АГ — артериальная гипертония
ИБС — ишемическая болезнь сердца
ИЛ — интерлейкин
ИСМ — индуцированная статинами миопатия
КФК — креатинфосфокиназа
ЛПВП — липопротеиды высокой плотности
ЛПНП — липопротеиды низкой плотности
ЛПОНП — липопротеиды очень низкой плотности
ПНЖК — полиненасыщенные жирные кислоты
СД — сахарный диабет
СКФ — скорость клубочковой фильтрации
ССЗ — сердечно-сосудистые заболевания
ССО — сердечно-сосудистые осложнения
ТГ — триглицериды
ХБП — хроническая болезнь почек
ХПН — хроническая почечная недостаточность
ХС — холестерин
Хорошо известно, что сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) — основная причина смерти в нашей стране. В Российской Федерации за год от них умирают 1 млн 300 тыс. человек, что, согласно статистике ВОЗ, составляет 57% в структуре общей смертности. Причем наличие хронической болезни почек (ХБП) является весомым и независимым фактором риска развития ССЗ. По данным T. Hostetter и соавт. [1], риск смерти от всех причин при снижении скорости клубочковой фильтрации (СКФ) до 45—59 мл/мин/м2 возрастает на 17%, а при СКФ менее 15 мл/мин/м2 — на 600%, при росте риска развития сердечно-сосудистых осложнений (ССО) на 43 и 343% соответственно. В более позднем исследовании риск развития ишемической болезни сердца (ИБС) в 2—4 раза выше при снижении СКФ <60 мл/мин/1,73 м2, в 4—10 раз — при СКФ 15—29 мл/мин/1,73 м2 и в 10—50 раз — при СКФ <15 мл/мин/1,73 м2 или при применении гемодиализа [2].
Одна из основных причин этой взаимосвязи — высокая гиперлипидемия, свойственная практически всем больным с ХБП. Выраженность нарушений липидного обмена зависит от активности нефропатии, тяжести артериальной гипертонии (АГ) и степени снижения клубочковой фильтрации. В их формирование при ХБП вносят вклад как повышенный синтез в печени, так и сниженный катаболизм липидов, интенсивность которого уменьшается по мере прогрессирования почечной недостаточности. В наибольшей степени это касается липопротеидов, богатых триглицеридами (ТГ). При развитии нефротического синдрома снижение онкотического давления плазмы и потеря с мочой липорегулирующих веществ стимулирует синтез и тормозит катаболизм липидов и липопротеидов в печени [3] (табл. 1).
При почечных заболеваниях чаще всего встречаются дислипидемии IIб и IV типов. Необходимо помнить и о возможности предсуществующих развитию нефропатии у данного больного первичных и вторичных нарушений липидного обмена, среди которых могут быть как генетические нарушения, так и вторичные изменения при сахарном диабете (СД), гипотиреозе, обструктивных заболеваниях печени, воздействии лекарственных средств (среди которых глюкокортикостероиды, ингибиторы кальцийнейрина, диуретики и β-адреноблокаторы) и др.
Целесообразность применения гиполипидемических препаратов у больных ХБП с нарушениями липидного обмена определяется необходимостью замедления как атерогенеза, так и прогрессирования фиброза почек. В метаанализе [4] убедительно показано, что гиперлипидемия ухудшает прогноз любого заболевания почек, а гиполипидемическая терапия способствует сохранению их функции. Кроме того, в последнее время обращено внимание на то, что гиперхолестеринемия [5], гипертриглицеридемия [6] и низкие уровни холестерина липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) [5] являются независимыми предикторами снижения функции почек в общей популяции условно здоровых людей. Более вероятно развитие ХБП вплоть до развития терминальной стадии почечной недостаточности, при избыточной массе тела и ожирении. Вероятность развития ХБП возрастает при сочетании нескольких факторов риска, например, при метаболическом синдроме в 10 раз [7]. Причем наиболее существенные изменения отмечаются у сравнительно молодых людей (моложе 60 лет) [8]. Первыми клиническими проявлениями могут стать альбуминурия и прогрессирование дисфункции почек. Наиболее часто встречающиеся в популяции у лиц с ожирением нефрологические и урологические заболевания (диабетическая нефропатия, гипертонический нефросклероз, фокальный и сегментарный гломерулосклероз, рак почек, уратный и оксалатный нефролитиаз), как правило, сочетаются с высокой проатерогенной гиперлипидемией, усугубляющей повреждение почек [9].
