Сайт издательства «Медиа Сфера»
содержит материалы, предназначенные исключительно для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, Вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения.

Белоцерковцева Л.Д.

БУ ХМАО-Югры «Сургутский окружной клинический центр охраны материнства и детства»;
БУ ВО ХМАО-Югры «Сургутский государственный университет»

Иванников С.Е.

БУ ВО ХМАО-Югры «Сургутский государственный университет»

Мирзоева Г.Т.

БУ ХМАО-Югры «Сургутский окружной клинический центр охраны материнства и детства»

Парфенова А.В.

БУ ВО ХМАО-Югры «Сургутский государственный университет»

Изменения в тактике ведения и результатах лечения пациенток с истмико-цервикальной недостаточностью во втором десятилетии XXI века по итогам исследований Сургутского окружного клинического центра охраны материнства и детства

Авторы:

Белоцерковцева Л.Д., Иванников С.Е., Мирзоева Г.Т., Парфенова А.В.

Подробнее об авторах

Просмотров: 665

Загрузок: 40


Как цитировать:

Белоцерковцева Л.Д., Иванников С.Е., Мирзоева Г.Т., Парфенова А.В. Изменения в тактике ведения и результатах лечения пациенток с истмико-цервикальной недостаточностью во втором десятилетии XXI века по итогам исследований Сургутского окружного клинического центра охраны материнства и детства. Российский вестник акушера-гинеколога. 2024;24(1):47‑53.
Belotserkovtseva LD, Ivannikov SE, Mirzoeva GT, Parfenova AV. Changes in management tactics and treatment outcomes of patients with isthmic-cervical insufficiency in the second decade of the 21st century based on the results of research at the Surgut District Clinical Centre for Maternal and Child Health Care. Russian Bulletin of Obstetrician-Gynecologist. 2024;24(1):47‑53. (In Russ.)
https://doi.org/10.17116/rosakush20242401147

Рекомендуем статьи по данной теме:
Дис­ба­ланс пла­цен­тар­ных цик­ли­чес­ких и ацик­ли­чес­ких нук­ле­оти­дов и мо­ди­фи­ка­ция их вза­имос­вя­зи с об­ме­ном ре­гу­ля­тор­ных га­зот­ран­смит­те­ров при преж­дев­ре­мен­ных ро­дах. Рос­сий­ский вес­тник аку­ше­ра-ги­не­ко­ло­га. 2023;(5):13-18
Сов­ре­мен­ные воз­мож­нос­ти прог­но­зи­ро­ва­ния преж­дев­ре­мен­ной от­слой­ки нор­маль­но рас­по­ло­жен­ной пла­цен­ты. Рос­сий­ский вес­тник аку­ше­ра-ги­не­ко­ло­га. 2023;(5):50-55
Но­вая ко­ро­на­ви­рус­ная ин­фек­ция во II три­мес­тре бе­ре­мен­нос­ти: пе­ри­на­таль­ные и ма­те­рин­ские пос­ледствия. Рос­сий­ский вес­тник аку­ше­ра-ги­не­ко­ло­га. 2023;(6):34-41
Мно­го­во­дие: ме­ха­низ­мы об­ра­зо­ва­ния и цир­ку­ля­ции око­лоп­лод­ных вод. Рос­сий­ский вес­тник аку­ше­ра-ги­не­ко­ло­га. 2023;(6-2):114-119
Пер­спек­ти­вы прог­но­зи­ро­ва­ния преж­дев­ре­мен­ных ро­дов. Рос­сий­ский вес­тник аку­ше­ра-ги­не­ко­ло­га. 2023;(6-2):127-134
Опыт ис­поль­зо­ва­ния им­му­нох­ро­ма­тог­ра­фи­чес­ко­го тес­та оп­ре­де­ле­ния про­те­ина-1, свя­зы­ва­юще­го ин­су­ли­но­по­доб­ный фак­тор рос­та, в ди­аг­нос­ти­ке преж­дев­ре­мен­но­го раз­ры­ва плод­ных обо­ло­чек. Рос­сий­ский вес­тник аку­ше­ра-ги­не­ко­ло­га. 2024;(1):6-11
Кли­ни­чес­кие осо­бен­нос­ти ис­тми­ко-цер­ви­каль­ной не­дос­та­точ­нос­ти, ас­со­ци­иро­ван­ной с цер­ви­ко­ва­ги­наль­ны­ми ин­фек­ци­ями. Рос­сий­ский вес­тник аку­ше­ра-ги­не­ко­ло­га. 2024;(1):54-60
Фак­то­ры рис­ка ро­до­во­го трав­ма­тиз­ма шей­ки мат­ки при сроч­ных ро­дах, ос­лож­нен­ных преж­дев­ре­мен­ным раз­ры­вом плод­ных обо­ло­чек. Рос­сий­ский вес­тник аку­ше­ра-ги­не­ко­ло­га. 2024;(1):61-68
Ма­те­рин­ские фак­то­ры рис­ка преж­дев­ре­мен­ных ро­дов. Проб­ле­мы реп­ро­дук­ции. 2023;(5):85-91

