Введение
Для расследования массовых случаев несмертельных отравлений феназепамом и другими психоактивными веществами был применен комплексный подход, включающий экспертный анализ, обобщение клинических данных пострадавших и химико-токсикологическое исследование биологических материалов. Именно необычный характер произошедших отравлений, заключающийся в несоответствии между содержанием феназепама в биоматериалах и тяжестью клинической картины, побудил авторов к всестороннему изучению причин случившегося. На основе клинических данных, а также известных фармакокинетических и токсикокинетических характеристик феназепама и ряда других психоактивных веществ, обнаруженных в крови и моче пострадавших, отравление было охарактеризовано как комбинированное воздействие токсикантов. Сделан вывод о персонифицированном характере токсического воздействия, обусловленном различиями фенотипов пострадавших.
Обстоятельства дела. Предполагаемый преступник на протяжении нескольких месяцев подходил к прохожим, знакомился, располагал к себе и предлагал выпить напиток (воду, сок, «газировку»), в который заранее были добавлены измельченные таблетки феназепама. После употребления жидкости потерпевшие в течение 5—30 мин теряли сознание. До употребления напитка часть пострадавших находились в ясном сознании, некоторые были в состоянии алкогольного опьянения. Пользуясь бессознательным состоянием жертвы, преступник похищал личные вещи, применял в некоторых случаях физическое насилие, нанося телесные повреждения различного характера.
В ходе допроса подозреваемый утверждал, что добавлял в бутылки объемом 0,5 л от 5 до 20 измельченных таблеток феназепама дозировкой 0,5 мг, купленных в аптеке.
В результате массового отравления пострадали 26 человек. В отношении 14 пострадавших в возрасте 24—39 лет в ФГБУ «РЦСМЭ» Минздрава России проводилась комплексная судебно-медицинская и химико-токсикологическая экспертиза. Были рассмотрены сведения, полученные из 6 разных больниц и станции скорой и неотложной медицинской помощи. В них отражены данные о симптомах отравлений, возникающих осложнениях и других результатах диспансерных наблюдений.
Материал и методы
Для судебно-химического анализа (СХА) были предоставлены кровь и/или моча потерпевших. Предварительные испытания проводили методами иммуноферментного, иммунохроматографического анализа, а также методом газовой хроматографии в сочетании с масс-спектрометрией. Для подтверждения обнаруженных психоактивных и наркотических веществ и для их количественного определения использовали метод высокоэффективной жидкостной хроматографии в сочетании с квадрупольным времяпролетным масс-спектрометром SCIEX X500R QTOF с источником ионизации Turbo V, ионизацией электрораспылением (ESI). Калибровку масс-ионов проводили с использованием интегрированной системы доставки калибраторов (CDS) с зондом TwinSprayer (двойная игла ESI). Масс-спектры высокого разрешения были получены с использованием метода IDA, состоящего из TOF-MS сканирования в интервале масс 50—1000 Da в течение 100 мс и до 20 зависимых MS/MS-сканирований в интервале масс 50—1000 Da в течение 35 мс. Масс-фрагментация MS/MS-спектров была достигнута с использованием энергии фрагментации — CE 35 V, с распределением энергии столкновения в интервале (CES) ±15 В. Динамическое фоновое вычитание (DBS) было активировано для лучшего покрытия MS/MS, список включения не использовали. Параметры источника ионизации: Source temperature 600 °C, GS1 60 psi, GS2 60 psi, Curtain gas 30 psi, CAD gas 7 psi, Spray voltage 2500 V.
Хроматографическое разделение проводили на хроматографической колонке Phenomenex Kinetex LC Column C18 50×3 мм, 2,6 мкм, 100 Å, скорость потока элюента 0,4 мл/мин, температура колонки 40 °C, объем вводимой пробы 10 мкл, разделение проводили в градиентном режиме (табл. 1), время анализа составляло 15,5 мин.
