По оценкам, в 2020 г. во всем мире зарегистрировано 19,3 млн новых случаев рака и почти 10 млн смертей от рака. В большинстве стран мира, в том числе и в России, в последние годы регистрируется неуклонный рост заболеваемости раком легкого. Именно это заболевание лидирует среди причин смерти от онкологических заболеваний (1,8 млн случаев смерти в 2020 г.) [1, 2].
До пандемии COVID-19 в мире констатировано постепенное улучшение эпидемиологической ситуации по туберкулезу. С началом пандемии ситуация изменилась в худшую сторону, в первую очередь из-за роста смертности от туберкулеза. Так, впервые за многие годы отмечено увеличение числа умерших от туберкулеза среди ВИЧ-отрицательных людей — с 1,2 млн в 2019 г. до 1,3 млн в 2020 г. [3]. В России, несмотря на снижение заболеваемости, актуальной остается проблема распространенности туберкулеза [4, 5].
Среди больных туберкулезом легких злокачественные новообразования (ЗНО) встречаются в 7 раз чаще, чем в общей популяции [6]. Диагноз рака легкого устанавливают пациентам противотуберкулезных учреждений при дифференциальной диагностике ЗНО, туберкулеза или их сочетания. В последнем случае сложность диагностики связана с отсутствием достоверных различий в симптомокомплексе [7—9], необходимостью морфологической верификации и/или выявления возбудителя туберкулеза.
При оценке результатов лечения злокачественных образований определяющим критерием является выживаемость пациентов. При раке легкого 5-летняя общая выживаемость среди оперированных больных остается низкой (не более 40%) и определяется такими факторами, как стадия процесса и степень злокачественности на момент оперативного вмешательства, анатомическая форма опухоли [10—12].
Известно, что пациенты с онкологическими заболеваниями должны наблюдаться и лечиться (в том числе с применением хирургических методов) в специализированном онкологическом учреждении. Однако наличие активного туберкулеза или подозрения на него требует проведения специализированного, в том числе и хирургического, лечения таких пациентов в условиях противотуберкулезного учреждения. При этом эффективность лечения данных пациентов также определяется 5-летней выживаемостью. Остаются неясными перспективы комплексного ведения пациентов с сочетанным диагнозом (активный туберкулез / ЗНО) с участием онколога, хирурга, фтизиатра в условиях противотуберкулезного учреждения. Данная проблема требует дальнейшего изучения.
Цель исследования — оценить эффективность хирургического лечения больных злокачественными заболеваниями легких, плевры и грудной стенки в ближайшем и отдаленном периодах наблюдения, проведенного в условиях противотуберкулезного учреждения.
Материал и методы
Выполнен ретроспективный анализ данных 2139 пациентов, находившихся на лечении в туберкулезном хирургическом отделении Московского городского научно-практического центра борьбы с туберкулезом в 2016—2020 гг. Опухолевые заболевания органов грудной клетки диагностированы у 290 (13,6%) пациентов (у 161 (55,5%) мужчины и 129 (44,5%) женщин, средний возраст 63,7 года и 55 лет соответственно). По поводу ЗНО проведено оперативное лечение у 210 (72,4%) пациентов, из них 62 пациента прооперированы по поводу сочетания ЗНО и туберкулеза (29,5% выписанных с основным диагнозом ЗНО органов грудной клетки и 2,9% всех выбывших из хирургического отделения). Все пациенты перед оперативным вмешательством обследованы с использованием стандартного перечня исследований, консультированы фтизиатром и онкологом. В процессе дифференциальной диагностики у всех пациентов оценены результаты внутрикожной пробы с аллергеном туберкулезным рекомбинантным (АТР). После установления диагноза ЗНО врач-онколог оформлял всю первичную документацию с передачей документов в организационно-методический отдел онкологического учреждения по месту жительства пациента.
