Клинико-диагностическое значение хромато-масс-спектрометрии при медикаментозном остеонекрозе челюстей

Авторы:
  • Т. П. Иванюшко
    Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова, Москва, Россия
  • А. В. Симонова
    Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского, Москва, Россия
  • К. А. Поляков
    Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова, Москва, Россия
  • М. А. Кунижева
    Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова, Москва, Россия
Журнал: Стоматология. 2019;98(3): 42-45
Просмотрено: 995 Скачано: 107

Медикаментозный остеонекроз челюстей (МОН), связанный с приемом бисфосфонатов, назначаемых по поводу метастазов онкологическим больным, является актуальной проблемой челюстно-лицевой хирургии. Патогенез МОН сложен и до конца не изучен. При данном процессе нарушаются ремоделирование костной ткани и ее минерализация, возникает дисбаланс между активностью остеокластов и остеобластов, что в дополнение к другим факторам риска, таким как химиотерапия, может способствовать развитию остеонекроза [1—4].

Исследование состава микрофлоры у пациентов с МОН связано с подготовкой к хирургическому лечению, так как множественные курсы антибиотикотерапии часто малоэффективны, а процесс остеонекроза прогрессирует [5].

В настоящее время ведется стратегический поиск способов предотвращения развития МОН [6—9]. К важным мерам снижения риска его развития относят профилактику образования зубной микробной биопленки [10]. В данной работе впервые при МОН применен новый метод диагностики — хромато-масс-спектрометрия (ХМС), основанный на количественном определении непосредственно в клиническом материале маркеров микроорганизмов: жирных кислот, альдегидов, спиртов [11]. ХМС — высокочувствительный метод с широким диагностическим спектром.

Изучение широкого спектра микроорганизмов дает новые возможности в диагностике МОН и повышении эффективности индивидуального лечения.

Цель исследования — оценка метода ХМС в улучшении качества диагностики, лечения и профилактики МОН челюстей.

Обследованы 12 пациентов с МОН с применением ХМС мазка со слизистой в области некроза. Определяли наличие и содержание маркеров 57 микроорганизмов: кокков, бацилл, актинобактерий, энтеробактерий, грамотрицательных палочек, вирусов, грибов. Метод ХМС разрешен для диагностического использования с 2010 г. (разрешение на применение новой медицинской технологии ФС № 2010/038 от 24.02.20 выдано Федеральной Службой по надзору в сфере здравоохранения и социального развития).

Материал и методы

Среди обследованных лиц было 7 мужчин и 5 женщин. Возраст пациентов колебался от 49 до 77 лет. Обследование проведено после комплексного лечения пациентов по поводу онкологического заболевания (рак предстательной железы, рак молочной железы): оперативное вмешательство и курсы химиотерапии в связи с наличием метастазов. Пациенты принимали бисфосфонаты — препарат Зомета (золедроновая кислота) в инъекциях в течение 1,5—3 лет.

При госпитализации в клинику челюстно-лицевой хирургии Первого МГМУ им. И.М. Сеченова больные предъявляли жалобы на боли и наличие в полости рта (ПР) свищей с гнойным отделяемым, которые возникли после удаления зубов.

В ПР у всех больных в области удаленного зуба имелись участки некроза слизистой оболочки, оголения костной ткани альвеолярного отростка челюсти: отмечались гнойное отделяемое из свищевых ходов с ихорозным запахом, неудовлетворительное состояние гигиены и санации П.Р. На компьютерной томограмме (КТ) имелись множественные очаги деструкции, остеопороз, резорбция костной ткани разной распространенности. Больные МОН, с учетом тяжести клинических проявлений остеонекроза (степень распространения процесса), были разделены на две группы. Пациенты с ограниченным поражением костной ткани челюсти, которые обратились впервые, составили 1-ю группу (n=8). Пациенты с обширным поражением костной ткани челюсти, которые поступили с рецидивом остеонекроза после проведенного ранее хирургического лечения, составили 2-ю группу (n=4).

Лечение проводилось в 2 этапа. 1-й этап: в течение 7 дней до операции ежедневная обработка ран в полости рта 0,05% раствором хлоргексидина 1—2 раза в день; антибактериальная терапия (клиндамицин — 150 мг 4 раза в день). 2-й этап: проводились операции — остеонекрэктомии — с ушиванием раны в ПР наглухо, послойно; антибактериальная терапия в послеоперационном периоде (цефтриаксон — 1,0 г 2 раза в день внутримышечно 7 дней); ежедневный туалет раны в ПР; госпитализация — до 7 сут после операции; снятие швов амбулаторно.

