с этой патологией, всем пациенткам определяли ИМТ. Средний рост у женщин основной и контрольной групп составлял 1,65 [1,62; 1,70] м и 1,65 [1,62; 1,70] м, средняя масса тела — 70,5 [61,0; 81,5] кг и 65,0 [95,0; 75,0] кг (p=0,01), ИМТ — 25,6 [21,7; 29,4] кг/м² и 23,5 [22,0; 26,5] кг/м² соответственно (p=0,02).

В ходе анализа социального статуса установлено, что статистически значимо чаще среди пациенток основной группы встречались женщины с неустроенной семейной жизнью (состоящие в незарегистрированном браке, разведенные) по сравнению с таковыми контрольной группы — 70 (53,03%) из 132 против 10 (21,28%) из 47 (p<0,001), (таблица). Высшее образование имели 70 (53,03%) из 132 пациенток с ГЭ, что часто сочеталось с более высоким эмоциональным напряжением по сравнению с таковым у пациенток контрольной группы — 10 (21,28%) из 47, которые получили в основном среднее и среднее специальное образование (p<0,001).

В обеих обследуемых группах возраст menarche не различался — 13,0 [12,0; 14,0] года в основной группе и 13,0 [13,0; 14,0] года — в контрольной.

Не выявлено статистически значимых различий по длительности менструального цикла и продолжительности менструального кровотечения между пациентками основной и контрольной групп. Так, продолжительность менструального цикла в основной группе составляла 28,0 [27,0; 30,0] дня, продолжительность менструации 5,0 [5,0; 6,0] дня, в контрольной — 28,0 [27,0; 30,0] дня и 5,0 [4,0; 6,0] дня соответственно (p>0,05). Однако отмечены статистически значимые различия по ритмичности менструаций у женщин с ГЭ по сравнению с таковой в контрольной группе. Так, АМК в виде задержек менструаций отмечали 43 (32,58%) из 132 пациенток основной группы, тогда как в контрольной — только 4 (8,51%) из 47 (p=0,001).

Не выявлено статистически значимых различий и по возрасту сексуального дебюта обследуемых пациенток. Средний возраст начала половой жизни в основной группе составил 18,0 [17,0; 19,5] года, в контрольной — 18,0 [18,0; 19,0] года (p>0,05).

При анализе репродуктивной функции в среднем на каждую пациентку в основной и контрольной группах приходилось по 2,0 [1,0; 3,0] и 1,0 [0; 2,0] беременности соответственно (p>0,05). Статистически значимых различий по числу своевременных родов — 1,0 [0; 1,0] и 0 [0; 1,0], преждевременных родов — 0 [0; 0] и 0 [0; 0], ранних — 0 [0; 0] и 0 [0; 0] и поздних самопроизвольных абортов — 0 [0; 0] и 0 [0; 0], неразвивающихся беременностей — 0 [0; 0] и 0 [0; 0], эктопических беременностей — 0 [0; 0] и 0 [0; 0] соответственно в основной и контрольной группах не выявлено (p>0,05).

У женщин с ГЭ установлен высокий, статистически значимый уровень бесплодия — 33 132 (25,0%) из по сравнению с таковым в контрольной группе — 5 (10,64%) из 47 (p=0,03) (см. таблицу). Причем, вторичное бесплодие в обеих группах встречалось с одинаковой частотой — 13 (10,6%) из 132 и 5 (10,64%) из 47 (p>0,05), тогда как первичное бесплодие имелось у 20 (15,15%) из 132 женщин с ГЭ, в то время как в контрольной группе таковое отсутствовало (p=0,01).

Характеристика анамнестических данных обследованных пациенток

Медицинскими абортами беременность заканчивалась чаще у пациенток в основной группе — 59 (45%) из 132 по сравнению с этим показателем у женщин контрольной группы — 12 (26%) из 47 (p=0,000).

При анализе гинекологических заболеваний у пациенток основной группы статистически значимо чаще, чем в контрольной группе, отмечались генитальный эндометриоз, подтвержденный при лапароскопии, лейомиома матки, хронический эндометрит, подтвержденный данными морфологического исследования.

Частота перенесенных воспалительных заболеваний органов малого таза — у 52 (39,39%), новообразований яичников — у 8 (6,06%) из общего числа 132 пациенток основной группы не отличалась от таковой у женщин контрольной группы — у 16 (34,04%) из 47 и у 3 (6,38%) из 47 (p>0,05).

У пациенток основной группы статистически значимо чаще, чем в контрольной группе, среди перенесенных соматических заболеваний отмечались заболевания желудочно-кишечного тракта (хронический гастрит, хронический гастродуоденит, язвенная болезнь желудка и желчнокаменная болезнь).

По распространенности другой экстрагенитальной патологии между пациентками основной и контрольной групп статистически значимых различий не выявлено: заболевания мочевыделительной системы — у 20 (15,15%) из 132 против 3 (6,38%) из 47; заболевания щитовидной железы — у 8 (6,06%) из 132 против 2 (4,26%) из 47; заболевания сердечно-сосудистой системы — у 26 (19,70%) из 132 против 8 (17,02%) из 47, аллергические реакции — у 21 (15,91%) из 132 против 8 (17,02%) из 47 (p>0,05).