Поражение почек при гиперлипидемии затрагивает практически все структуры органа. При накоплении крупных липидных включений мезангиальные клетки, макрофаги и эпителиальные клетки клубочков и почечных канальцев приобретают вид «пенистых». Возможна окклюзия капилляров клубочков липидными депозитами и пенистыми клетками и обтурация артериол кристаллами ХС. Считается, что наибольшее повреждение клубочков почек вызывает высокий уровень общего холестерина (ОХС) в сыворотке крови. Одновременно с ростом уровня ОХС прогрессирует протеинурия и увеличивается количество склерозированных клубочков.
В нашем исследовании риск развития ХПН при нефротических вариантах хронического гломерулонефрита, протекающих с наиболее выраженной гиперлипидемией, четко зависел от уровня ОХС: повышение его в дебюте болезни более 300 мг/дл было достоверно связано со стойким повышением уровня креатинина ≥3 мг%. Мы проанализировали также течение нефрита в зависимости от выраженности гиперлипидемии у 165 больных с нефротическим синдромом и показали, что высокая гиперхолестеринемия сопровождалась снижением 5-летней «почечной» выживаемости с 90 до 62% [10].
Для коррекции липидных нарушений при ХБП, безусловно, имеют значение все общепринятые мероприятия по изменению образа жизни, в том числе ограничения в диете. При этом важно отметить, что снижение энергетической ценности пищи ни в коем случае не должно касаться больных с развернутыми стадиями почечной недостаточности при наличии недостаточного питания (malnutrition). Особого внимания заслуживает обогащение рациона продуктами, богатыми омега-3,6 полиненасыщенными жирными кислотами (ПНЖК), что достоверно позволяет снизить общую смертность почти на 30%. Однако чаще всего этих мер оказывается недостаточно. В связи с этим понятен интерес к безопасности применения при ХБП гиполипидемических средств с доказанными свойствами в отношении профилактики ССО в популяции в целом.
Краеугольным камнем терапии дислипидемии при ХБП являются конкурентные ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы — фермента, катализирующего трансформацию ГМГ-КоА в мевалоновую кислоту на начальных этапах синтеза ХС в клетках печени, хорошо известные как статины. Эти препараты не только способствуют нормализации липидного состава крови и тем самым препятствуют развитию атеросклероза, но и, уменьшая накопление липидов в ткани почек, угнетают пролиферацию мезангиальных клеток и развитие гломерулосклероза.
Высокая кардиопротективная эффективность статинов доказана при проведении первичной (исследования WOSCOPS, APCAPS) и вторичной (4S, CARE, и пр.) профилактики ИБС в аспекте снижения частоты развития ССО, общей и коронарной смертности. В исследовании CARE прием правастатина 40 мг/сут в течение 5 лет приводил к снижению относительного риска смерти от ИБС или инфаркта миокарда у пациентов с ХБП на 28%. Однако не все данные исследований, проведенных в популяциях больных ХБП, столь однозначны. В частности, исследование 4D, изучавшее влияние аторвастатина на прогноз у больных диабетической нефропатией, которые получали лечение гемодиализом в течение 4 лет, сообщало о неблагоприятном прогностическом значении низкого уровня ОХС. Выявлены повышение риска развития смертельного инсульта и преобладание среди причин летальности внезапной сердечной смерти, хотя первоначально отмечалось незначительное снижение ее относительного риска. В исследовании AURORА при достоверном снижении уровня ХС ЛПНП и С-реактивного белка также не доказано влияние терапии статинами на основной комбинированный показатель (частота смерти от ССЗ + развития нефатального инфаркта миокарда + инсульта). При этом необходима поправка на чрезвычайно высокий уровень риска развития ССЗ у участников этих исследований (лечение гемодиализом, тяжелый СД) и, возможно, иные патогенетические звенья ССЗ, отличные от классического развития заболеваний при терминальной стадии ХПН. Поэтому полученные данные требуют дополнительных исследований с поправкой на малочисленность обследованных групп, выраженные воспалительные изменения и нарушения статуса питания у этих больных [11, 12].
