На настоящее время злоупотребление алкоголем является основной причиной хронических заболеваний печени в экономически развитых государствах и постепенно выходит на первое место в развивающихся странах [1, 2]. В Российской Федерации данная проблема особенно актуальна в силу роста алкоголизации населения, который на начало XXI века приобрел масштабы национального бедствия, что определяет повышенный интерес специалистов различных областей к алкогольной болезни печени (АБП) [3].
Мощный толчок в исследовании АБП произошел в 60-х годах прошлого столетия, когда C. Lieber и соавт. [4], используя экспериментальные модели, показали, что этанол является истинным гепатотоксином, приводящим к гепатоцеллюлярному повреждению. Тем не менее, несмотря на существенный экономический и социальный ущерб, определяемый АБП, за прошедший полувековой период достигнут лишь незначительный успех в лечении пациентов с этим тяжелым клиническим состоянием. До сих пор отсутствуют современные диагностические возможности для оценки индивидуальной чувствительности к развитию АБП, а многие аспекты патогенеза этой патологии продолжают обсуждаться. Как следствие, с начала 70-х годов, когда было предложено использование глюкокортикостероидов (ГКС) для лечения АБП, в арсенале клиницистов не появилось новых эффективных препаратов [5].
Дефиниция и эпидемиология. Согласно дефиниции Российской гастроэнтерологической ассоциации (РГА) АБП - это группа нозологических форм, обусловленных повреждающим действием этанола на клетки печени [6]. Выделяют следующие клинико-морфологические стадии (формы) АБП: стеатоз, стеатогепатит и цирроз печени (ЦП) [6, 7].
Истинная распространенность АБП в России неизвестна, по некоторым данным она сравнима с поражениями печени вирусной этиологии, в частности с гепатитами В и С [6]. Алкогольный гепатит и ЦП развивается примерно у 15-20% лиц, хронически злоупотребляющих алкоголем [8]. В настоящее время АБП является одной из доминирующих причин смерти в возрастной группе от 45 до 64 лет [8]. Так, в Европе и в США на долю АБП и ее осложнений приходится около 50 тыс. смертей в год [9]. В свою очередь в мире около 3,8% всех смертей ассоциированы с состояниями, индуцированными приемом алкоголя [2].
Факторы риска. Формирование АБП не зависит от вида употребляемых спиртных напитков. Большинство экспертов полагают, что клиницисту при расчете суточной дозы алкоголя у индивидуального пациента необходимо учитывать только общую концентрацию чистого этанола. Считается, что употребление от 40 до 80 г чистого этанола в день у мужчин и от 20 до 40 г у женщин является существенным предиктором развития алкогольного поражения печени [6, 10, 11]. Так, в среднем развитие ЦП у мужчин, выпивающих 80 г чистого этанола в сутки, произойдет через 10 лет, у женщин, употребляющих эквивалентную дозу, развития ЦП можно ожидать через 5 лет [11].
Риск развития АБП наряду с дозой и длительностью приема алкоголя также обусловлен рядом таких факторов, как женский пол, генетическая предрасположенность, инфицирование гепатотропными вирусами, воздействие гепатотоксичных веществ, трофологические нарушения, ожирение и курение [6, 7, 10, 12].
Женщины в 2 раза больше подвержены токсическому действию этанола, что проявляется в более быстром развитии АБП при меньших дозах употребления алкоголя. Данное обстоятельство может определяться тем, что экспрессия алкогольдегидрогеназы (АДГ) в слизистой оболочке (СО) желудка и кишечника у женщин ниже, чем у мужчин, и это обусловливает большую концентрацию этанола в крови и его более активный метаболизм в печени [6, 10, 11]. Еще одним фактором большей подверженности женского пола к токсическому действию алкоголя является меньшая масса тела в сочетании с меньшим содержанием воды, что снижает объем распределения этанола, повышает его концентрацию в крови [10, 12].
