В настоящее время результаты лечения лимфатических опухолей (как агрессивных, так и зрелоклеточных) достаточно обнадеживающие, при многих видах лимфом и лейкозов стало возможным излечение пациента или достижение длительной ремиссии. В частности, современное программное лечение позволяет достичь излечения в 80-90% случаев при лимфоме Ходжкина (ЛХ), многолетних ремиссий у 95% больных волосатоклеточным лейкозом (ВКЛ). Однако в процессе лечения опухолевых заболеваний крови нередки тяжелые инфекционные осложнения, которые ухудшают результаты лечения и могут быть причиной летальных исходов. Помимо «типичных» инфекционных осложнений, вызванных бактериями, грибами и вирусами [1-3], большое влияние на исход гематологического заболевания оказывает туберкулезная инфекция, поскольку заболеваемость и смертность от туберкулеза (ТБ) у больных гемобластозами (ГБ) выше, чем у пациентов с ТБ без заболеваний крови [3-8]. Известно развитие ТБ у реципиентов гемопоэтических стволовых клеток, подверженных в силу применения интенсивных режимов химиотерапии (ХТ) и применения иммунодепрессантов повышенному риску возникновения оппортунистических инфекций [7, 9]. Встречаются и обратные ситуации - возникновение лимфомы у больных ТБ [10, 11].

ТБ чаще возникает у больных с лимфопролиферативными заболеваниями (ЛПЗ) и гораздо реже - при миелопролиферативных заболеваниях и острых лейкозах [3, 12]. К числу факторов, способствующих учащению ТБ при лимфомах, относят Т-клеточный иммунодефицит (особенно уменьшение субпопуляции Т-лимфоцитов CD4+) [11, 13], длительную полихимиотерапию, применение глюкокортикостероидов в большинстве курсов ХТ, закономерные во время лечения опухоли эпизоды миелотоксической нейтропении. Клиническая симптоматика сочетания туберкулезной инфекции и ГБ отличается как атипичностью клинических проявлений, так и многообразием рентгенологических изменений, не всегда поддающихся правильной интерпретации [8, 14, 15]. Из-за этого рентгенологические проявления опухолевой инфильтрации могут расцениваться как ТБ или, напротив, туберкулезная диссеминация принимается за проявления ГБ. Однозначных данных о частоте развития различных клинических форм ТБ у больных ГБ в литературе нет.

Существенно, что в России за 10 лет (с 1991 по 2000 г.) отмечен почти троекратный рост заболеваемости ТБ (с 34,0 до 90,7 на 100 тыс. населения). И хотя этот показатель в последние годы снижается (в 2011 г. заболеваемость впервые выявленными активными формами ТБ среди граждан России снизилась на 4,7% по сравнению с 2010 г. и составила 66,66 случая на 100 тыс. населения), однако отношение заболеваемость/смертность выросло с 3,7 в 2005 г. до 5,5 в 2012 г. [16]. При этом в 15 субъектах Российской Федерации заболеваемость в 1,5 раза и более превышает средний по стране. Наихудшая эпидемическая ситуация по ТБ сохраняется в Дальневосточном, Сибирском и Уральском федеральных округах (так, в Тыве в 2013 г. общая заболеваемость ТБ составила 126,0 на 100 тыс. населения). Кроме того, в последние годы не снижается заболеваемость ТБ среди несовершеннолетних (в 2011 г. составила 18,5 случая на 100 тыс. несовершеннолетних), а у детей в возрасте 0-14 лет выросла на 3,1% (с 16,1 до 16,6 на 100 тыс. детей), или по сравнению с 2009 г. (14,6 на 100 тыс. населения) - на 13,7% [16]. Продолжается рост числа больных ТБ в сочетании с ВИЧ-инфекцией (10,7%), а так как заболеваемость лимфомами среди ВИЧ-инфицированных тоже высока, то вероятность сочетания ТБ и лимфомы у этой категории больных повышается. Именно поэтому для своевременного выявления ТБ в группах риска, к которым относят и заболевания крови, фтизиатры рекомендуют дважды в год проводить туберкулинодиагностику у лиц, получающих цитостатическую, кортикостероидную и лучевую терапию [17], - пробу Манту или более чувствительный и специфичный квантифероновый тест.