Изучены виды оперативных вмешательств, частота осложнений и летальность в послеоперационном периоде, отдаленные результаты (включая частоту рецидивов опухолевого и туберкулезного процесса, общую выживаемость) в сроки от 1 до 5 лет.
Статистическая обработка проведена с использованием пакета программ IBM SPSS Statistics v. 26.0. Использованы методы описательной статистики. Для оценки межгрупповых различий по качественным признакам использовали χ2 или точный критерий Фишера, по количественным признакам — критерий Манна—Уитни. Рассчитывали относительный риск и отношение шансов (ОШ) с 95% доверительным интервалом (ДИ). При сравнительной оценке выживаемости использовали логранговый тест (с построением кривых Каплана—Мейера). Различия считали значимыми при p<0,05.
Результаты
Хирургическое лечение произведено у 210 пациентов с основным диагнозом ЗНО органов грудной клетки. При этом на момент выполнения операции у 15 (7,1%) пациентов выявлен активный туберкулез легких, у 47 (22,4%) активность метатуберкулезных изменений была неясна, у 148 (70,5%) проводился дифференциальный диагноз между раком легкого и туберкулезом. В группе пациентов с активным специфическим процессом преобладающими клиническими формами были очаговый туберкулез (у 8/44,5%) и инфильтративный туберкулез (у 6/33,4%), реже встречались туберкулема (2/11,1%), фиброзно-кавернозный туберкулез и туберкулез внутригрудных лимфатических узлов (ВГЛУ) — по 1 (5,5%) случаю. Метатуберкулезные изменения у пациентов были представлены различными фиброзными, фиброзно-очаговыми изменениями, кальцинатами легких и внутригрудных лимфатических узлов. Статистически значимого различия в получении положительной пробы с АТР в подгруппах в сочетании с активным туберкулезом (46,7%, 95% ДИ 24,8—69,9%), метатуберкулезными изменениями (31,9%, 95% ДИ 20,3—46,2%) и без признаков туберкулеза (24,3%, 95% ДИ 18,1—31,9%) не установлено. Все пациенты с активным туберкулезом получили полноценный курс противотуберкулезной терапии.
Преобладающим видом опухоли являлся рак легкого (198 (94,2%) из 210 больных); в остальных случаях операции проводили по поводу лимфомы — 5 (2,5%), метастаза рака почки — 2 (0,9%), метастаза саркомы — 1 (0,5%), неэпителиальной опухоли грудной стенки — 2 (0,9%), мезотелиомы — 2 (0,9%). Среди случаев рака легкого преобладала периферическая форма — 189 (95,5%) пациентов; центральная форма рака выявлена у 9 (4,5%) больных. При центральном раке преобладал (66,7%; 6 случаев) плоскоклеточный тип, тогда как аденокарцинома, карциноид и мелкоклеточный рак были представлены в единичных случаях. В структуре периферического рака преобладала аденокарцинома — 116 (61,4%) случаев, плоскоклеточный рак выявлен в 43 (22,7%) случаях, карциноид — в 18 (9,6%) случаях, крупноклеточный рак — в 9 (4,7%) случаях, мелкоклеточный рак — в 3 (1,6%) случаях (рис. 1). В подгруппе пациентов с сочетанием рака и туберкулеза соотношение гистологических типов опухоли было таким же, как у пациентов с раком легкого без туберкулеза.
Рис. 1. Гистологический тип опухоли при центральном (а) и периферическом (б) раке легкого.
В группе рака легкого чаще проводили операции в объеме лобэктомии — 155 из 198 (78,3%) пациентов. Сублобарные резекции проведены у 22 (11,1%) пациентов, комбинированные — у 14 (7,1%) пациентов, пневмонэктомия — у 7 (3,5%) пациентов. Резекции легкого сопровождались систематической ипсилатеральной лимфодиссекцией. Сублобарные резекции выполняли при высоком риске осложнений — в случаях тяжелого коморбидного фона, пожилого возраста, низких функциональных проб, нестабильного течения общего обезболивания, требовавшего скорейшего окончания операции. Иные вмешательства (у 10 пациентов) были представлены операциями резекции грудной стенки (3 человека), биопсии плевры, легкого и внутригрудных лимфатических узлов (по 2 человека), плеврэктомии, медиастиноскопии, эксплоративной торакотомии (по 1 случаю). Осложнения развились у 19 больных (9,6%, 95% ДИ 6,2—14,6%); случаи летального исхода в послеоперационном периоде отсутствовали.