Важную роль в развитии АБП и алкогольной зависимости играет генетическая предрасположенность. Полиморфизм ферментов и ферментных систем, участвующих в метаболизме этанола (АДГ, ацетальдегиддегидрогеназа - АЛДГ, CYP2E1) в организме, определяет чувствительность и скорость метаболизма последнего у ряда рас и национальностей [7, 13, 14]. Установлено, что только 2 гена, участвующих в метаболизме этанола, задействованы в риске формирования алкогольной зависимости. Аллель АДГ (ADH1B*1) ассоциирована с приблизительно 3-кратным увеличением риска алкогольной зависимости, в свою очередь аллель АЛДГ (ALDH2*2), напротив, ассоциирована с 10-кратным снижением риска алкогольной зависимости [15].
Полиморфизм ряда молекул, регулирующих иммунный ответ и сигнальную трансдукцию, может детерминировать повышенную чувствительность организма к алкоголю [13, 14]. При этом к текущему моменту самые убедительные данные касательно прогрессирования АБП связаны с полиморфизмом A49G гена цитотоксического Т-лимфоцитсвязанного иммуноглобулина 4-го типа (CTLA-4), который ассоциирован с риском развития ЦП (отношение шансов - ОШ 3,5; p=0,03) [16]. Кроме того, последние исследования показывают, что полиморфизм гена PNPLA3 может играть непосредственную роль в развитие алкогольного ЦП у представителей европеоидной расы (ОШ 2,08; p=0,02) [17]. Подобные результаты получены в ряде исследований касательно полиморфизмов СD14, интерлейкина-10, α-фактора некроза опухоли (TNF-α) [18, 19]. Однако данные результаты трудно интегрировать в клиническую практику.
Сопутствующее инфицирование вирусами гепатитов В и С, а также вирусом иммунодефицита человека может существенно усилить токсическое действие алкоголя на печень [6, 10]. Так, риск развития ЦП или гепатоцеллюлярной карциномы намного выше у пациентов с гепатитом С, злоупотребляющих алкоголем [20].
Различные гепатотоксические вещества могут действовать синергически и аддитивно по отношению к токсическому влиянию алкоголя на печень, в частности ацетаминофен [7].
Трофологические нарушения, особенно связанные с хроническим недоеданием и дефицитом витаминов А и Е в организме, могут усугублять токсическое действие алкоголя на печень. Данный механизм обусловливается снижением регенераторного потенциала гепатоцитов [6, 7, 10]. Стоит отметить, что злоупотребление алкоголем ведет к повышенному всасыванию железа в кишечнике и, как следствие, к повышению отложения железа в гепатоцитах. Железо действует как донатор электронов, ускоряя формирование свободных радикалов и активируя тем самым перекисное окисление липидов, что приводит к усугублению повреждения мембран гепатоцитов [10]. Кроме того, по данным некоторых авторов, употребление алкоголя вне приема пищи увеличивает риск развития АБП в несколько раз [8].
Ожирение является еще одним важным фактором риска развития АБП, ускоряющим прогрессирование фиброза и развитие ЦП. Механизмы синергизма токсического действия алкоголя и ожирения продолжают изучаться [21, 22].
Другим кофактором прогрессии АБП служит курение. Так, в ряде исследований показано, что курение, являясь независимым фактором развития окислительного стресса, ускоряет развитие фиброза у пациентов с АБП [10, 23, 24].
Метаболизм алкоголя и патогенетический базис АБП. В человеческом организме около 90% поступившего этанола подвергается метаболизации, в то время как оставшиеся 5-10% экскретируются в неизмененном виде [25]. Доминирующая часть токсических эффектов этанола обусловливается продуктом его метаболизма ацетальдегидом (рис. 1).