Введение

В 2010 г. во всем мире 11,1% всех живорожденных родились до 37 нед (14,9 млн детей), при этом частота преждевременных родов (ПР) увеличивается в большинстве стран. Прямые осложнения ПР служат причиной 1 млн смертей каждый год, а ПР являются фактором риска летального исхода более чем в 50% всех случаев смерти новорожденных. ПР могут привести к ряду долгосрочных осложнений у выживших, при этом частота и тяжесть неблагоприятных исходов возрастают с уменьшением срока беременности [1, 2]. Двумя наиболее важными факторами риска самопроизвольных ПР родов служат короткая шейка матки (ШМ) по данным ультразвукового исследования (УЗИ) и самопроизвольные преждевременные роды при предыдущей беременности [3]. Истмико-цервикальная недостаточность (ИЦН) — укорочение длины ШМ ≤25 мм и/или дилатация цервикального канала (ЦК) ≥10 мм (на всем протяжении) ранее 37 нед беременности без клинической картины угрожающего самопроизвольного аборта/ПР [4]. Для коррекции ИЦН предложено множество нехирургических и хирургических методов. Способами лечения при ИЦН с доказанной эффективностью в настоящее время являются комбинация акушерского разгружающего пессария или серкляжа с препаратами прогестерона вагинально в отсутствие противопоказаний к назначению препаратов прогестерона [4—7].

Вагинальный прогестерон, вводимый женщинам с короткой ШМ во II триместре, снижает частоту ПР в сроке <33 нед на 45% и снижает частоту развития неонатальных осложнений, включая респираторный дистресс-синдром новорожденных [3, 5]. Обновленный систематический обзор и метаанализ OPPTIMUM подтверждают, что вагинальный прогестерон снижает риск развития ПР и неонатальной заболеваемости и смертности у женщин без неблагоприятного воздействия на исход развития нервной системы [8, 9].

Цервикальный серкляж у пациенток с предшествующими самопроизвольными ПР и короткой ШМ снижает частоту ПР в сроке <35 нед на 30%, а также совокупную перинатальную смертность/заболеваемость [10].

Среди женщин без предшествующих спонтанных ПР, у которых была одноплодная беременность и короткая влагалищная часть ШМ, использование цервикального пессария по сравнению с отсутствием его использования приводило к более низкой частоте спонтанных ПР в сроке менее 34 нед беременности [11].

У женщин с высоким риском потери беременности, у которых были применены пессарий Арабин или серкляж в сочетании с вагинальным прогестероном, частота родов в срок составила 70,4%. Комбинированная тактика ведения беременности позволила заметно снизить число ПР [12].

Цель исследования — улучшение течения и исходов беременности у пациенток с ИЦН путем оптимизации тактики ведения.

Материал и методы

Проведено ретроспективное исследование на базе Сургутского окружного клинического центра охраны материнства и детства (СОКЦОМиД). СОК ЦОМиД является крупным родовспомогательным учреждением 3А уровня. Проводилось сравнение ведения беременных с ИЦН в акушерском отделении патологии беременности (АОПБ) №2 в 2011 и 2019 г. За данный промежуток времени произошло изменение тактики ведения в рамках действующих клинических рекомендаций.

Клинический протокол профилактики ПР в Сургутском клиническом центре охраны материнства и детства внедрен с 2011 г. [13, 14].

Основные положения протокола состоят в следующем:

1. Выделение группы риска ПР при наличии в анамнезе спонтанного прерывания беременности в сроке от 14+0 до 33+6 нед гестации, предшествующий серкляж при бессимптомном укорочении и раскрытии ШМ, а также 3 и более выскабливания стенок полости матки в анамнезе.