При статистической обработке данных пользовались пакетом программы SPSS Statistics версии 17,0 («Inc.», Чикаго, США). Для оценки тенденции количественных признаков выбрали медиану, для интервальной оценки — 5—95 процентили, так как исследуемые выборки не подчиняются закону нормального распределения.

Результаты и обсуждение

У больных с МОН определяли суммарную концентрацию микроорганизмов в зоне остеонекроза, которая у пациентов 1-й группы (МОН легкой степени) была в 2—2,5 раза выше, чем в норме, а у пациентов 2-й группы (МОН тяжелой степени) — в 4—7 раз (табл. 1).

Таблица 1. Суммарный уровень микроорганизмов у больных с МОН
У пациентов 2-й группы суммарный уровень микроорганизмов в зоне остеонекроза был в 3,5 раза выше, чем у пациентов 1-й группы.

После хирургического лечения суммарный уровень микроорганизмов в зоне остеонекроза в 1-й группе снизился в среднем в 1,4 раза, во 2-й группе в — 3,5 раза. В целом в обеих группах после хирургического лечения у всех больных суммарный уровень микроорганизмов имел тенденцию к снижению, но не достигал нормы.

У больных с МОН был определен уровень плазмологена. В норме плазмологен вырабатывается «полезной» микробиотой: бифидобактериями, лактобактериями, условно-патогенными микроорганизмами. У пациентов с МОН этот показатель был ниже нормы (норма = 50 мкг/мл), у больных 1-й группы — был в 2,5—22 раза [8,9 (2,32—19,7) мкг/мл], у больных 2-й — в 3,5—6,0 раза [14,06 (8,45; 44,16) мкг/мл].

После хирургического лечения на 7—10-е сутки уровень плазмологена в обеих группах не поднимался до нормальных значений. В 1-й группе — 11,6 (4,74; 24,26) мкг/мл, во 2-й — 22,3 (18,97; 42,78) мкг/мл.

Результаты исследования состава маркеров микрофлоры в зоне остенекроза у больных с МОН представлены в табл. 2.

Таблица 2. Уровень маркеров патогенных и условно-патогенных микроорганизмов в зависимости от тяжести течения МОН до и после лечения
Маркеры аэробной микрофлоры были представлены в основном Staphylococcus aureus, они превышали показатели нормы в 1-й группе в 19—28 раз, а во 2-й — в 13—24 раза. Более значимыми были показатели маркеров анаэробной микрофлоры, уровень которых в 2—7 раз превышал показатели нормы у больных 1-й группы и в 4—40 раз — 2-й. Различия между группами были достоверны по показателям Clostridium spp. (группа C. tetani), C. perfringens, C. ramosum, Eubacterium spp., Ruminicoccus spp.

В обеих группах были выделены маркеры представителей анаэробной микрофлоры, отсутствующие в норме: Blautia coccoides, C. difficile, Propionibacterium аcnes. Маркеры актинобактерий были представлены Actinomyces viscosus, Nocardia spp., N. asteroids, содержание которых было повышено в 3—7 раз в 1-й группе и в 11—50 раз во 2-й. Во 2-й группе показатели были выше и достоверно отличались от показателей 1-й группы.

Только у больных 2-й группы были выявлены маркеры представителей энтеробактерий — Enterobacteriaceae spp. (E. coli) и грамотрицательных палочек — Kingella spp., превышающие показатели нормы в 75 и 18 раз.

Маркеры грибов рода Aspergillus spp., Candida spp., кампестерол у больных 1-й группы были в пределах нормальных значений, во 2-й группе они были превышены в 2,5—16 раз.

У больных МОН 1-й и 2-й групп были выявлены маркеры вирусов Herpes spp., которые в норме отсутствуют. Маркеры вируса Эпштейна—Барр в 1-й и во 2-й группах были превышены по сравнению с нормой соответственно в 25—80 раз. Показатели 2-й группы превышали показатели 1-й группы в 3,5 раза.

Уровень маркеров патогенных и условно-патогенных микроорганизмов на 7—10-е сутки после хирургического лечения у больных с МОН изменялся (см. табл. 2). В 1-й группе (проведена блоковая резекция нижней челюсти) уровень маркеров микрофлоры снижался по сравнению с исходными значениями, но не достигал нормы и оставался повышенным. Во 2-й группе (проведение радикальной остеонекрэктомии) отмечалось большее изменение содержания маркеров микроорганизмов, уровень большинства из них был сниженным или они отсутствовали.