Результаты крупных исследований указывают на существенные положительные изменения как в отношении липидного состава крови, так и прогноза у больных ХБП, за исключением лиц, получающих лечение гемодиализом. В частности, метаанализ [13], в который вошли исследования из крупнейших баз данных, показал, что терапия статинами по сравнению с плацебо привела к значительному уменьшению проатерогенных изменений липидограммы (↓ ОХС на 1,10 ммоль/л, ↓ ХС ЛПНП на 1,12 ммоль/л) и протеинурии на 0,73 г/сут. Существенно не повлияв на темпы снижения СКФ (–1,48 мл/мин), эта терапия позволила доказать безопасность гиполипидемических препаратов, сопоставимую с безопасностью плацебо. Отмечалось достоверное снижение частоты развития фатальных и нефатальных ССО (19 и 22% соответственно) без различий по эффективности статинов у пациентов с разными стадиями ХБП.
Нефропротективные свойства статинов связывают не только с их влиянием на дислипидемию, но и с рядом их плейотропных эффектов, спектр которых неуклонно расширяется. Описано их положительное влияние на функцию эндотелия, сосудорасширяющее, антиишемическое и антитромбогенное действие, противовоспалительные и иммуносупрессивные свойства [14—16]. В частности, эффективность терапии статинами в снижении патологической альбуминурии связывают с уменьшением выраженности дисфункции эндотелия [17].
Плейотропные эффекты статинов объясняют блокадой ими образования промежуточных продуктов биосинтеза ХС, так называемых изопреноидов — фарнезилпирофосфата и геранилпирофосфата, участвующих в посттрансляционной модификации ряда белков (белок G, ядерные ламины, небольшие белки, связывающие гуанозинтрифосфат, — Ras, Rho, Rab, Rac, Rap) — регуляторов пролиферации, дифференцировки, митогенеза, апоптоза различных клеток. Статины также ингибируют экспрессию антигенов класса II — главного комплекса гистосовместимости на макрофагах и клетках сосудистой стенки, подавляют синтез важных провоспалительных цитокинов, таких как α-фактор некроза опухоли, интерлейкин (ИЛ) 6, ИЛ-1 и ИЛ-8, активность ядерного фактора транскрипции NF-κB, контролирующего экспрессию генов иммунного ответа, апоптоза и клеточного цикла [18—20].
В нашем исследовании [21] сопоставление течения патологического процесса в почках в группах больных, получавших и не получавших ренопротективную терапию, включающую статины, свидетельствует о более быстром прогрессировании нефропатии у больных, не получавших станины.
Таким образом, целесообразность применения статинов при ХБП не вызывает сомнений. Однако ввиду сложного метаболизма этих препаратов актуальны исследования, изучающие безопасность применения статинов при заболеваниях почек. По данным доклинических исследований, дозы статинов, превышающие терапевтические, могут вызывать повреждение почечных канальцев. В клинической практике частота выявления почечной недостаточности у пациентов, получающих статины, является низкой и составляет 0,5 случая на 1 млн назначений. Имеющиеся данные позволяют с уверенностью констатировать, что прием статинов не может служить причиной развития острой почечной недостаточности и ХПН, за исключением случаев развития рабдомиолиза [22].