Большинство больных оперированы при I стадии (ст.) рака легкого (149 пациентов, 75,4%): с IА ст. — 64,2%, IВ ст. — 11,2%; с IIА ст. — 2%, IIВ ст. — 6,6%, IIIА ст. — 9%, IIIB ст. — 4%, IV ст. —3,0% (6).
Отдаленные результаты хирургического лечения больных со злокачественными новообразованиями органов грудной клетки оценены у 138 (65,7%) пациентов через 1 год после операции, у 119 (56,6%) пациентов через 3 года после операции, у 48 (22,8%) пациентов через 5 лет после операции. Общая 3-летняя выживаемость составила 83,2% (95% ДИ 75,4—88,9%), общая 5-тилетняя выживаемость — 70,8% (95% ДИ 56,7—81,9%) при общей летальности 16,7% (95% ДИ 11,3—23,8%) (рис. 2). Прогрессирование или рецидив онкологического процесса наблюдались у 20 (14,5%, 95% ДИ 9,5—21,4%) пациентов.
Рис. 2. Общая выживаемость пациентов исследуемой группы.
При оценке структуры летальности выявлено, что от рака легкого умерли 13 (56,5%) пациентов, от рака другой локализации — 2 (8,7%), от других причин (нарушение мозгового кровообращения, инфаркт миокарда, легочно-сердечная недостаточность) — 8 (34,8%). Максимальное число смертей (18 человек, 78,2%) зафиксировано в первые 2 года после операции. Необходимо отметить, что за все время наблюдения за пациентами не отмечено обострений и прогрессирования туберкулезного процесса, а также связанных с туберкулезом летальных исходов.
Проведена оценка влияния различных факторов на общую 5-летнюю выживаемость пациентов. Выявлено влияние таких факторов, как (рис. 3): возраст 55 лет и старше (p=0,004 по логранговому тесту); мужской пол (p=0,004); гистологический тип опухоли (неэпителиальные опухоли и плоскоклеточный рак — статистически самые неблагоприятные факторы выживаемости пациентов, p=0,025), анатомическая форма опухоли (показатели выживаемости хуже у пациентов с центральным раком и другими анатомическими формами опухолевого процесса (лимфомы, мезотелиомы, опухоли грудной стенки) в сравнении с периферическим раком, p=0,005), стадия онкологического процесса на момент операции (наиболее благоприятный исход при I ст., p=0,009). Выживаемость пациентов различалась в зависимости от характера и объема оперативного вмешательства: худшие показатели наблюдали в группе пневмонэктомий (выполнены по поводу центрального рака), при нерезекционных вмешательствах и сублобарных резекциях (p<0,001). Последние выполнялись, как правило, у пациентов пожилого возраста, с низкими функциональными резервами, тяжелыми сопутствующими заболеваниями, нестабильным состоянием во время операции. Не выявлено значимого влияния на выживаемость наличия и активности туберкулезного процесса (p=0,321) (рис. 4), а также факта проведения адъювантной противоопухолевой химиотерапии (p=0,46).
Рис. 3. Выживаемость пациентов исследуемой группы в зависимости от возраста (а), пола (б), гистологического типа опухоли (в), анатомической формы опухоли (г).
*Логранговый тест.
Рис. 4. Зависимость выживаемости пациентов от наличия и активности туберкулезного процесса.
*Логранговый тест.
Все пациенты с активным туберкулезом закончили курс противотуберкулезной терапии и сняты с учета. Прогрессирования туберкулезного процесса и смертности от туберкулеза в исследуемой группе не зафиксировано.