2. Измерение длины и формы цервикального канала с помощью трансвагинального УЗИ у беременных без факторов риска в 12—14 и 18—21 нед гестации, а у беременных группы риска — еженедельный мониторинг с 14-й по 18-ю неделю беременности.

3. Назначение микронизированного прогестерона в группе риска развития ПР.

4. При выявлении укорочения цервикального канала менее 25 мм до 22 нед назначают следующее:

— обследование для выявления урогенитальной инфекции, при необходимости — лечение;

— серкляж у пациенток группы высокого риска;

— цервикальный пессарий в отсутствие в анамнезе потерь беременности;

— прием микронизированного прогестерона.

В последующие годы протокол изменялся в соответствии с действующими клиническими рекомендациями, и дополнительно использовались такие методы диагностики инфекционных осложнений, как pH-метрия содержимого влагалища, полимеразная цепная реакция (ПЦР) в масштабе реального времени и др. Основное внимание определению признаков инфекции привело к тому, что стали чаще формулироваться противопоказания к проведению серкляжа и использоваться только микронизированный прогестерон.

При диагностике ИЦН беременные получали один из видов коррекции: пессарий+гестагены, серкляж+гестагены или только гестагены. Среди 1300 и 1113 пациенток АОПБ №2 за 2011 и 2019 г. в исследование были включены 110 (1-я группа) и 138 (2-я группа) беременных с ИЦН при одноплодной беременности, без врожденных пороков развития (ВПР), и с известными результатами исходов беременности. Все пациентки подписали добровольное информированное согласие на проведение лечения и использование результатов лечения в обобщенной форме без возможности идентифицировать персональные данные. Критериями сравнения были особенности акушерского и гинекологического анамнеза, осложнения беременности и способы коррекции ИЦН, особенности родоразрешения (срок и способ родов, наличие и частота развития осложнений — преждевременного разрыва плодных оболочек, хориоамнионита (ХА); особенности состояния новорожденных — масса тела, оценка по шкале Апгар, ранняя неонатальная смерть. Первичным исходом считали роды после 37 нед гестации, отсутствие осложнений родоразрешения (ПРПО, ХА).

Срок беременности определяли на основании данных о первом дне последней менструации (при регулярном менструальном цикле) и УЗИ плода, выполненного в I триместре [15]. Диагноз ИЦН устанавливали по результатам трансвагинального УЗИ, при укорочении длины ШМ ≤25 мм и/или дилатации ЦК ≥10 мм (на всем протяжении) до 37 нед беременности без клинической картины угрожающего самопроизвольного аборта/ПР [4]. Диагноз ХА устанавливали на основания клинических признаков: температура в родах у матери >37,8 °C, тахикардия у матери >120 уд/мин, тахикардия у плода >160—180 уд/мин, гнойные или зловонные околоплодные воды или выделения из влагалища, болезненность матки, и данных лабораторных исследований: лейкоцитоз у матери >15 000—18 000 лейкоцитов/мкл [16].

Статистический анализ полученных данных проводили с использованием программы StatTech v.2.6.5. Количественные показатели оценивали на соответствие нормальному распределению с помощью критерия Шапиро—Уилка (при числе исследуемых менее 50) или критерия Колмогорова—Смирнова (при числе исследуемых более 50). В отсутствие нормального распределения количественные данные описывали с помощью медианы (Me) и нижнего и верхнего квартилей [Q1; Q3]. Категориальные данные описывали с указанием абсолютных значений и процентных долей. Сравнение двух групп по количественному показателю, распределение которого отличалось от нормального, выполняли с помощью критерия U Манна—Уитни. Сравнение 3 групп и более по количественному показателю, распределение которого отличалось от нормального, выполняли с помощью критерия Краскела—Уоллиса, апостериорные сравнения — с помощью критерия Данна с поправкой Холма. Сравнение процентных долей при анализе четырехпольных таблиц сопряженности выполняли с помощью критерия хи-квадрат Пирсона (при значениях ожидаемого явления более 10), точного критерия Фишера (при значениях ожидаемого явления менее 10). Сравнение процентных долей при анализе многопольных таблиц сопряженности выполняли с помощью критерия хи-квадрат Пирсона. Различия считали статистически значимыми при p<0,05.