При выявлении у принимающего статины пациента протеинурии или гематурии имеет смысл проанализировать возможные причины появления этих симптомов (такие как СД, АГ, пожилой возраст, различные самостоятельные заболевания мочеполовых органов). Иногда диагностируемая умеренная протеинурия может быть следствием обратимого зависимого от дозы подавления реабсорбции белка в почечных канальцах и не требует отмены или снижения дозы статинов [22].
Для большинства пациентов с ХБП I—II стадии применение статинов, метаболизируемых печенью, достаточно безопасно. Прогрессирование нефропатии в сочетании с фармакокинетическими свойствами некоторых препаратов этого ряда повышает риск развития индуцированной статинами миопатии (ИСМ) и рабдомиолиза, особенно при применении лекарств в высоких дозах. Наиболее безопасными в этом отношении считаются гидрофильные статины (правастатин и розувастатин), а также статины, не имеющие активных метаболитов (флувастатин, правастатин и питавастатин). В связи с необходимостью приема пациентами с ХБП большого количества препаратов важную роль играют и возможные лекарственные взаимодействия статинов. Это касается сочетания препаратов, метаболизирующихся через систему цитохрома печени Р-450 3А4 (CYP3A4) (симвастатин, ловастатин, аторвастатин) с препаратами, его ингибирующими (циклоспорин, амиодарон, фибраты, ингибиторы протеазы). Флувастатин и розувастатин (метаболизируются CYP2C9) и правастатин (метаболизируется в почках) считаются более безопасными для пациентов с ХБП, особенно принимающих несколько препаратов. Доказана безопасность применения флувастатина после трансплантации почки и при лечении гемо- и перитонеальным диализом, не влияющими при этом на фармакодинамику флувастатина. Кроме того, риск развития ИСМ увеличивают пожилой возраст, наличие сочетанной патологии, недавние хирургические вмешательства, женский пол, экстремальные физические нагрузки, особенности статуса питания, алкоголизм и полипрагмазия. К состояниям, увеличивающим риск развития ИСМ и рабдомиолиза при применении статинов, относятся следующие:
— пожилой возраст при наличии сочетанной патологии (СД и ХПН);
— печеночная недостаточность;
— гипотиреоз;
— хирургические вмешательства (необходима отмена статинов!);
— недостаточное питание;
— экстремальные физические нагрузки;
— генетические факторы (женский пол, носительство полиморфизма гена SLCO1B1; этнические азиаты, осложненный семейный анамнез);
— гиповитаминоз D;
— употребление грейпфрутового сока;
— избыточное употребление алкоголя;
— полипрагмазия;
— сочетанный прием лекарств, влияющих на метаболизм статинов: амиодарон, антибиотики макролиды (азитромицин, кларитромицин, эритромицин), варфарин, дериваты фиброевой кислоты: фибраты, особенно гемфиброзил, дигоксин, ингибиторы протеаз ВИЧ (ампренавир, индинавир, нелфинавир, ритонавир), блокаторы кальциевых каналов (верапамил и дилтиазем), антидепрессанты (нефазодон), никотиновая кислота в больших дозах, противогрибковые азолы (итраконазол, кетоконазол, флюконазол), силденафил (виагра), циклоспорин.
Следует отметить, что опасность рабдомиолиза часто преувеличивается, в связи с чем предложено использовать жесткие критерии диагноза ИСМ. Согласно этим критериям миопатия диагностируется при наличии боли или неприятных ощущений в мышцах, судорог, мышечной слабости, отека или уплотнения мышц, только сопровождающихся повышением уровня креатинфосфокиназы (КФК). Рабдомиолиз диагностируется лишь в случае более чем 10-кратного повышения уровня КФК в сочетании с повышением уровня креатинина в сыворотке крови; при его развитии показаны госпитализация пациента с проведением регидратации и терапии, замещающей функцию почек, по показаниям. В числе предполагаемых механизмов ИСМ называют снижение содержания ХС в мембранах миоцитов, делающее их более чувствительными к травмам, истощение коэнзима Q10 с последующим негативным влиянием на функции митохондрий и уменьшением биодоступности изопреноидов, in vitro приводящим к гибели клетки.