Таблица 1. Режим хроматографического разделения
| Время, мин | Скорость потока, мкл/мин | Раствор A (%) — 0,1% раствор муравьиной кислоты | Раствор B (%) — ацетонитрил, содержащий 0,1% муравьиной кислоты |
| 0 | 400 | 98 | 2 |
| 1,0 | 400 | 98 | 2 |
| 10,0 | 400 | 2 | 98 |
| 12,0 | 400 | 2 | 98 |
| 12,1 | 400 | 98 | 2 |
| 15,5 | 400 | 98 | 2 |
Подготовка образцов для анализа. К образцам крови и мочи объемом 100 мкл раздельно добавляли по 200 мкл осаждающего раствора, содержащего внутренний стандарт (по 50 нг прометона и пропазина в 1 мл метилового спирта), встряхивали на вортексе V3 ELMI и центрифугировали на центрифуге Centrifuge 5810 Eppendorf при 13 000 об/мин в течение 5 мин. Затем к 100 мкл водной фазы добавляли 100 мкл 0,1% раствора формиата аммония, встряхивали, 10 мкл полученного раствора исследовали.
Для идентификации веществ полученные масс-спектры извлечений из крови и мочи пострадавших сравнивали с базой данных масс-спектров.
Для количественного определения использовали представленные на экспертизу стандартные образцы хлорпротиксена, клозапина, хлорпромазина, фенибута, феназепама и фармацевтические препараты — 1% раствор тропикамида, раствор атропина сульфата 1 мг/мл, раствор трамадола гидрохлорида 50 мг/мл, раствор диазепама 5 мг/мл, таблетки, содержащие по 10 мг баклофена, капсулы, содержащие по 150 мг прегабалина.
Для приготовления смеси растворов градуировочных образцов и растворов образцов контроля качества, часть полученных метанольных растворов контрольных образцов смешивали с холостыми образцами крови или мочи. Далее полученные образцы разбавляли холостым образцом биологического материала до нужной концентрации. В итоге получали градуировочные образцы крови, мочи и растворы испытуемых образцов.
Результаты
На основании проведенного исследования в крови и/или моче у всех 14 пострадавших был обнаружен феназепам, у 7 — этанол, у 4 — прегабалин, у 4 — хлорпротиксен, у 3 — баклофен, у 3 — 11-нор-∆-9-ТГК кислота, у 2 — фенибут, диазепам, трамадол, хлорпромазин, кокаин и его метаболиты, фторамфетамин, атропин были обнаружены однократно (табл. 2).
Таблица 2. Результаты качественного анализа биообъектов
| Вещество | № пострадавшего | Всего | |||||||||||||
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 | 13 | 14 | ||
| Феназепам | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | 14 |
| Этанол | + | + | + | + | + | + | + | 7 | |||||||
| Прегабалин | + | + | + | + | 4 | ||||||||||
| Хлорпротиксен | + | + | + | + | 4 | ||||||||||
| Баклофен | + | + | + | 3 | |||||||||||
| 11-нор-∆9ТГК кислота | + | + | + | 3 | |||||||||||
| Фенибут | + | + | 2 | ||||||||||||
| Диазепам | + | 1 | |||||||||||||
| Атропин | + | 1 | |||||||||||||
| Кокаин и метаболиты | + | 1 | |||||||||||||
| Фторамфетамин | + | 1 | |||||||||||||
| Трамадол | + | 1 | |||||||||||||
| Хлорпромазин | + | 1 | |||||||||||||
Для примера на рис. 1 на цв. вклейке представлен фрагмент хроматограммы и масс-спектрограмма феназепама в извлечении из мочи пострадавшего.
Рис. 1. Фрагмент хроматограммы (а) и масс-спектрограмма (б) феназепама в извлечении из мочи пострадавшего №10.
Для количественного определения психоактивных веществ в биоматериале использовали градуировочные кривые. Уравнения градуировочной зависимости и коэффициенты корреляции для обнаруженных в биологическом материале психоактивных веществ представлены в табл. 3.