Обсуждение
Пациентов с наличием новообразования легких госпитализируют в туберкулезное хирургическое отделение преимущественно с целью дифференциальной диагностики (70,5%). При этом большинство (75,4%) операций выполняют на ранних стадиях опухолевого процесса, что, несомненно, связано с более четким отбором больных на операцию, поступлением пациентов с ранними, небольшими по распространенности изменениями в легких, когда особенно сложна дифференциальная диагностика между раком легкого и туберкулезом. В целом хирургические вмешательства при сочетании рака легкого с активным туберкулезом выполняются редко, их доля в структуре выписанных из отделения составляет 0,7% случаев.
Согласно эмпирической лечебной тактике, используемой в МНПЦ борьбы с туберкулезом ДЗМ, при выявлении рака легкого у пациента с активным туберкулезом оперативное лечение осуществляется на фоне проводимого курса противотуберкулезной химиотерапии (ПТХ). Если оба заболевания выявляют одновременно, на первом этапе, до операции, назначают противотуберкулезную терапию на срок не менее 2—3 нед для стабилизации туберкулезного процесса, адаптации пациента к лечению. В случае впервые выявленных туберкулезных изменений при гистологическом исследовании резецированной части легкого и/или удаляемого лимфатического узла на врачебной комиссии принимают решение о проведении в случае активного туберкулеза полноценного курса ПТХ с учетом микробиологических и молекулярно-генетических данных операционного материала, а в случае остаточных изменений спонтанно излеченного туберкулеза — профилактического курса ПТХ в течение 3 мес двумя противотуберкулезными препаратами. Всем прооперированным пациентам с раком легкого и наличием остаточных посттуберкулезных изменений и положительной пробы с АТР был рекомендован аналогичный профилактический курс ПТХ. В случае если пациенту назначали химиолучевую терапию, прием противотуберкулезных препаратов по согласованию с пациентом продолжали до ее окончания для предупреждения реактивации туберкулеза. Показано, что одновременный прием цитотоксических и противотуберкулезных препаратов в таких случаях является эффективным и безопасным [12, 13], в отношении таргетной и иммунотерапии сведений недостаточно. В случае назначения таргетной терапии рекомендуется начать курс противотуберкулезного лечения с проведением мониторинга лекарственного взаимодействия и контроля функции печени, а при назначенной иммунотерапии — начать противотуберкулезное лечение с отменой препаратов иммунотерапии, контролировать функцию печени [14].
Операции по поводу рака легкого в туберкулезном учреждении производили преимущественно в объеме лобэктомий (78,3%). Частота послеоперационных осложнений составила 9,6%, случаев внутригоспитального летального исхода не отмечено. Общая 3-летняя выживаемость составила 83,2%, 5-летняя выживаемость — 70,8% при общей летальности 16,7%.
Эти показатели сопоставимы с данными других авторов, анализировавших результаты хирургических вмешательств у больных раком легкого. Так, по данным К.И. Колбанова и соавт., 5-летняя выживаемость в группе 363 пациентов с периферическим немелкоклеточным раком легкого I стадии была равна 71,2%, послеоперационные осложнения выявлены у 10,2% пациентов, госпитальная летальность составила 1,4% [15]. В исследованиях В.Д. Паршина и соавт. (радикальное хирургическое и комбинированное лечение больных старческого возраста при раке легкого) и И.С. Стилиди и М.Д. Тер-Ованесова (расширенные операции при немелкоклеточном раке легкого) показатели 3-летней и 5-летней выживаемости значительно менее оптимистичны: 46—68% и 30—42% соответственно, послеоперационная госпитальная летальность составила 5,8% и 26% соответственно [10, 16].