Пациентки обеих обследуемых групп с одинаковой частотой в анамнезе имели оперативные вмешательства на органах малого таза: в контрольной группе — у 27 (57,45%) из 47; в основной группе — у 79 (59,85%) из 132 (p>0,05). Оперативные вмешательства были представлены кесаревым сечением, миомэктомией, оперативными вмешательствами на яичниках, тубэктомией.

Статистический анализ клинико-анамнестических данных позволил нам выявить следующие факторы риска развития ГЭ с АМК у женщин репродуктивного возраста (см. таблицу): возраст старше 35 лет, незарегистрированный брак, избыточная масса тела, заболевания желудочно-кишечного тракта, нерегулярный менструальный цикл в анамнезе, наличие первичного бесплодия, миомы матки, ГЭ, хронического эндометрита, медицинских абортов в анамнезе.

Анализ жалоб обследуемых пациенток показал, что у женщин с ГЭ АМК проявлялись в виде обильных менструальных кровотечений (ОМК) — у 79 (59,85%) из 132 и болезненных менструаций — у 60 (45,45%) из 132.

У 39 (29,55%) из 132 пациенток основной группы АМК приводили к постгеморрагической анемии в различных ее проявлениях, что статистически значимо отличало эту группу от контрольной (0; p<0,001). У 30 (22,73%) из 132 пациенток основной группы выявлена анемия легкой степени, у 6 (4,55%) из 132 — анемия средней степени тяжести и у 3 (2,27%) из 132 — тяжелая анемия.

Обсуждение

На современном этапе ГЭ рассматривается как полиэтиологическое заболевание с многочисленными провоцирующими факторами, способствующими как прогрессированию заболевания, так и его рецидивированию. Среди факторов риска развития ГЭ принято выделять модифицируемые факторы риска с возможностью их коррекции или профилактики и немодифицируемые. Одним из наиболее значимых факторов, с которым напрямую связывают риск развития данной патологии, является возраст [9]. Однако риск АМК, связанных с ГЭ, существует как у девочек в период полового созревания, так и в период репродуктивного возраста с повышением его распространенности в перименопаузе [15].

Состояние эндометрия непосредственно зависит от фазы менструального цикла (пролиферации, секреции и десквамации), контролируемого гормональным фоном женщины. Нарушения гормональной функции в разных возрастных периодах могут приводить к ГЭ [16]. Так, у девочек-подростков распространенность ГЭ составляет от 5 до 37,3%. Эта патология развивается в результате гипоталамо-гипофизарно-яичниковой дисфункции, характерной для периода полового развития, с увеличением уровня эстрогенов и дефицитом прогестерона. В группе риска девочки-подростки с началом menarche до 10 лет, неправильным питанием (анорексия, булимия) на фоне физических либо психоэмоциональных перегрузок, нервного истощения, с заболеваниями щитовидной железы, воспалительными заболеваниями органов малого таза, хроническими системными заболеваниями [7, 10]. Таким образом, в целях предупреждения ГЭ у пациенток активного репродуктивного возраста еще в пубертатном периоде следует предупреждать длительно сохраняющиеся ановуляторные менструальные циклы. В возрасте старше 35 лет создаются предпосылки для возникновения гиперпластических процессов в репродуктивной системе в результате накопления неблагоприятных факторов и отягощенного преморбидного фона [17], что не противоречит результатам данного исследования, в котором показано, что распространенность ГЭ возрастает пропорционально возрасту (p<0,000).

Известно, что избыточная масса тела с развитием ожирения, метаболического синдрома является ведущим модифицируемым фактором риска развития и рецидивировании ГЭ вследствие аномального гормонального обмена [14]. Избыточная масса тела служит триггером инсулинорезистентного синдрома с формированием сахарного диабета 2-го типа, гипертонической болезни, дислипидемии, которые играют важную роль в аномальной пролиферации эндометрия и известны как факторы риска развития рака эндометрия [14, 18]. Однако само висцеральное ожирение является независимым фактором риска развития атипической гиперплазии и рака эндометрия [17, 19]. Согласно нашим данным, женщины с ГЭ достоверно чаще страдают избыточной массой тела (p=0,02), что согласуется с данными современной литературы. Таким образом, зная, что повышенный ИМТ служит фактором риска развития ГЭ, следует мотивировать пациенток к нормализации своей массы тела, рекомендовать длительное последующее наблюдение за состоянием эндометрия [17].

В ходе анализа социального статуса в группе женщин с ГЭ преобладали женщины с высшим образованием в сочетании с высокой трудовой и общественной активностью, часто с неустроенной семейной жизнью (p<0,001). Пациентки основной группы нередко отмечали, что началу нарушений менструального цикла или их прогрессированию предшествовали стрессы, нередко с расстройствами приема пищи, с появлением признаков активной прибавки массы тела, что стало поводом для консультации диетолога и психотерапевта в целях проведения когнитивной поведенческой терапии. В медицине давно установлена связь между расстройствами психоэмоционального характера и изменениями гормонального фона, которые могут вносить свой косвенный отрицательный вклад в развитие данного заболевания [11].