Таблица 3. Метрологические характеристики количественного определения психоактивных веществ в биологическом материале
| Вещество/объект | Уравнение кривой | Коэффициент корреляции, r² | Аналитический диапазон, нг/мл | Правильность, M±SD, % |
| Баклофен/кровь | y=0,09357x1,16337 | 0,98688 | 6,10—6250 | 105,01±8,13 |
| Баклофен/моча | y=0,01677x + 0,01261 | 0,98654 | 6,10—6250 | 109,01±24,16 |
| Прегабалин/кровь | y=0,01782x0,99492 | 0,99699 | 9,16—9375 | 102,37±3,86 |
| Прегабалин/моча | y=0,03165x1,04722 | 0,98952 | 9,16—9375 | 105,06 ± 8,61 |
| Хлорпротиксен/кровь | y=0,00424x2 + 0,10594x + 0,00437 | 0,98276 | 6,10—6250 | 95,51±19,54 |
| Хлорпротиксен/моча | y=0,00831x2 + 0,12543x + 0,02730 | 0,98790 | 6,10—6250 | 100,10±5,24 |
| Диазепам/кровь | y=0,12434x1,11840 | 0,96714 | 6,10—6250 | 98,21±8,58 |
| Трамадол/кровь | y=0,18104x0,83854 | 0,99645 | 13,40—13725 | 101,45±4,63 |
| Хлорпромазин/моча | y=0,00545x2 + 0,12409x + 0,01843 | 0,94867 | 6,10—6250 | 93,83±15,94 |
| Фенибут/кровь | y=0,01005x + 9,66530e-4 | 0,96942 | 6,10—6250 | 101,01±6,70 |
| Фенибут/моча | y=1,72586e-4x2 + 0,00749x + 0,01403 | 0,77649 | 6,10—6250 | 101,24±17,42 |
| Феназепам/кровь | y=0,03482x1,17072 | 0,99364 | 6,10—6250 | 101,04±8,02 |
| Феназепам/моча | y = 0,09357x1,16337 | 0,98688 | 6,10—6250 | 100,98±12,14 |
Проведена валидационная оценка методики количественного определения, в результате чего установлено, что все полученные результаты укладываются в допустимые пределы, методика валидна по таким показателям, как селективность и специфичность, линейность, точность и прецизионность, предел количественного обнаружения и аналитическая область методики, воспроизводимость, и может быть использована для количественного определения психоактивных веществ в биологическом материале [1].
Результаты количественного определения показали, что концентрация феназепама в крови (10 образцов) находилась в диапазоне 109,75—786,50 нг/мл (в среднем 343,03 нг/мл), в моче (6 образцов) 8,97—101,28 нг/мл (в среднем 40,18 нг/мл). Были рассчитаны также концентрации баклофена, прегабалина, хлорпротиксена, диазепама, трамадола, хлорпромазина, фенибута в биологическом материале. Результаты количественного определения представлены в табл. 4.
Таблица 4. Результаты химико-токсикологической экспертизы и клиническая симптоматика пострадавших после массового несмертельного отравления психоактивными веществами
| № пациента | Пол | Возраст | Предполагаемое время после приема | Обнаруженные вещества и их концентрация | Симптомы | Примечания* |
| 1 | М | 34 | 1,5—2,0 ч | Кровь: баклофен 4398,0 нг/мл, хлорпротиксен 180,40 нг/мл, феназепам 109,75 нг/мл. Моча: баклофен 41890,0 нг/мл, хлорпротиксен 129,25 нг/мл | Нарушение сознания до уровня комы 3, сужение зрачков, атония (отсутствие нормального тонуса скелетных мышц), арефлексия (отсутствие рефлексов), диффузный цианоз кожных покровов, снижение АД 80/60 мм рт.ст., угнетение дыхания до ЧДД 6—7/мин, слабость пульса на периферических артериях. Переведен на ИВЛ | 5—7 таблеток феназепама, был в состоянии алкогольного опьянения |
| 2 | М | 38 | 9 ч | Кровь: феназепам 685,40 нг/мл | Уровень сознания — оглушенность, ШКГ 13 баллов, простые инструкции выполняет частично. ЧСС 80 уд/мин, поведение спокойное, дизартрия, речь пьяного человека | ВИЧ-инфекция, множественные ссадины на лице, параорбитальная гематома слева |