Важно помнить, что возможны и не связанные с приемом статинов причины повышения КФК, среди которых травмы, экстремальные физические нагрузки, судороги, гипотиреоз и алкоголизм. При выявлении этих причин оправдана попытка повторного назначения более безопасного статина в меньших начальных дозах либо альтернативных средств. До подтверждения диагноза и исключения других причин миопатии статины должны быть отменены.
В настоящее время ведется активный поиск более чувствительных, чем КФК, биомаркеров, позволяющих диагностировать ИСМ даже у пациентов с нормальным или немного повышенным уровнем КФК. Введение этих биомаркеров в практику позволит расширить диагностический диапазон для лиц с соответствующими симптомами и нормальными или незначительно повышенными уровнями КФК, планировать и обосновывать изменения в схемах лечения, а также мотивировать пациентов на длительное лечение статинами. Перспективными в этом отношении считаются липидные молекулы 12 НЕТЕ, лактозилцерамид 18:1/22, глоботриаозилцерамиды Gb3 18:1/22:0, Gb3 18:1/24:0 и Gb3 18:1/24:1 [23].
Опубликован список препаратов, сочетание которых с симвастатином противопоказано. В него входят гемфиброзил, противогрибковые лекарства, включая итраконазол, кетоконазол, позаконазол; антибиотики, такие как эритромицин, кларитромицин, телитромицин, и ингибиторы протеазы ВИЧ, нефазодон, циклоспорин, даназол. Введены дополнительные ограничения в дозах для симвастатина в сочетании с некоторыми препаратами:
— не более 20 мг для пациентов, принимающих амлодипин и ранолазин;
— не более 10 мг для пациентов, принимающих амиодарон, верапамил и дилтиазем.
Наиболее эффективным алгоритмом, рекомендуемым специалистами, является исследование КФК в группах риска до начала приема с повторными исследованиями уровня фермента через 10 дней, месяц от начала приема и при возникновении мышечного дискомфорта. Для снижения риска развития побочных эффектов у пациентов из групп риска предлагаются альтернирующие режимы приема препаратов, коррекция дефицита витамина D, сочетанное применение с коэнзимом Q10 в дозе 100—200 мг/сут.
Безопасность производных фиброевой кислоты. Очень высокий уровень триглицеридов (>500 мг/дл) опасен прежде всего возникновением острого панкреатита. Оптимальными для коррекции гипертригрицеридемии считаются фибраты в виде монотерапии или в сочетании с препаратами ПНЖК.
Назначение фибратов при ХБП затруднено их почечным метаболизмом, а применение часто сопровождается умеренным обратимым повышением уровня креатинина в сыворотке крови.
В случае с фенофибратом, как показало недавно законченное исследование DREAM, повышение уровня креатинина в сыворотке крови связано со снижением канальцевой секреции и не влечет за собой серьезных последствий.
Случаи рабдомиолиза чаще связаны с сочетанным приемом статинов и резким повышением концентрации последних за счет нарушения процесса их глюкуронизации (кроме флувастатина). Другой причиной считается снижение выработки простагландинов, оказывающих сосудорасширяющее действие. По разрозненным данным нескольких небольших исследований, СКФ при этом сильно не снижается. Осторожное использование фибратов как в начальных, так и в развернутых стадиях ХБП объясняется тем, что препарат не удаляется при диализе, а при постоянном использовании у пациентов с умеренной ХБП (СКФ <50 мл/мин/1,73 м2) отмечается снижение темпов его выделения. При этом рекомендуются обязательный контроль уровня креатинина и уменьшение дозы фенофибрата на 75% при снижении СКФ менее 59 мл/мин/1,73м2 вплоть до полной отмены при достижении СКФ <15 мл/мин/1,73 м2 и лечении гемодиализом. Для гемфиброзила у больных ХБП с СКФ <60 мл/мин/1,73 м2 рекомендуемой является доза 600 мг (50% снижения) и полная отмена при достижении СКФ <15 мл/мин/1,73 м2. Кроме того, существуют данные о возможном действии клофибрата и фенофибрата на уровень гомоцистеинемии и увеличение частоты тромбоэмболических осложнений.