Результаты

В табл. 1 представлены демографические характеристики беременных, включенных в исследование. Следует отметить, что частота самопроизвольных абортов, привычного невынашивания, родов до 28 нед и до 32 нед в обследуемых группах оказалась сопоставимой. Это свидетельствует о высокой степени риска невынашивания при наличии ИЦН в обеих группах. Выявлено статистически значимое увеличение возраста беременных на 4 года — с 27 лет до 31 года (p<0,001; см. табл. 1), что служит отражением общемировой тенденции отложенного материнства.

Таблица 1. Демографические и анамнестические характеристики обследованных беременных

Показатель

1-я группа, n=110

2-я группа, n=138

p

Возраст, годы (Me [Q1; Q3])

27 [23; 31]

31 [28; 34]

<0,001

Самопроизвольный аборт, абс. (%)

19 (17,3)

34 (24,6)

0,160

Привычное невынашивание, абс. (%)

6 (5,5)

5 (3,6)

0,545

ПР <28 нед, абс. (%)

1 (0,9)

6 (4,3)

0,136

ПР <32 нед, абс. (%)

0 (0,0)

2 (1,4)

0,504

Как показано в табл. 2, диагноз ИЦН подтвержден с помощью цервикометрии у всех беременных, включенных в исследование: длина сомкнутой части цервикального канала составляла менее 25 мм. Инфекционные процессы в половой системе, часто сопутствующие неблагоприятным исходам при ИЦН, у беременных 1-й и 2-й групп встречались с одинаковой частотой. В методах коррекции произошли существенные изменения. Частота использования пессария увеличилась с 38,2 до 49,3%, резко снизилась частота применения хирургического серкляжа с 56,9 до 1,4%, а использование только гестагенов за десятилетие увеличилось в 10 раз с 4,9 до 49,3%, данные имеют статистически значимые различия (p<0,001; см. табл. 2).

Таблица 2. Осложнения беременности и способы коррекции ИЦН

Показатель

1-я группа, n=110

2-я группа, n=138

p

Длина сомкнутой части ЦК, мм (Me [Q1; Q3])

21 [17; 23]

22 [18; 24]

0,157

Пессарий, абс. (%)

39 (38,2)

68 (49,3)

<0,001

Серкляж, абс. (%)

58 (56,9)

2 (1,4)

<0,001

Только гестагены, абс. (%)

5 (4,9)

68 (49,3)

<0,001

Уреаплазмоз, абс. (%)

21 (19,1)

30 (21,7)

0,608

Бактериальный вагиноз, абс. (%)

11 (10,0)

22 (15,9)

0,171

Кандидозный вагинит, абс. (%)

22 (20,0)

16 (11,6)

0,068

Хламидиоз, абс. (%)

5 (4,5)

2 (1,4)

0,247

Трихомониаз, абс. (%)

3 (2,7)

0 (0,0)

0,086

Escherichia coli, абс. (%)

4 (3,6)

2 (1,4)

0,411

Streptococcus agalactiae, абс. (%)

2 (1,8)

4 (2,9)

0,696

Enterococcus spp., абс. (%)

3 (2,7)

0 (0,0)

0,086

Enterococcus faecalis, абс. (%)

8 (7,3)

4 (2,9)

0,140

Исходы беременности представлены в табл. 3. Изменения в тактике ведения беременных с ИЦН сопровождались тенденцией к увеличению числа срочных родов соответственно в 1-й и 2-й группах с 72,7 до 83,3% при тенденции к одновременному снижению числа самопроизвольных абортов с 4,5 до 3,6% и ПР с 22,7 до 13,0%. Результаты не имеют статистически значимых различий, но отражают существующие в настоящее время тенденции. У большинства беременных роды начались спонтанно (80,9 и 80,4% соответственно в 1-й и 2-й группах) и закончились через естественные родовые пути (74,5 и 76,1% в 1-й и 2-й группах соответственно). Масса плода 3245 и 3300 г и частота оценки по шкале Апгар <7 баллов на 5-й минуте в 6,7 и 3,0% наблюдений не имели статистически значимых различий. Число наблюдений внутриутробного инфицирования у новорожденных достоверно не изменилось, но отмечена тенденция к его уменьшению с 5,5 до 2,2%. Случаев ранней неонатальной смерти не зарегистрировано ни в одной группе. Следует отметить статистически достоверное снижение частоты ПРПО с 46,4 до 20,7% (p<0,001). В 2011 г. ПРПО в недоношенном и доношенном сроках составляло 35,3 и 64,7% соответственно (см. табл. 3), а в 2019 г. — 14,3 и 85,7% (p=0,046). Кроме того, отмечена тенденция к снижению частоты ХА с 4,5 до 0,7% (p=0,091; см. табл. 3) в сравниваемых группах.