| 3 | М | 25 | 2,5—3,5 ч | Кровь: этанол 0,56 г/л. Моча: этанол 1,11 г/л, феназепам 52,02 нг/мл | Уровень сознания — сопор, ШКГ 10 баллов, возбужден, контакт затруднен, речь смазанная, фотореакция живая, чувствительность сохранена | |
| 4 | М | 27 | 4,0—6,5 ч | Кровь: этанол 0,50 г/л, феназепам 385,45 нг/мл, хлорпротиксен 11,30 нг/мл. Моча: хлорпротиксен в следовых количествах, феназепам 101,28 нг/мл, 11-нор-∆-9-ТГК кислота 46,20 нг/мл | Нарушение сознания первично до сопора, ШКГ 12 баллов, с углублением до комы, переведен на аппаратный ИВЛ, несмотря на адекватную своевременную медицинскую помощь, начатую на догоспитальном этапе, — нарастающий отек головного мозга, сужение зрачков до точечных, тахикардия. Общее состояние тяжелое с отрицательной динамикой. Аспирационная пневмония, токсическая и гипоксическая энцефалопатия с длительным глубоким нарушением сознания. Через 10 дней переведен на самостоятельное дыхание | 15—20 таблеток феназепама на 0,5 л воды |
| 5 | М | 29 | 7—9 ч | Кровь: этанол 0,24 г/л, баклофен 8707,0 нг/мл, феназепам 171,90 нг/мл, диазепам 235,70 нг/мл, хлорпротиксен 12,58 нг/мл. Моча: баклофен 217800 нг/мл, атропин 37,96 нг/мл, хлорпротиксен 62,59 нг/мл, 11-нор-∆-9-ТГК кислота 42,50 нг/мл | Уровень сознания — медикаментозная седация до –5 RASS (вне седации — кома 2-й степени с десихронизацией с респиратором и элементами психомоторного возбуждения), переведен на ИВЛ. Седация отменена через 11 дней. Уровень сознания — поверхностное оглушение, сомноленция, ШКГ 14 баллов. Неадекватен. Периодически наблюдается психомоторное возбуждение. Появление признаков абстинентного синдрома. Через 22 дня снят с ИВЛ | 5—7 таблеток феназепама, масса тела 67 кг |
| 6 | М | 39 | 2,0—2,5 ч | Моча: феназепам 8,97 нг/мл, фторамфетамин, бензоилэкгонин, кокаэтилен, кокаин | Угнетение сознания до уровня комы, ШКГ 7 баллов. Миоз, фотореакция вялая. Переведен на ИВЛ. Через сутки пришел в сознание, переведен на ингаляцию через носовые канюли. В оглушении, продуктивному контакту не доступен, дезориентирован, галлюцинирует. АД 140/80 мм рт.ст. | 20 таблеток феназепама на 0,5 л, был в состоянии сильного алкогольного опьянения |
| 7 | М | 36 | Около 16 ч | Кровь: феназепам 158,45 нг/мл, трамадол 36,87 нг/мл | Закрытая ЧМТ. Сотрясение головного мозга. Закрытый перелом костей правой кисти. Ушибы и ссадины мягких тканей головы, лица, и туловища. Головная ноющая боль, тошнота, нарушение речи, слабость, нарушение памяти. Сознание терял |
Таблица 4. Результаты химико-токсикологической экспертизы и клиническая симптоматика пострадавших после массового несмертельного отравления психоактивными веществами. (Окончание)
| № пациента | Пол | Возраст | Предполагаемое время после приема | Обнаруженные вещества и их концентрация | Симптомы | Примечания* |
| 8 | М | 24 | 11—12 ч | Моча: феназепам 28,45 нг/мл, прегабалин 5280,50 нг/мл, хлорпромазин 1020,85 нг/мл, 11-нор-∆-9-ТГК кислота 20,60 нг/мл | Уровень сознания — глубокое оглушение с эпизодами возбуждения, ШКГ 13 баллов, частично дезориентирован, вялый, сонлив, нарушение речи, сужение зрачков, снижение фотореакции, выраженное снижение мышечного тонуса, АД 100/70 мм рт.ст. | 5 таблеток феназепама, ссадины левой височной области, спинки носа |