Сочетание ЛПЗ и ТБ может представлять большие диагностические трудности как из-за схожести клинических симптомов и некоторых рентгенологических признаков при обеих патологиях, так и в связи с частой нетипичностью проявлений ТБ при ГБ [6, 7]. Трудности связаны и с частотой ложноотрицательных результатов диагностических тестов на ТБ у гематологических больных [6]. Особые трудности возникают при диагностике внелегочных форм ТБ при ГБ, часто диагноз удается установить лишь после биопсии или удаления пораженного органа. Не облегчает задачу диагностики и то, что ТБ длительно может протекать бессимптомно, а в ряде случаев диагностируется только при аутопсии [18-20]. В то же время известно, что своевременная диагностика ТБ и проведение полноценной противотуберкулезной терапии позволяет достичь хорошего эффекта у больных ГБ [21-23].

Таким образом, диагностика ТБ при ЛПЗ часто сложна, поскольку бывает непросто отличить туберкулезную инфекцию от других инфекций [9, 12] и от самого лимфопролиферативного процесса. Вошедшие в широкую клиническую практику в последние годы высокотехнологические инструментальные методы диагностики (компьютерная томография - КТ, магнитно-резонансная томография, ультразвуковое исследование - УЗИ и др.) могут дать лишь косвенные доказательства при дифференциальной диагностике туберкулезной или опухолевой природы процесса [24, 25]. Занимаясь различными аспектами диагностики и лечения ЛПЗ более 20 лет, мы не раз сталкивались с проблемой ТБ у пациентов [26, 27], в связи с чем приводим анализ собственных данных о сочетании лимфатических опухолей и ТБ.

Проанализированы данные 4422 пациентов с ЛПЗ, получавших лечение в ГНЦ с 1990 по 2013 г. Диагностику нозологической формы ЛПЗ проводили в соответствии с общепринятыми протоколами. У 85 больных выявлено сочетание основного заболевания с ТБ. Методы диагностики ТБ включали рентгенологические исследования (рентгенографию, КТ), специальные исследования (полимеразная цепная реакция - ПЦР); реакция Манту; диаскин-тест (DST) - внутрикожный диагностический тест, в основе которого лежит комбинация из двух рекомбинантных белков (ESAT6/CFP10), отсутствующих у Mycobacterium bovis и большинства непатогенных микобактерий, за счет чего тест обладает высокой чувствительностью и специфичностью; определение антигена Mycobacterium tuberculosis и противотуберкулезных антител; микроскопия образцов (окраска по Цилю-Нильсену); микробиологическое исследование материала; эндоскопические методы: фибробронхоскопия с выполнением бронхоальвеолярного лаважа; морфологическое исследование биоптатов органов и тканей: гистологическое, цитологическое, гистохимическое; УЗИ: грудной клетки, брюшной полости, лимфатических узлов (ЛУ), мягких тканей.

Частота выявления ТБ. За период с 1990 по 2013 г. ТБ диагностирован у 85 (2%) из 4422 больных с ЛПЗ (табл. 1).

Локализация туберкулезного поражения. Самая частая локализация туберкулезного поражения при ЛПЗ была типичной - у 73% больных выявлено туберкулезное поражение легких (табл. 2).

Диагностика ТБ. Симптомы опухолевой и туберкулезной интоксикации неспецифичны и могут быть очень схожи, поэтому выявить сочетание ТБ с лимфомой или отличить туберкулезное поражение от прогрессирования либо рецидива опухоли не всегда просто. В тех случаях, когда у больного с ЛПЗ рентгенологическая картина была типичной для туберкулезного поражения (рис. 1), в целях уточнения диагноза проводили бактериологическое исследование мокроты, исследование жидкости, прилученной при бронхоальвеолярном лаваже, и плевральной жидкости, выполняли туберкулезные пробы, определяли противотуберкулезные антитела и антигены.

В отсутствие у пациентов типичной рентгенологической картины туберкулезного поражения легких обнаруживаемые изменения в легких, ЛУ, селезенке, костях, мягких тканях были визуально неотличимы от поражения при лимфоме и имитировали прогрессию лимфомы во время ХТ или рецидив лимфомы после достижения ремиссии. В этих случаях у 18 (21,2%) из 85 больных диагноз ТБ установлен только при морфологическом (цитологическом и гистологическом) исследовании биоптатов пораженных областей. У 7 (8%) из 85 пациентов диагноз ТБ не удалось установить прижизненно, и процесс выявлен лишь при аутопсии. Таким образом, в дополнение к клиническим, рентгенологическим и бактериологическим методам исследования биопсия из очага поражения с гистологическим исследованием должна всегда применяться для активного выявления ТБ у пациентов ГБ со вновь возникающими очагами поражения, поскольку эти больные входят в группу риска возникновения туберкулезной инфекции.