Данные по эффективности хирургического лечения пациентов с раком легкого и туберкулезом, ранее полученные на малых выборках (от 17 до 64 человек), отличаются широкой вариабельностью. Результаты, сопоставимые с настоящим исследованием, получены A. Sharipov и соавт. при оценке результатов операций 26 пациентов с сочетанием ЗНО и туберкулеза (у 7 больных процесс был активным); выживаемость по раку легкого составила 76,9% при послеоперационной летальности 3,8% и отсутствии послеоперационных осложнений [17]. По данным других авторов [13, 18], выживаемость пациентов с сочетанным диагнозом значительно ниже (5-летняя выживаемость — 21—33%), а частота послеоперационных осложнений выше — 23,5—40%, при этом течение послеперационного периода у больных с сочетанием рака и туберкулеза сопровождается большей частотой осложнений по сравнению с больными ЗНО без туберкулеза [9]. Следует отметить, что ни в одном исследовании не отмечено случаев реактивации туберкулеза, что согласуется с данными, полученными в настоящем исследовании.
Сравнивая показатели общей выживаемости пациентов в нашем исследовании с данными литературы, можно говорить о высокой эффективности проводимого оперативного лечения больных раком легкого в условиях туберкулезного учреждения с довольно низким уровнем послеоперационных осложнений, отсутствием госпитальной летальности и реактивации туберкулеза. Связано это с тем, что большинство пациентов были оперированы на ранней (I) стадии онкологического процесса; не исключено, что наличие активных и посттуберкулезных изменений в легких и лимфатических узлах в виде кальцинатов и пневмофиброза замедляет процессы метастазирования и прогрессирования опухолевого процесса.
В исследовании выделены факторы, влияющие на выживаемость пациентов, прооперированных в связи с сочетанными заболеваниями. Большинство из них оказалось вполне ожидаемыми: пожилой возраст, продвинутые стадии онкологического процесса и больший объем вмешательства, центральная локализация опухоли.
Необходимо отметить, что проба с АТР, применяемая в дифференциальной диагностике туберкулеза и рака легкого, не имела определяющего значения, что требует более активной тактики в отношении морфологической верификации с применением хирургических лечебно-диагностических вмешательств у пациентов данной категории. Известно, что пациенты с образованием в легком неясной этиологии периодически попадают в поле зрения фтизиатров. Несмотря на большие возможности неинвазивной диагностики, при отсутствии бактериовыделения скиалогическая картина (особенности тенеобразования при лучевых методах диагностики) часто не позволяет полностью исключить туберкулезную и опухолевую, а также сочетанную этиологию образования в легком, а невозможность исключения опухолевой природы образования также не позволяет провести полный курс противотуберкулезной тест-терапии таким больным. В связи с этим невозможность исключить диагноз туберкулеза или снять подозрение на его наличие по результатам обследования по-прежнему требует проведения морфологической верификации диагноза. С учетом подозрения на инфекционное заболевание таких пациентов госпитализировали и должны будут госпитализировать в диагностические и туберкулезные хирургические отделения для проведения лечебно-диагностических оперативных вмешательств.
Заключение
Полученные результаты позволяют сделать вывод о возможности хирургического лечения ЗНО в условиях противотуберкулезной медицинской организации на высоком уровне, в полном соответствии со стандартами оказания специализированной медицинской помощи по онкологии. Общая 3-летняя выживаемость пациентов с сочетанным диагнозом (рак легкого и туберкулез) после операции составляет 83,2% (95% ДИ 75,4—88,9), 5-летняя — 70,8% (95% ДИ 56,7—81,9) при общей летальности 16,7%, частоте послеоперационных осложнений 9,6% (95% ДИ 6,2—14,6%). Факт проведения операции по поводу рака легкого у пациентов с активным туберкулезом не оказывает негативного влияния на эффективность лечения туберкулеза.
Участие авторов:
Концепция и дизайн исследования — Е.Н., М.С., Д.И.
Сбор и обработка материала — Е.Н., А.В., Г.Д.
Статистическая обработка данных — Е.Н., Д.И.
Написание текста — Е.Н.
Редактирование — М.С., А.В., Д.И.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.