| 9 | М | 24 | Не менее 8 ч | Моча: феназепам 51,90 нг/мл, баклофен 44 395 нг/мл | Уровень сознания — оглушение, ШКГ 15 баллов, заторможенность, передвигается самостоятельно, нарушение координаторных функций (шаткая походка), речь внятная, местами — смазанная, заторможенная, зрачки обычные, фотореакция живая, ЧСС 100 уд/мин | Ссадины мягких тканей головы, был в состоянии алкогольного опьянения |
| 10 | М | 24 | 10—12 ч | Кровь: феназепам 786,50 нг/мл | Судорожный припадок, состояние обморочное. Уровень сознания — оглушение, ШКГ 14 баллов, положение активное, поведение спокойное, речь внятная, замедленная, фотореакция вялая, АД 110/70 мм рт.ст. | Масса тела 75 кг, был в состоянии слабого алкогольного опьянения |
| 11 | М | 31 | 1—2 ч | Кровь: этанол 2,44 г/л, прегабалин 2566,50 нг/мл, фенибут 232,15 нг/мл, феназепам 296,85 нг/мл. Моча: прегабалин 18 030,0 нг/мл, фенибут 3675,0 нг/мл | Уровень сознания — сопор, ШКГ 11 баллов, АД 90/60 мм рт.ст., дыхание везикулярное, фотореакция вялая, речь бессвязная, односложная, после прекращения раздражителя — засыпает | 15 таблеток феназепама 0,5 мг на 300—500 мл |
| 12 | М | 25 | 1—2 ч | Кровь: этанол 1,13 г/л, прегабалин 11 121,50 нг/мл, феназепам 717,45 нг/мл. Моча: прегабалин 20 075,00 нг/мл, фенибут 9,63 нг/мл | Состояние тяжелое. Угнетение сознания до уровня комы 1. ШКГ 8 баллов. Контакту не доступен. Движения отсутствуют. Мышечный тонус снижен. АД 90/60 мм рт.ст. Интубирован, подключен к респиратору Дрегер | 15 таблеток феназепама 0,5 мг на 300—500 мл |
| 13 | Ж | 26 | 1—2 ч | Кровь: этанол 1,52 г/л, прегабалин 4596,50 нг/мл, феназепам 373,70 нг/мл. Моча: прегабалин 48 395,0 нг/мл, феназепам 11,37 нг/мл | Уровень сознания — сопор, ШКГ 10 баллов, дыхание жесткое над всей поверхностью легких, чувствительность диффузно снижена, речь — нечленораздельные звуки. При следующем осмотре в стационаре снижение уровня сознания до комы 1, ШКГ 5 баллов, АД 90/60 мм рт.ст., роговичные, окулоцефалические рефлексы, фотореакции угнетены; диффузная мышечная гипотония, гипорефлексия. Переведена на ИВЛ. После полного восстановления сознания через 15 часов снята с ИВЛ. | 15 таблеток феназепама 0,5 мг на 300—500 мл, хронические заболевания: бронхиальная астма, гипертония, синусовая тахикардия |
| 14 | М | 34 | 1,5—2,0 ч | Кровь: этанол 0,28 г/л, феназепам 312,35 нг/мл, хлорпротиксен 82,52 нг/мл. Моча: хлорпротиксен 112,35 нг/мл | Нарушение сознания до уровня умеренной комы 2, сужение зрачков, угнетение фотореакции, отсутствие контроля тазовых функций, угнетение дыхания до ЧДД 6—8/мин (острая дыхательная недостаточность тяжелой степени), слабость пульса на периферических артериях, что потребовало экстренного проведения ИВЛ с наложением через 3 дня трахеостомы. Медикаментозная седация до −5 RASS. Вне седации — глубокое оглушение с психомоторным возбуждением. Через 10 дней снят с ИВЛ. Присутствуют элементы ретроградной амнезии | Аспирационный пневмонит. Двусторонняя нижнедолевая пневмония. Церебральная, дыхательная недостаточность. Тромбоз глубоких вен нижних конечностей |
Примечание. * — примечание о примерной дозе феназепама, подмешанной в жидкость, согласно материалам дела, а также дополнительные сведения.
