Проблема медикаментозного остеонекроза челюстей (МОНЧ), связанного с приемом остеомодифицирующих агентов (ОМА), появилась только в начале XXI века. Актуальным является распространение информации о данном осложнении среди медицинских работников, особенно медработников со стажем работы. Отмечается низкий уровень осведомленности стоматологов о побочных эффектах ОМА: доля осведомленных о бисфосфонат (БФ) составляет 16,8%, о МОНЧ — 20,2% [1]. Анкетирование стоматологов [2] показало, что только у 56,6% из них есть общие знания о МОНЧ. При этом более информированными являются молодые врачи, которые получили знания о МОНЧ во время обучения в вузе.

В настоящее время в зарубежной литературе термин «бифосфонатный остеонекроз челюстей» (БОНЧ) встречается редко, он заменен на «медикаментозный остеонекроз челюстей» (МОНЧ) согласно изложению Американской ассоциации челюстно-лицевых хирургов (AAOMS) [3].

Частота возникновения. МОНЧ возникает у 7 и 2% онкологических пациентов, получающих лечение высокими дозами БФ или деносумабом, но редко встречается при низкодозовых режимах ОМА, используемых при остеопорозе [4]. Согласно данным [5], риск развития остеонекроза челюсти у пациентов, получающих БФ или деносумаб, колеблется от 0,7 до 6,7% [5]. Частота развития остеонекроза челюсти на 10 тыс. наблюдаемых пациенто-лет составила 28,3 у пациентов, получавших деносумаб, и 4,5 — с БОНЧ. При этом риск развития остеонекроза челюсти у пациентов, принимающих деносумаб, выше, чем у получающих БФ [6].

Локализация. Описание клинических случаев. МОНЧ, ассоциированный с БФ, возникает в челюстно-лицевых костях, несмотря на системное введение лекарственного препарата. Предполагается, что обильное кровоснабжение и быстрое ремоделирование костной ткани в челюстно-лицевой области служат причинами БОНЧ. Тем не менее прочная научная база, объясняющая его возникновение, все еще отсутствует [7].

МОНЧ наблюдается на верхней и нижней челюстях, включая твердое небо, челюстно-подъязычную область и щечную пластинку [8]. Сообщается об остеонекрозе ушного канала, связанном с приемом ОМА (БФ, деносумаб, бевацизумаб, темсиролимус и сунитиниб), который проявляется в виде обнажения кости ушного канала [9].

Описывается редкий случай БОНЧ, который развился вокруг остеоинтегрированных имплантатов на верхней челюсти. У 73-летней женщины через 4 года после начала приема алендроната натрия гидрата перорально для лечения остеопороза развился БОНЧ [10].

Описан первый случай остеонекроза челюсти, индуцированного бозутинибом, ингибитором тирозинкиназы: 65-летний мужчина без антирезорбтивного лечения и стоматологических манипуляций в анамнезе с диагнозом «хроническая миелоидная лейкемия» проходил лечение бозутинибом в течение 2 лет. У него развился остеонекроз нижней челюсти [11].

Сообщается о растущем количестве случаев остеонекроза у пациентов после COVID-19 на фоне приема кортикостероидов. Остеонекроз челюсти после COVID-19 теперь можно рассматривать как одно из потенциальных пост-COVID-19 оральных и челюстно-лицевых осложнений, которое возникает спонтанно и в основном на верхней челюсти [12].

Этиология, патогенез. БФ широко используются в качестве антирезорбтивных средств для лечения заболеваний костей и суставов: прогрессирующего остеопороза, множественной миеломы, костных метастазов, болезни Педжета и ревматоидного артрита. БФ действуют как антиостеокласты, индуцируя апоптоз остеокластов, что приводит к снижению скорости резорбции кости. Патогенез остеонекроза включает гибель остеобластов, остеокластов и остеоцитов. Кроме того, при остеонекрозе нарушаются функции эндотелиальных клеток, эпителиальных клеток и фибробластов, что приводит к нарушению ангиогенеза и замедлению заживления ран [13]. Механизм гибели остеоцитов при МОНЧ может иметь решающее значение для предотвращения заболевания и разработки подходов к лечению [14].

Факторами риска МОНЧ служат прием антирезорбтивных препаратов, травмы, заболевания пародонта, иммуносупрессия, травма зубов, удаление зубов и манипуляции с костями [15, 16]. Риск МОНЧ у пациентов со злокачественными новообразованиями намного выше, чем у пациентов с доброкачественными заболеваниями костей из-за более высоких доз и более частого применения антирезорбтивных препаратов. Риск МОНЧ в значительной степени зависит от основного заболевания и режима приема ОМА [17]. Результаты метаанализа для оценки связи между МОНЧ и приемом неантирезорбтивных препаратов указывают на значительную связь между МОНЧ, применением кортикостероидов и химиотерапии. Так, у пациентов, получающих кортикостероиды и химиотерапию, показан высокий статистически значимый риск возникновения МОНЧ. Однако, учитывая ограниченность доказательств, результаты следует интерпретировать с осторожностью [18].