Современный метод обследования — ХМС — у пациентов с МОН может быть рекомендован для диагностики в сложных клинических случаях при прогнозе осложнений, а также при выборе антибиотикотерапии и определении эффективности лечения. Данная патология сопровождается наличием множества бактерий в зоне остеонекроза челюсти.

Хирургическое лечение — остеонекрэктомия — способствовала эффективной санации и возможности замещения послеоперационного дефекта. Однако кардинального изменения состава микрофлоры не происходило, что в отдаленный период может привести к рецидивам и повторным операциям.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Для корреспонденции: Иванюшко Татьяна Петровна — д.м.н., доцент кафедры челюстно-лицевой хирургии ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова»; тел.: +7(916)230-1763; e-mail: ivanushko-tatyana@yandex.ru

Список литературы:

  1. Hesse B, Langer M, Varga P, Pacureanu A, Dong P, Schrof S, Männicke N, Suhonen H, Olivier C, Maurer P, Kazakia GJ, Raum K, Peyrin F. Alterations of mass density and 3D osteocyte lacunar properties in bisphosphonate-related osteonecrotic human jaw bone, a synchrotron µCT study. PLoS One. 2014;9(2):e88481. eCollection 2014. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0088481
  2. Córdova LA, Guilbaud F, Amiaud J, Battaglia S, Charrier C, Lezot F, Piot B, Redini F, Heymann D. Severe compromise of preosteoblasts in a surgical mouse model of bisphosphonate-associated osteonecrosis of the jaw. J Craniomaxillofac Surg. 2016;44(9):1387-1394. https://doi.org/10.1016/j.jcms.2016.07.015
  3. Akita Y, Kuroshima S, Nakajima K, Hayano H, Kanai R, Sasaki M, Sawase T. Effect of anti-angiogenesis induced by chemotherapeutic monotherapy, chemotherapeutic/bisphosphonate combination therapy and anti-VEGFA mAb therapy on tooth extraction socket healing in mice. J Bone Miner Metab. 2017. https://doi.org/10.1007/s00774-017-0872-1
  4. García-de Marcos JA, Rey-Biel J. Submental perforator flap for soft-tissue reconstruction in bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaws. Craniomaxillofac Trauma Reconstr. 2017;10(4):299-305. https://doi.org/10.1055/s-0036-1593472
  5. De Bruyn L, Coropciuc R, Coucke W, Politis C. Microbial population changes in patients with medication-related osteonecrosis of the jaw treated with systemic antibiotics. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol. 2018;125(3):268-275. https://doi.org/10.1016/j.oooo.2017.11.022
  6. Иванюшко Т.П., Поляков К.А., Медведев Ю.А., Шаманаев С.В., Трофимов Д.Ю., Абрамов Д.Д., Балыкин Р.А. Исследование условно-патогенных микроорганизмов у больных с бисфосфонатным остеонекрозом челюстей. Стоматология. 2016;95:1:44-48. https://doi.org/10.17116/stomat201695144-48
  7. Gupta S, Gupta H, Mandhyan D, Srivastava S. Bisphophonates related osteonecrosis of the jaw. Natl J Maxillofac Surg. 2013;4(2):151-158. https://doi.org/10.4103/0975-5950.127643
  8. Kuroshima S, Al-Salihi Z, Yamashita J. Mouse anti-RANKL antibody delays oral wound healing and increases TRAP-positive mononuclear cells in bone marrow. Clin Oral Investig. 2016;20(4):727-736. https://doi.org/10.1007/s00784-015-1550-0
  9. Patel V, Mansi J, Ghosh S, Kwok J, Burke M, Reilly D, Nizarali N, Sproat C, Chia K. MRONJ risk of adjuvant bisphosphonates in early stage breast cancer. Br Dent J. 2018;224(2):74-79. https://doi.org/10.1038/sj.bdj.2017.1039
  10. Kim DH, Lee JS, Pyo SW, Lee JH. Ascending facial necrotizing fasciitis in a patient taking a bisphosphonate. J Oral Maxillofac Surg. 2017;75(2):317-321. https://doi.org/10.1016/j.joms.2016.08.012
  11. Осипов Г.А., Федосова Н.Ф., Лядов К.В. Количественный in situ микробиологический анализ по липидным маркерам в биологических жидкостях с использованием метода газовой хроматографии — масс-спектрометрии. Здравоохранение и медицинские технологии. 2007;5:20-23.