Обсуждение
Из результатов СХА и данных расследования следует, что феназепам присутствовал в биоматериалах всех потерпевших (см. табл. 2 и 4) и мог быть причиной потери сознания пострадавших. Как видно из обобщенной табл. 4, в которой собраны данные об обнаруженных в биоматериале веществах, их содержании и симптоматике отравления 14 пострадавших, феназепам являлся основным компонентом комбинированного токсического воздействия, обусловливающим тяжесть клинической картины и характер течения отравления.
Для оценки результатов СХА были обобщены имеющиеся данные по фармакокинетическим и токсикокинетическим параметрам феназепама.
В Российской Федерации с 22 марта 2021 г. вступило в силу Постановление Правительства №1495 [2], согласно которому феназепам (бромдигидрохлорфенилбензодиазепин; 7-бромо-5-(2-хлорфенил)-1,3-дигидро-2Н-1,4-бензодиазепинон-2) был внесен в список сильнодействующих веществ, утвержденный постановлением Правительства №964, для целей ст. 234 УК РФ «Незаконный оборот сильнодействующих или ядовитых веществ в целях сбыта».
Феназепам относится к 1,4-бензодиазепиновому ряду препаратов и обладает такими характерными для этой группы фармакологическими свойствами, как анксиолитическое, снотворное, седативное, противосудорожное, миорелаксирующее [3—5]. Это лекарственное средство является полным агонистом рецепторов гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) типа A [6—8]. Его применяют для лечения тревожных расстройств, бессонницы, повышенных раздражительности и возбуждения, алкогольного абстинентного синдрома и судорог [5, 6].
Готовые лекарственные формы феназепама — это таблетки 0,5; 1 и 2,5 мг, раствор для внутривенного и внутримышечного введения 1 мг/мл, а также таблетки, диспергируемые в полости рта, с дозировками 0,25; 0,5 и 1 мг. Максимальная суточная доза — 10 мг (20 таблеток дозировкой 0,5 мг) [9, 10].
Феназепам после приема внутрь хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта, его биодоступность составляет около 80% [11, 12]. При приеме внутрь 3 и 5 мг феназепама его максимальная концентрация (Cmax) в крови составляет 24 и 38 нг/мл соответственно примерно через 3—4 ч (Tmax) (см. рис. 2 на цв. вклейке) [13, 14].
Рис. 2. Фармакокинетические кривые феназепама в крови человека после однократного приема препарата в дозировках 3 мг (○) и 5 мг (●) [13].
Период полувыведения феназепама (T½) определяется интервалом от 15 до 60 ч [13, 15]. При оценке результатов СХА следует принимать во внимание широкий интервал значений T1/2, так как у некоторых пациентов побочные эффекты могут сохраняться достаточно продолжительное время.
Высокая биодоступность феназепама способствует быстрому достижению максимального уровня препарата. Так, в некоторых случаях (пострадавшие №11, 12, 13), уже спустя 5 мин после употребления небольшого количества токсичной жидкости, наблюдалась потеря сознания, а через 1—2 ч содержание феназепама в крови составляло 296,85; 717,45 и 373,70 нг/мл соответственно (см. табл. 4), что значительно выше терапевтических концентраций [10, 16, 17]. Согласно инструкции производителя, диапазон терапевтических концентраций феназепама в таблетированной форме в крови составляет 30—70 нг/мл [16]. Близкие значения присутствуют и в других источниках [10, 17], где сказано, что обычная клиническая доза 0,5—2,0 мг обеспечивает терапевтические концентрации в плазме крови от 20 до 60 нг/мл. По данным R.C. Baselt [18], содержание феназепама в крови обычно составляет менее 30 нг/мл при терапевтическом применении, но часто находится в диапазоне 100—600 нг/мл у водителей транспортных средств, арестованных за нарушение способности управлять автомобилем.