Всего для верификации диагноза выполнено 140 био­псий, в том числе 54 легких, 37 периферических ЛУ, 4 внутригрудных ЛУ, 10 абдоминальных ЛУ, 11 печени, 14 селезенки, 4 плевры, 6 костей и мягких тканей.

Анализ информативности различных методов выявления ТБ у больных ЛПЗ показал, что бактериологическое исследование позволило выявить микобактерию ТБ в 29% случаев, методом ПЦР - в 7%, специфические антитела и/или антигены выявлены в 12% случаев, гистологическое исследование подтвердило диагноз ТБ в 21% случаев. Тем не менее у 42% больных микобактериальное поражение не удавалось подтвердить вышеперечисленными методами и диагноз ТБ устанавливали по совокупности клинико-рентгенологических данных, а затем подтверждали эффективностью лечения ex juvantibus. Высокая информативность гистологического исследования КМ в диагностике милиарного и других диссеминированных форм ТБ [28, 29] подверглась сомнению в 90-х годах XX века, когда при анализе 2250 препаратов КМ у больных с самой разной инфекционной и гематологической патологией гранулематозный процесс обнаружен только в 24 (1,06%) случаях [30]. В нашем наблюдении туберкулезное поражение КМ выявлено у 2 (2,4%) из 85 пациентов.

Таким образом, комплекс клинико-рентгенологических данных, подозрительных в отношении возможного ТБ, имеет большое значение и должен рассматриваться как показание к проведению противотуберкулезной терапии даже при отрицательном результате доступных исследований на выявление микобактерии ТБ. Это согласуется с рекомендацией фтизиатров проводить пробное лечение ex juvantibus противотуберкулезными препаратами в отсутствие бактериологического, цитологического или морфологического подтверждения диагноза, если имеется характерная для ТБ клинико-рентгенологическая картина [17].

Лечение ТБ. При диагностике ТБ у больных ГБ немедленно назначали противотуберкулезную терапию по стандартной схеме, рекомендованной ВОЗ и отечественными фтизиатрами [22, 31] и включающей ежедневный прием 4 препаратов (изониазид 5-10 мг/кг/сут, рифампицин 0,6 г/сут, пиразинамид 1-1,5 г/сут одномоментно или в 3 приема, этамбутол 1,2 г/сут или стрептомицин 1 г/сут). Противотуберкулезную терапию начинали до начала противоопухолевой ХТ или одновременно с ней - это определялось формой, стадией и активностью ГБ. Лечение ТБ должно проводиться длительно (от 6 до 12 мес) и в полном объеме, под контролем фтизиатра, с учетом динамики клинических и лабораторно-рентгенологических данных. Это тем более справедливо при гематологических заболеваниях в связи с повышенной склонностью к гематогенной диссеминации ТБ у пациентов этой категории. Следует отметить, что принципы противотуберкулезного и противоопухолевого лечения во многом схожи - фтизиатры, как и онкогематологи, пользуются понятиями интенсивная и поддерживающая терапия, учитывают одновременное наличие разных по чувствительности и скорости деления «клонов» микобактерии, применяют многокомпонентные схемы с учетом синергизма препаратов, стремятся усиливать интенсивность разовой дозы препарата и, видимо, не случайно называют комплекс лечебного воздействия ХТ и даже полихимиотерапией.

Клинический эффект противотуберкулезной терапии обычно развивается быстро, в течение первых 2-3 нед, и заключается в исчезновении симптомов интоксикации и гипертермии. Следом за этим отмечаются отчетливая положительная рентгенологическая динамика у больных с легочным поражением и постепенное исчезновение признаков внелегочного поражения (сокращение ЛУ, уменьшение и исчезновение очагов и инфильтратов органов и тканей). Дольше всего сохраняются рентгенологические изменения при туберкулезном поражении костей.

ТБ у больных ЛХ. C 1990 по 2013 г. в ГНЦ наблюдали 1350 больных с ЛХ. Всем больным проведено стандартное обследование по протоколу диагностики ЛХ с морфологическим подтверждением диагноза.