При хроническом злоупотреблении алкоголем и в случаях, когда концентрация этанола превышает возможности АДГ, активность МЭОС увеличивается. Высокое содержание алкоголя в крови также задействует третий путь метаболизма этанола с участием пероксисомального фермента каталазы, роль которого несущественна [8, 25]. Повышение активности CYP2E1 сопряжено с увеличением генерации реактивных форм кислорода, таких как супероксид анион (О
Ацетальдегид обладает способностью связываться с другими белками в интрацитозольном пространстве гепатоцита, образуя комплексы или гибридные молекулы (аддукты); это приводит к нарушениям полимеризации тубулина микротрубочек и последующему угнетению белково-синтетической функции клетки [27-29]. Патоморфологическим компонентом этих процессов служат баллонная дистрофия гепатоцитов и появление телец Маллори. Считается, что ацетальдегид играет роль в активации звездчатых клеток печени (клетки Ито), определяющих в последующем фиброгенез [8, 10, 30].
Ацетальдегид конвертируется в ацетат под действием печеночного фермента АЛДГ [25, 28]. Процесс образования и последующей конвертации ацетальдегида сопряжен с восстановлением окисленного никотинамидадениндинуклеотида (NAD+) до восстановленного никотинамидадениндинуклеотида (NADH) и как следствие с повышением коэффициента соотношения NADH/NAD+ [6, 10, 26, 31]. Сдвиг окислительно-восстановительного потенциала гепатоцита в сторону восстановления сопровождается снижением скорости β-окисления жирных кислот (ЖК) в митохондриях и их отложению в печени [31]. Повышается также синтез глицеро-3-фосфата, что определяет усиление синтеза триглицеридов и эстерификации ЖК. Данные процессы по сути являются начальным этапом развития гиперлипидемии и жировой дистрофии печени (см. рис. 1) [10, 31, 32]. Тем не менее роль этих механизмов в рамках формирования стеатоза у лиц, длительного злоупотребляющих алкоголем, нуждается в дальнейшем изучении.
Недавние исследования показали, что воздействие алкоголя прямо или опосредованно регулирует факторы транскрипции, ассоциированные с метаболизмом липидов, а это приводит к стимуляции липогенеза и ингибированию окисления ЖК. Этанол увеличивает синтез ЖК в гепатоцитах через активацию компонента стеролрегуляторного элемента - SREBP-1c [32]. Последний является транскрипционным фактором, способствующим синтезу ЖК через активацию липогенных генов. Употребление алкоголя может непосредственно приводить к усилению транскрипции гена SREBP-1c под воздействием ацетальдегида или опосредованно активировать экспрессию данного гена через окислительный стресс, повышение коэффициента NADH/NAD+, активацию аденозино- и/или эндоканнабиноидосигнальной системы, а также через компоненты индуцированного цитокинами воспаления [32-36]. Алкоголь также приводит к регрессии факторов, снижающих экспрессию SREBP-1c, таких как активируемая АМФ протеинкиназа (АМФК), сиртуин-1, адипонектин и белок STAT3 [37-40].
В рамках гипотезы развития стеатоза необходимо упомянуть, что этанол и его метаболиты ингибируют β-окисление ЖК в гепатоцитах, в основном через инактивацию пролиферации α-рецепторов, активируемых пролифераторами пероксисом (PPAR-α) [10, 32]. Последние являются группой ядерных рецепторов, функционирующих в роли фактора транскрипции генов и участвующих в транспорте свободных ЖК и их окислении [41]. Ацетальдегид непосредственно ингибирует транскрипционную активность и способность PPAR-α связывать ДНК в гепатоцитах [42]. Этанол также оказывает опосредованное ингибирующее действие на PPAR-α через индукцию окислительного стресса, повышение коэффициента NADH/NAD+, активацию аденозиносигнальной системы и регрессию адипонектина и АМФК [32, 34, 37, 42, 43].
Другим важнейшим звеном АБП, в частности алкогольного гепатита, является индуцированное цитокинами воспаление (рис. 2) [10, 32, 44].