Так как статины и фенофибрат независимо связаны с повышенным риском развития миопатии, существует большой риск развития миопатии и рабдомиолиза при их сочетании, поэтому в случае тяжелой смешанной гиперлипидемии (при необходимости сочетанной терапии) рекомендуется использовать низкие дозы обоих препаратов [24] (табл. 2, 3).
Безопасность других гиполипидемических препаратов. Нельзя не сказать о том, что дислипидемия у больных с ХБП часто имеет многофакторное происхождение, при ней могут встречаться и предсуществующие моно- и полигенные первичные семейные расстройства метаболизма ХС и ТГ, что не может не сказываться на ее курабельности. Необходимо также учитывать, что ХБП могут осложнять латентный СД, алкоголизм, заболевания, связанные с холестазом, гипотиреоз и терапия гипотензивными и иммуносупрессивными препаратами. Гиперлипидемия такого сложного генеза, как правило, обусловливает необходимость сочетания гиполипидемических препаратов с различными механизмами действия.
Секвестранты желчных кислот достаточно безопасны для использования при ХБП (из-за низкой системной адсорбции), однако могут увеличивать уровень ТГ и поэтому противопоказаны больным соответствующей категории.
Ограниченные данные по эффективности и безопасности применения никотиновой кислоты при ХБП показывают, что 34% препарата выводится почками. В соответствии с K/DOQI, снижение СКФ <15 мл/мин/1,73 м2 должно сопровождаться снижением дозы препарата никотиновой кислоты на 50%. Однако ее применение ограничено невозможностью использования при нарушениях пуринового обмена и плохой переносимостью высоких доз. Очень перспективно применение препаратов никотиновой кислоты при повышенном уровне проатерогенного Lp (a), часто — при заболеваниях почек. Показано его зависимое от дозы снижение до 30—40% в сочетании со значительным снижением уровней ЛПНП, ТГ, повышением уровня ХС ЛПВП при применении никотиновой кислоты в качестве монотерапии и в сочетании со статинами [25]. К сожалению, крупные исследования подобной терапии в популяции больных ХБП пока не проводились.
Относительно новый препарат эзетимиб безопасен и хорошо переносится даже при умеренной и тяжелой почечной недостаточности и не требует изменения дозировки при снижении СКФ [26].
Омега-3 ПНЖК безопасно могут быть использованы как самостоятельно, так и в комбинации со статинами, так как не оказывают значимого взаимодействия с ними и не требуют снижения дозы при нарушении функции почек (см. табл. 2, 3).
Хорошо зарекомендовали себя комбинированные препараты: эзетимиб/симвастатин и пролонгированный ниацин/симвастатин. Сочетание статинов с секвестрантами жирных кислот ограничено вызываемой последними гипертриглицеридемией, и без того выраженной при развернутых стадиях ХБП, а также сложностями дозирования препаратов из-за склонности секвестрантов к связыванию лекарств в просвете кишечника (см. табл. 2, 3).
Постоянно растущее число больных ХБП с присущим им повышенным риском развития ССО и смерти обусловливает необходимость контроля тяжелых расстройств обмена липопротеинов, свойственных патологии почек. Статины наряду с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента являются основными нефропротективными средствами для большинства пациентов с ХБП. Применение статинов у этих больных относительно безопасно и перспективно в плане профилактики ССО практически для всех категорий больных, за исключением получающих диализ. При наличии смешанной дислипидемии пациенты с ХБП нуждаются в лечении несколькими гиполипидемическими препаратами или комбинированными средствами с учетом безопасности их применения при снижении фильтрационной функции почек.