ТБ выявлен у 40 (3%) больных ЛХ, причем в 87% случаев у пациентов с распространенными III-IV стадиями болезни. Среди пациентов с сочетанием ЛХ и ТБ преобладали мужчины (60%) молодого и среднего возраста (84% больных в возрасте 21 года-60 лет). Распределение гистологических вариантов ЛХ у больных ТБ отличалось от типичного: преобладал смешанно-клеточный вариант (у 20 больных, или 50%), а нодулярный склероз встречался реже, чем обычно (у 16 больных, или 40%). ТБ поражал органы дыхания у большинства (67%) больных ЛХ, однако чаще, чем обычно, отмечались внелегочная локализация ТБ (20%) и генерализованный ТБ (13%). По-видимому, это отражает частоту гематогенной диссеминации с преимущественным поражением кроветворных органов (КМ, селезенка, ЛУ). Диагноз ТБ был подтвержден бактериоскопией у 7 (17,5%) больных, при помощи ПЦР - у 4 (10%), результатами гистологического исследования биоптатов - у 11 (27,5%), серологически - у 7 (17,5%), при этом у некоторых пациентов диагноз подтверждался одновременно несколькими методами. На основании клинико-рентгенологических данных и последующей эффективной терапии ex juvantibus диагноз ТБ установлен у 16 (40%) пациентов, при аутопсии - у 2 (5%).

По своим морфологическим характеристикам и ТБ, и ЛХ являются гранулематозными процессами с определенными чертами сходства (например, для обеих болезней характерны полиморфизм клеток, образующих гранулему, лимфопения), из-за чего столетие назад дебатировался вопрос инфекционной, в частности туберкулезной этиологии ЛХ. Сочетание ЛХ и ТБ представляет определенные сложности как в диагностике, так и лечении больных, поскольку клинические проявления ТБ при ЛХ часто маскируются основным заболеваниям, нередко бывают атипичными и могут возникать в разные фазы заболевания ЛХ (рис. 2).

Важно отметить, что возникновение ТБ в период проведения лучевой и ХТ ЛХ часто имитирует картину резистентного течения или прогрессирования, поэтому при увеличении исходных или появлении новых очагов поражения в период лечения (как первично, так и в рецидиве) необходимо морфологическое подтверждение прогрессии. Так, у 16 пациентов дополнительная биопсия, выполненная во время лечения ЛХ из нового или увеличивающегося старого очага поражения, позволила отвергнуть прогрессирование ЛХ и выявить туберкулезное поражение (рис. 3).

Тем более важна достоверная идентификация патологии, выявляемой в период ремиссии ЛХ. Недопустимо устанавливать диагноз рецидива без гистологического подтверждения, так как за появлением у пациента с ремиссией ЛХ патологического очага, как в месте первичного поражения, так и в других областях, может скрываться иной процесс, в том числе туберкулезный. Отмечено, что если при других ГБ ТБ встречается в основном вне ремиссии заболевания крови, то при ЛХ более 40% случаев ТБ выявлено в период ремиссии ЛХ (рис. 4, а, см. рис. 4, б на цв. вклейке).

У всех пациентов ЛХ при применении стандартной схемы противотуберкулезной терапии достигнуто излечение ТБ. У 21 больного ЛХ лечение ТБ проводили одновременно с курсами полихимиотерапии. У 17 больных ТБ, выявленным в ремиссии ЛХ, применяли только противотуберкулезное лечение. До начала терапии умерли 2 больных ЛХ, диагноз сопутствующего ТБ у них установлен при аутопсии.

Таким образом, по нашему опыту и данным литературы [8, 32, 33], больные ЛХ являются группой повышенного риска развития ТБ. У 40% больных диагноз ТБ предположен на основании комплексного клинико-рентгенологического обследования и затем подтвержден по результатам назначенной им противотуберкулезной ХТ ex juvantibus. В связи с частым развитием ТБ в период ремиссии ЛХ диагноз рецидива ЛХ должен быть доказан гистологически. При одновременном выявлении ЛХ и ТБ лечение обоих заболеваний должно проводиться одновременно.