Изучение распределения препарата и его метаболитов при однократном и длительном введениях продемонстрировало отсутствие депонирования препарата в каких-либо органах и тканях [9, 19]. Более высокое содержание феназепама отмечается в печени, почках и жировых тканях. Это обусловлено экскректорными функциями печени и почек, а также липофильностью препарата. Ввиду ограниченных токсикокинетических данных, приблизительные токсические концентрации феназепама можно наблюдать, проанализировав несколько работ по его определению в крови. В нелетальных случаях злоупотребления феназепамом концентрация находилась в диапазоне 12—3200 нг/мл [20—22].
Низкие значения терапевтического индекса феназепама (ThI=TD50/ED50) и различия в скорости его биотрансформации у пациентов с быстрым и медленным типом окисления продемонстрировали индивидуальный характер клинической картины отравления. Это подтверждает необходимость персонифицированного подхода в лечении пострадавших, относящихся к группам с разным фенотипом.
Действительно, на момент взятия биоматериала у 4 пострадавших содержание феназепама в крови не превышало терапевтических значений. У 4 других пострадавших содержание феназепама превышало терапевтические значения примерно в 4 раза, а у 3 пострадавших — в 10 раз. Последняя группа имела наиболее тяжелые симптомы, поскольку содержание токсиканта в крови соответствовало токсическим значениям, что может быть связано как с получением более высокой дозы токсиканта, так и с более медленным процессом окисления.
Фармакокинетические данные относительно феназепама немногочисленны и требуют дополнительных исследований. Однако на основании значений периода полувыведения и фармакокинетической кривой (см. рис. 2 на цв. вклейке), приведенных в статье V. Zherdev и соавт. [13], можно прогнозировать низкую скорость выведении феназепама из организма. В нашем исследовании средние значения содержания феназепама в крови пострадавших за период от начала обследования (1—2 ч после отравления) и через 16 ч после госпитализации изменилась незначительно и оставались в пределах одного порядка (786,50—109,75 нг/мл). Почечная экскреция сопровождалась увеличением содержания токсиканта в моче за этот же период времени от 8,97 до 101,28 нг/мл. Соотношение содержания феназепама C(кровь)/C(моча) свидетельствовало об остром характере отравления и медленном выведении токсиканта из организма.
У некоторых пострадавших были обнаружены другие психоактивные вещества в токсических концентрациях. Так, у потерпевшего №1 был выявлен баклофен в концентрации на токсическом уровне (1100—3500 нг/мл) [23]. У потерпевшего №12 концентрация прегабалина была выше терапевтической (2800—8300 нг/мл) и может быть оценена как токсическая [24]. Содержание баклофена (8707 нг/мл) у потерпевшего №5 превышало токсические значения [23]. Во всех описанных случаях только после приема жидкости с измельченными таблетками феназепама у потерпевших наблюдались нарушение сознания вплоть до коматозного состояния. Это, возможно, связано с тем, что идентифицированные психоактивные вещества имеют идентичный механизм действия и близкие фармакокинетические характеристики. Бензодиазепины, в частности феназепам [25—27], этанол [25, 28, 29] и фенибут [30], являются агонистами ГАМК-рецепторов. Связываясь со специфическими регуляторными сайтами ГАМК-рецепторов, они продлевают время тормозного действия ГАМК, тем самым ингибируя нервный импульс (снижение возбудимости). Баклофен [25, 28, 31, 32] и прегабалин [33], в свою очередь, уменьшают высвобождение возбуждающих аминокислот (глутамата), также угнетая передачу импульса. Таким образом, идентифицированные психоактивные вещества воздействуют на ГАМКергическую систему, угнетают центральную нервную систему и вдобавок потенцируют действие друг друга при совместном применении, что усиливает клинические проявления.