Таблица 3. Исходы беременности у пациенток обследованных групп

Показатель

1-я группа, n=110

2-я группа, n=138

p

Самопроизвольный аборт, абс. (%)

5 (4,5)

5 (3,6)

0,116

Преждевременные роды, абс. (%)

25 (22,7)

18 (13,0)

0,116

Срочные роды, абс. (%)

80 (72,7)

115 (83,3)

0,116

ПРПО, абс. (%)

51 (46,4)

28 (20,7)

<0,001

ПРПО до 37 нед, абс. (%)

18 (35,3)

4 (14,3)

0,046

ПРПО в 37 нед и более

33 (64,7)

24 (85,7)

0,046

Хориоамнионит, абс. (%)

5 (4,5)

1 (0,7)

0,091

Роды через естественные родовые пути, абс. (%)

82 (74,5)

105 (76,1)

0,779

Спонтанные роды, абс. (%)

89 (80,9)

111 (80,4)

0,925

Масса плода, г (Me [Q1; Q3])

3245 [2692; 3550]

3300 [2990; 3708]

0,109

Оценка по шкале Апгар на 1-й минуте <7 баллов, абс. (%)

10 (9,5)

10 (7,5)

0,580

Оценка по шкале Апгар на 5-й минуте <7 баллов, абс. (%)

7 (6,7)

4 (3,0)

0,221

Внутриутробная инфекция, абс. (%)

6 (5,5)

3(2,2)

0,114

Обсуждение

При планировании настоящего исследования основной целью было улучшение течения и исходов беременности у пациенток с ИЦН путем оптимизации тактики ведения. Была задача узнать, привели ли изменения в тактике ведения к улучшению результатов ведения беременных с ИЦН. При небольшой распространенности ИЦН при беременности — всего 0,8—1%, ее вклад в частоту очень ранних и ранних преждевременных родов переоценить невозможно. В современной научной литературе обсуждается не менее 10 факторов риска возникновения ИЦН [4]. Для заболевания с таким большим количеством факторов риска ее развития не может быть одного способа лечения. В течение последних десятилетий руководства ведущих профессиональных организаций основными методами лечения пациенток с ИЦН называют прогестерон, пессарий и серкляж. В настоящее время имеется множество публикаций, подтверждающих эффективность каждого из используемых методов лечения пациенток с ИЦН [17—19].

Многообразие данных приводит к использованию различных протоколов ведения у пациенток одной категории. Международное сравнение трех протоколов ведения женщин с одноплодной беременностью, ПР до 34 нед в анамнезе и укороченной шейкой матки по данным УЗИ показало сходные перинатальные исходы [20]. Это исследование включало 142 беременные, у которых использовали серкляж (USA); 59 получали вагинальный прогестерон (UK) и 42 — цервикальный пессарий (Spain).

Авторы сделали вывод, что серкляж, вагинальный прогестерон и пессарий обладают сопоставимой эффективностью в качестве стратегий ведения у пациенток с одноплодной беременностью, предшествующими спонтанными преждевременными родами и короткой шейкой матки. Рандомизированное клиническое исследование (РКИ) по сравнению с эффективностью прогестерона и пессария выявило одинаковые результаты лечения [21]. Одноцентровое исследование Е.В. Тимохиной, А.Н. Стрижакова и соавт. [7], также подтвердило сопоставимую эффективность использования акушерского пессария и серкляжа. Таким образом, для определения способа лечения конкретной пациентки с ИЦН практикующему врачу следует использовать дополнительные критерии. Этими критериями могут быть техническая сложность выполнения процедуры, согласие женщины на предлагаемый выбор лечения или наличие потенциальных осложнений.