ТБ у больных ВКЛ. С 1990 по 2013 г. в ГНЦ наблюдались 309 больных ВКЛ. Диагноз ВКЛ установлен по общепринятым международным критериям с применением морфологического исследования лимфоцитов крови, цитологических и гистологических препаратов КМ, определением иммунофенотипа лимфоцитов. Диагноз ТБ установлен у 9 (2,9%) пациентов с ВКЛ. Медиана возраста больных с сочетанием ТБ и ВКЛ составила 47 лет (от 33 до 66 лет). У всех больных с ТБ поражены легкие, дополнительно у 7 пациентов отмечено поражение медиастинальных ЛУ и у одного больного - туберкулезное поражение КМ. Несмотря на обоснованное предположение туберкулезного процесса при поражении легких у пациентов с ВКЛ (поскольку для ВКЛ типично вовлечение только КМ и селезенки), ТБ удалось подтвердить специальными методами исследования мокроты, сыворотки крови, ликвора лишь у 2 больных. Еще у 3 больных диагноз ТБ установлен при гистологическом исследовании биоптатов КМ, легких и медиастинальных ЛУ. У 3 пациентов диагноз ТБ установлен по совокупности типичных клинико-рентгенологических данных и подтвержден в дальнейшем эффективностью противотуберкулезного лечения. У одного больного диагноз ТБ верифицирован при аутопсии. Сложности диагностики при подобном сочетании патологий связаны, во-первых, с тем, что ТБ, с характерными для него лимфопенией и моноцитозом, может нивелировать типичные для ВКЛ лимфоцитоз и моноцитопению в крови, «смазывая» тем самым диагностическую картину ГБ. Во-вторых, ТБ может быть причиной аплазии костномозгового кроветворения, и в этом случае лимфоидный инфильтрат ВКЛ в трепанобиоптате бывает крайне скудным, выявляемым только при помощи иммуногистохимического исследования. И, наконец, в-третьих, туберкулезное поражение легких при ВКЛ, как и при других лимфопролиферативных процессах, часто отличается от классического, в связи с чем реже распознается фтизиатрами. Следует отметить, что биопсия легкого для уточнения генеза патологического процесса иногда необходима, поскольку изредка встречается специфическое лейкозное поражение легочной ткани при ВКЛ. Однако поскольку специфическое поражение легких при ВКЛ встречается с частотой менее 1% и является скорее казуистикой, в первую очередь при поражении легких у пациента необходимо исключать ТБ. В отличие от ЛХ при ВКЛ все случаи ТБ диагностированы в период развернутой картины лейкоза (первичного, или рецидива), и ни одного случая ТБ в ремиссии ВКЛ мы не наблюдали. Это не согласуется с данными литературы о ведущей роли дефицита Т-лимфо­цитов CD4+ в развитии ТБ [13], поскольку известно, что применяемый при ВКЛ противоопухолевый препарат кладрибин вызывает глубокое и длительное (до 2 лет) снижение содержания Т-клеток CD4⁺ [34], тем не менее ТБ у больных после лечения кладрибином не отмечено ни в одном случае.

Все пациенты с сочетанием ВКЛ и ТБ получали противотуберкулезные препараты стандартной схемы, указанной выше. В этой группе умерли 4 пациента - все в начале (часто запоздалом) противотуберкулезной терапии, в запущенной фазе обоих заболеваний. Все больные со своевременно начатым лечением обоих заболеваний (5 пациентов) живы, наблюдаются в полной ремиссии ВКЛ и без признаков туберкулезной инфекции.

Больные ЛПЗ являются группой высокого риска развития ТБ. Диагноз рецидива лимфомы устанавливается только гистологически. По нашему опыту ТБ встречался чаще всего (3%) при ЛХ и ВКЛ. При этом при ЛХ ТБ часто развивается в период ремиссии (42,5%), а при ВКЛ и других ГБ - в фазе развернутой картины заболевания. У гематологических больных чаще обычного развиваются внелегочные и генерализованные формы ТБ. Длительно протекающая гипертермия неясного генеза - часто единственный симптом присоединения туберкулезной инфекции у больных ГБ. При необъяснимом длительном повышении температуры, при поражении легких или внутригрудных ЛУ, резистентном к адекватной противомикробной и противогрибковой терапии, пациентам необходимо проводить современное комплексное фтизиатрическое обследование, включающее фибробронхоскопию с исследованием бронхоальвеолярного лаважа и биопсию пораженных областей с гистологическим и иммуногистохимическим исследованием. При обоснованном клинико-рентгенологическими данными подозрении туберкулезного процесса следует назначать противотуберкулезное лечение ex juvantibus как можно раньше. Своевременно назначенная противотуберкулезная терапия у больных с ГБ высокоэффективна при условии, что лечение ТБ начато немедленно после установления диагноза и проводится одновременно с лечением ГБ.