На момент вызова скорой помощи 7 из 14 пострадавших находились в состоянии комы разной степени. В большинстве случаев были проведены аппаратная искусственная вентиляция легких (ИВЛ) и медикаментозная седация. Усиление эффекта феназепама наблюдалось при одновременном применении антипсихотических, противоэпилептических, снотворных средств, центральных миорелаксантов, наркотических анальгетиков, этанола [4, 34—37]. Так, например, 7 пострадавших находились в состоянии алкогольного опьянения; содержание этанола составляло от 0,24 до 2,44 г/л. Взаимное потенцирование этанола и феназепама приводило к более выраженным клиническим проявлениям отравления.
Присутствие в крови потерпевших таких психоактивных веществ, как баклофен, хлорпротиксен, диазепам, трамадол, прегабалин, фенибут, хлорпромазин, в сочетании с феназепамом сопровождалось сокращением времени наступления коматозного состояния. Продолжительность комы пострадавших характеризовалась интервалом от 15 ч до 22 сут. При этом содержание феназепама в крови находилось в диапазоне 109,75—717,45 нг/мл. Вместе с тем у двух пострадавших (№2 и №10) диагностировали умеренное оглушение (частичная дезориентировка, умеренная сонливость, нарушение речи) при содержании феназепама в крови 685,40 и 786, 50 нг/мл, что выше, чем у пострадавших, которые находились в коме. В то же время в крови этих пострадавших был обнаружен только феназепам, а другие психоактивные и наркотические вещества отсутствовали. Как следует из полученных результатов, различия в состоянии пострадавших наблюдалось как на фоне воздействия только феназепама, так и комбинированного токсического действия нескольких психоактивных веществ.
Метаболический путь феназепама представляет собой механизм ароматического гидроксилирования до 3-гидроксифеназепама (основного метаболита) ферментами цитохрома Р450 в печени, вероятнее всего изоферментом CYP3A4 [38—40]. Известны также такие метаболиты, как 5-бром-(2-хлорфенил)-2-аминобензофенон, 6-бром-(2-хлорфенил) хиназолин-2-он [7, 10, 13, 41]. При приеме феназепама одновременно с ингибиторами фермента CYP3A4 его биотрансформация замедляется и происходит накопление препарата до токсических значений. Примером такого влияния ингибиторов CYP3A4 на биотрансформацию феназепама является случай с пострадавшим №2, где наблюдали высокие концентрации феназепама (685,40 нг/мл). Из анамнеза известно, что, будучи ВИЧ-инфицированным, он принимал антиретровирусные препараты, большинство которых (саквинавир, лопинавир, ритонавир, атазанавир и др.) являются мощными ингибиторами CYP3A4 [42, 43].
Обобщая результаты СХА и клинических наблюдений, следует подчеркнуть, что токсический эффект феназепама развивается в широком диапазоне концентраций. Присутствие в организме потерпевших алкоголя, лекарственного или наркотического ксенобиотика приводит к комбинированному аддитивному или синергетическому токсическому эффекту. Кроме того, ослабленное состояние организма вследствие болезней, конституциональные особенности, стрессы, в том числе в результате чрезмерных физических нагрузок, генетическая карта потерпевшего, т.е. то, что в совокупности трактуется современной медициной как фенотип пациента, определяет персонализированный характер отравления и требует индивидуального подхода к лечению.
Заключение
Результаты СХА и данные расследования свидетельствуют о том, что потерпевшие теряли сознание только после приема жидкости с измельченными таблетками феназепама.
Отравления феназепамом лиц, в крови которых присутствовали другие психоактивные вещества, демонстрируют сужение зоны терапевтической безопасности и смещение кривых «доза—эффект» в область более низких содержаний феназепама, соответствующих терапевтическим значениям. Несмотря на содержание феназепама в крови на уровне терапевтических значений, у большинства потерпевших наблюдались острые симптомы отравления, в том числе с многосуточным периодом коматозного состояния.
Для определения степени токсического воздействия феназепама, кроме его содержания в биологическим материале, необходимо учитывать такие факторы, как присутствие в крови других токсикантов и фенотип пострадавшего.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.