Не рекомендовано наложение швов на ШМ (серкляж) при наличии признаков инфекции, кровотечения из влагалища, симптомов угрожающего выкидыша или ПР [22]. По данным S. Lee, R. Romero и соавт. [23] не менее 80% ИЦН ассоциированы с интраамниальной инфекцией, поскольку барьерная функция цервикальной слизи при укорочении ШМ и расширении ЦК нарушается. Таким образом, частота использования серкляжа при ИЦН не должна превышать 20%. В упоминавшемся РКИ [21] показано, что пессарий по сравнению с вагинальным прогестероном достоверно увеличивает частоту выделений из влагалища (87% против 71%; p=0,002) и дискомфорт (27% против 3%; p<0,001).

Достоинствами проведенного исследования является широкий временной охват пациенток специализированного отделения по невынашиванию беременности в крупном перинатальном центре. Изменения в тактике ведения пациенток происходили одновременно с изменениями наших взглядов на важность диагностики инфекций половых путей и выбора оптимального способа лечения беременных с ИЦН.

Таким образом, удалось сохранить благоприятные неонатальные исходы при ИЦН на фоне снижения частоты инвазивных вмешательств. Более того, отметилось снижение числа осложнений, таких как ХА (4,5 и 0,7%; p=0,091) и ПРПО (46,4 и 20,7%; p<0,001). ПРПО является одной из главных причин преждевременных родов, поэтому ответ на вопрос, в каком сроке гестации наблюдалось снижение ПРПО, имеет большое практическое значение. Результаты исследования показали существенные различия в структуре ПРПО в зависимости от срока гестации. В 2011 г. ПРПО в недоношенном и доношенном сроках составлял 35,3 и 64,7% соответственно, а в 2019 г. — 14,3 и 85,7% (p=0,046; см. табл. 3). Это выглядит как обнадеживающие перспективы.

Недостатком проведенного исследования можно считать его ретроспективный характер. При ретроспективном исследовании за 10-летие всегда существует вероятность наличия неопределенных или неучтенных факторов, которые могут привести к изменению результатов. Минимизировать влияние этих факторов на итоговый результат может максимальная тщательность при анализе первичной медицинской документации. Поэтому в случае неизвестных исходов или частичной утери информации наблюдения исключали из исследования.

Стратегия лечения пациенток с ИЦН может изменяться в зависимости от наличия согласия пациентки на применение предлагаемого метода лечения, предпочтения лечащего врача и наличия инфекционных заболеваний половых путей. Согласно результатам проведенного исследования снижение доли инвазивных способов коррекции ИЦН не ухудшает итоговых результатов лечения.

Заключение

Изменение тактики ведения беременных с ИЦН во втором десятилетии XXI века проявлялось значительным снижением частоты выполнения серкляжа при одновременном увеличении числа случаев использования пессариев и резком увеличении коррекции ИЦН только гестагенами — 4,9 и 49,3% (p<0,001). Такое изменение позволило сохранить эффективность лечения на прежнем уровне (число срочных родов 72,7 и 83,3%; p=0,116). При этом, несмотря на сопоставимый уровень инфекционных процессов в половой системе, количество ХА снизилось более чем в 4 раза, и отмечалось двукратное статистически достоверное снижение частоты ПРПО у обследуемых беременных — 46,4 и 20,7% (p<0,001), что в большей степени связано с уменьшением ПРПО в сроке гестации до 37 нед.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Л.Д. Белоцерковцева, С.Е. Иванников

Сбор и обработка материала — Г.Т. Мирзоева, А.В. Парфенова

Статистическая обработка — С.Е. Иванников, А.В. Парфенова

Написание текста — А.В. Парфенова

Редактирование — Л.Д. Белоцерковцева, С.Е. Иванников

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Participation of the authors:

Concept and design of the study — L.D. Belotserkovtseva, S.E. Ivannikov

Data collection and processing — G.T. Mirzoeva, A.V. Parfenova

Statistical processing of the data — S.E. Ivannikov, A.V. Parfenova

Text writing — A.V. Parfenova

Editing — L.D. Belotserkovtseva, S.E. Ivannikov

Authors declare lack of the conflicts of interests.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо со ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail



Мы используем файлы cооkies для улучшения работы сайта. Оставаясь на нашем сайте, вы соглашаетесь с условиями использования файлов cооkies. Чтобы ознакомиться с нашими Положениями о конфиденциальности и об использовании файлов cookie, нажмите здесь.