Пациентки основной группы чаще страдали первичным бесплодием по сравнению с пациентками контрольной группы (p=0,03). Причиной бесплодия часто являются стойкая ановуляция и гиперэстрогения, что служит также причиной развития ГЭ [5].

Пациентки с ГЭ статистически значимо чаще, чем женщины контрольной группы, указывали на анамнез искусственного прерывания беременности (p<0,001). Известно, что любые внутриматочные вмешательства способствуют механическому разрушению архитектоники эндометрия, что может стать причиной не только вялотекущего хронического асептического воспаления с изменением профиля экспрессии генов, рецептивности и пролиферативных свойств железистого и стромального компонентов эндометрия, но и триггером в развитии ГЭ, аденомиоза, миомы матки, полипов эндометрия [10, 20]. Хирургическая агрессия может стать причиной развития фиброза, синехий в полости матки с формированием «тонкого» эндометрия, в результате травматизации базального слоя эндометрия, резкого сокращения количества стволовых клеток эндометрия, нарушения его васкуляризации и, как следствие, — вторичного бесплодия у женщин репродуктивного возраста [8].

Изучение частоты и структуры гинекологических заболеваний в анамнезе у обследованных пациенток с ГЭ показало, что генитальный эндометриоз, миома матки, хронический эндометрит встречались достоверно чаще, чем в контрольной группе (p=0,001; p<0,001; p=0,008 соответственно). Как известно, к пролиферативным заболеваниям репродуктивных органов относят ГЭ, миому матки, эндометриоз, которые характеризуются единым патофизиологическим механизмом развития: преобладанием пролиферативных процессов над апоптозом на фоне усиленного неоангиогенеза и измененного рецепторного профиля ткани [7, 10]. У пациенток с ГЭ в анамнезе преобладали заболевания желудочно-кишечного тракта по сравнению с таковыми в контрольной группе (p=0,04), что совпадает с устоявшимися представлениями об основополагающей роли функции печени и желчевыводящих путей в инактивации и конъюгации стероидных гормонов. Нарушения их функции способны поддерживать состояние гиперэстрогении [8].

Известно, что основным и часто единственным признаком проявления ГЭ служит АМК в виде ОМК и реже межменструальных мажущих кровянистых выделений (ММК). Однако нужно отметить, что в самом начале развития ГЭ может протекать бессимптомно или с минимальной симптоматикой. Любые симптомы, отличные от обычных менструаций по длительности, объему кровопотери и/или частоте, должны стать поводом для немедленного визита к специалисту.

АМК часто сопровождаются развитием постгеморрагической анемии, что служит основанием не только для контроля за общим анализом крови, коагулограммой, но и для исследования уровня ферритина (отражает запасы железа в организме женщины) согласно клиническим рекомендациям «Аномальные маточные кровотечения», утвержденным Научно-практическим Советом Минздрава РФ от 2021 г. [5].

Заключение

Установлено, что риск развития ГЭ увеличивается с возрастом (ОШ 1,76), при наличии избыточной массы тела (ОШ 2,26), заболеваниях желудочно-кишечного тракта (ОШ 2,9), нерегулярном менструальном цикле в анамнезе (ОШ 5,16), наличии первичного бесплодия (ОШ 8,2), миомы матки (ОШ 25,44), генитального эндометриоза (ОШ 12,38), хронического эндометрита (ОШ 2,418), медицинских абортов в анамнезе (ОШ 4,5), а также у женщин с незарегистрированным браком (ОШ 4,177).

В отношении контролируемых факторов высокого риска развития ГЭ необходимо проводить просветительскую работу среди женщин группы риска, направленную на изменение образа жизни, профилактику абортов с индивидуальным подбором методов контрацепции. Изучение факторов риска развития ГЭ у женщин репродуктивного возраста позволит осуществлять первичную и вторичную профилактику данного заболевания и сохранить репродуктивную функцию пациенток. Дальнейшие исследования должны быть направлены на персонифицированный подход к лечению больных с ГЭ с учетом факторов риска ее развития и предотвращения рецидивов.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — А.К. Красильникова

Сбор и обработка материала — С.М. Гасанова, Т.М. Каменкова, С.В. Краснова, О.В. Пухова, К.Э. Симченко, В.В. Филиппов

Статистическая обработка — Д.А. Малышкина

Написание текста — А.К. Красильникова, Д.А. Малышкина

Редактирование — А.К. Красильникова

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Participation of authors:

Concept and design of the study — A.K. Krasil’nikova

Data collection and processing — S.M. Gasanova, T.M. Kamenkova, S.V. Krasnova, O.V. Pukhova, K.E. Simchenko, V.V. Filippov

Statistical processing of the data — D.A. Malyshkina

Text writing — A.K. Krasil’nikova, D.A. Malyshkina

Editing — A.K. Krasil’nikova

Authors declare lack of the conflicts of interests.