Авторы [19] изучали взаимосвязь различных факторов риска и развития МОНЧ, связанного с применением деносумаба, после удаления зуба у онкологических больных. Риск развития МОНЧ после удаления зуба на фоне приема деносумаба был выше у пациентов с ранее существовавшим воспалением, у пациентов, получавших кортикостероиды и пациентов с периапикальным периодонтитом, у женщин и лиц, длительно принимающих деносумаб. Не было существенной разницы по частоте возникновения МОНЧ между пациентами, у которых был перерыв в лечении деносумабом перед удалением зуба, и теми, у кого его не было [19].

В исследовании [20] отмечается одинаковая частота развития МОНЧ на фоне приема золендроновой кислоты (ЗК) и деносумаба. Предыдущая терапия БФ до перехода на деносумаб может служить дополнительным фактором риска развития остеонекроза челюсти [6].

Длительное введение ОМА, адентия, местная инфекция и инфицированные зубы являются независимыми факторами риска развития МОНЧ. Однако удаление зуба во время терапии ОМА не увеличивало риск. Зубы, которые могут быть источником инфекции, увеличивают риск МОНЧ, поэтому их необходимо удалять даже на фоне терапии ОМА [21].

Выявлена сильная положительная корреляция между клинической стадией МОНЧ и индексом КПУ: тяжесть стадии МОНЧ связана с более высоким индексом КПУ. Прием ЗК в течение 18 мес может увеличить риск рецидива у пациентов с БОНЧ [22].

Исследуются фармакогеномные маркеры МОНЧ, связанные с терапией БФ. Был проведен метаанализ полногеномного ассоциативного исследования с последующим функциональным анализом 5008 лиц европейского происхождения, получавших БФ. Метаанализ, объединяющий больных раком и пациентов с остеопорозом, показал ведущий SNP rs2736308 на хромосоме 8. Этот локус связан с регуляцией генов BLK, CTSB и FDFT1, которые ранее ассоциировались с минеральной плотностью кости. FDFT1 кодирует ассоциированный с мембраной фермент, который участвует в бисфосфонатном пути. Это исследование дает представление о потенциальном механизме МОНЧ [23].

Исследование [24] клинических и генетических факторов риска, связанных с МОНЧ у пациентов с метастазами, выявило, что пациенты с МОНЧ получали памидронат реже, чем ЗК. При приеме бевацизумаба риск развития МОНЧ выше. В ходе исследования генетических предикторов выявлен защитный эффект для VEGFC rs2333496 и эффекты риска для VEGFC rs7664413 и PPARG rs1152003 [24].

При исследовании связи между Actinomyces и МОНЧ в исследовании у 82,18% онкологических пациентов с гистологическим подтверждением МОНЧ выявлено наличие инфекции Actinomyces [25].

Исследования на животных моделях. Изучали влияние Porphyromonas gingivalis на развитие БОНЧ. Плохое заживление костных дефектов челюстей и бедер отмечено у мышей, которым вносили в рану P. gingivalis на фоне приема ЗК. Эти данные свидетельствуют, что P. gingivalis во рту может быть фактором возникновения БОНЧ [26].

Исследование на мышах показывает, что на фоне приема ЗК удаление зуба с поврежденным пародонтом увеличивает образование некротической кости по сравнению с удалением здорового зуба, и БОНЧ может быть связан с продолжительностью ранее существовавших патологических воспалительных состояний [27].

Изучалось влияние ЗК на развитие остеонекроза на мышиной модели острого лимфобластного лейкоза. Непрерывное введение ЗК с химиотерапией предотвратило потерю костной массы, связанную с химиотерапией, и уменьшило остеонекроз. Позднее начало введения ЗК уменьшало потерю костной массы, но не влияло на развитие остеонекроза. В модели иммунокомпетентного мышиного острого лимфобластного лейкоза мыши, получавшие ЗК и химиотерапию, умирали от лейкемии раньше, чем мыши, получавшие только химиотерапию [28].

На модели мыши было продемонстрировано возникновение остеонекроза челюсти после экспериментальной гиперокклюзии и его лечение БФ. Экспериментальная гиперокклюзия вызывала заметную резорбцию альвеолярной кости на нижней и верхней челюстях мышей, тогда как лечение БФ полностью предотвратило резорбцию альвеолярной кости. Это исследование может способствовать дальнейшему пониманию влияния чрезмерной механической нагрузки на возникновение остеонекроза челюсти у пациентов с окклюзионной травмой [29].

Заключение

В данном обзоре приведены зарубежные исследования, посвященные изучению этиологии и патогенеза МОНЧ. До сих пор нет единого взгляда научного сообщества на механизм развития МОНЧ, у разных исследователей различаются данные по частоте развития МОНЧ на фоне приема деносумаба и БФ. Зарегистрирована новая локализация МОНЧ, например интересен клинический случай медикаментозного остеонекроза костей ушного канала. В связи со старением населения ОМА все чаще применяются в онкологии, в профилактике остеопороза, соответственно, растет и количество случаев МОНЧ. Актуальным остается изучение патогенеза, терапии, профилактики остеонекроза челюстей, связанного с терапией ОМА.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.