Повышенная циркуляция эндотоксинов в портальном кровотоке активирует клетки Купфера. Процесс активации является по сути начальным звеном индуцированного цитокинами воспаления. Эндотоксин, представляя собой LPS, связывается LBP, который обеспечивает последующую физическую привязку образовавшегося комплекса (LPS+LBP) к рецептору CD14, экспрессирующемуся на мембране клетки Купфера [46, 47]. Связавшись с клеткой, эндотоксин взаимодействует с рецептором TLR4, что приводит к индукции внутриклеточной сигнальной трансдукции с активацией NF-xB. Активация последнего приводит к транскрипции провоспалительных цитокинов (IL-1β, IL-17, TNF-α), TGF-β и активации NADPH-оксидазного ферментного комплекса, генерирующего супероксид-анион [45-48]. Провоспалительные цитокины инициируют инфильтрацию нейтрофилов в паренхиму печени [32]. В свою очередь предполагается, что TGF-β на данной стадии является индуктором активации звездчатых клеток печени в пространствах Диссе и соответственно фиброгенеза, а супероксид-анион как свободный радикал лишь усугубляет окислительный стресс в тканях печени (см. рис. 2) [32, 46, 47, 49].
Клинические проявления АБП варьируют от латентного течения алкогольного стеатоза до развития тяжелых осложнений при сформировавшемся ЦП [6, 7, 10]. Наиболее неблагоприятным с клинической и с прогностической точки зрения является сочетание АБП с вирусными гепатитами [6, 10, 20].
Алкогольный стеатоз печени выявляется у 60-100% лиц, злоупотребляющих спиртными напитками [50]. Данная стадия АБП может проявляться астенией, диспепсией (преимущественно тошнотой), дискомфортом и болевым синдромом в правом подреберье или эпигастрии. Однако, как правило, алкогольный стеатоз печени протекает бессимптомно и является случайной диагностической находкой [6, 7, 51]. При объективном осмотре выявляется увеличенная печень, гладкая, с закругленным краем [50]. Алкогольный стеатоз принято интерпретировать как обратимую, прогностически благоприятную стадию АБП, тем не менее это не может служить поводом для пациента к дальнейшему употреблению алкоголя [8, 52].
В отечественной литературе алкогольный гепатит принято подразделять на острый и хронический, при этом термин «острый» в большей степени отражает активность и тяжесть поражения печени, чем временны'е рамки развития болезни [6]. При этом в западной литературе, в частности в последнем руководстве Европейской Ассоциации по изучению печени (EASL, 2012) [53], термин «острый» уже не используется. Вместо него применяют термин «алкогольный стеатогепатит тяжелого течения». Острый алкогольный гепатит (ОАГ) характеризуется яркой клинической картиной и повышенной летальностью. Его развитие возможно на любой стадий АБП и, как правило, ассоциировано с большими дозами принятого алкоголя. Выделяют латентную, желтушную, холестатическую и фульминантную формы ОАГ [50-52].
Латентная форма ОАГ («алкогольный стеатогепатит мягкого течения» в западной терминологии) протекает бессимптомно с незначительным повышением активности трансаминаз в сыворотке крови, при этом, как правило, уровень аспартатаминотрансферазы (АсАТ) выше, чем аланинаминотрансферазы (АлАТ). При объективном осмотре выявляется увеличенная печень, гистологически - явления гепатита [10, 50].
Желтушная форма - наиболее частая форма ОАГ [51]. Она, как правило, характеризуется астеническим и диспепсическим синдромами, наличием тупой абдоминальной боли (преимущественно в правом подреберье), лихорадкой, достигающей фебрильной, желтухой, не сопровождающейся кожным зудом [10, 50, 51]. Печень обычно увеличена, слегка уплотнена, с гладким краем. В общем клиническом анализе крови могут выявляться лейкоцитоз со сдвигом лейкоцитарной формулы влево, повышение СОЭ. Маркеры цитолитического синдрома, в частности АлАТ и АсАТ, значительно повышены, но не превышают норму более чем в 10 раз [50, 52].
Холестатическая форма ОАГ встречается в 5-13% случаев, однако при ней летальность составляет около 50-60% [50, 51]. Основными клиническими проявлениями этой формы служат желтуха с выраженным зудом, болевой абдоминальный синдром, лихорадка, обесцвечивание каловых масс, потемнение мочи.
В биохимическом анализе крови выявляется значительное повышение уровня билирубина, преимущественно прямой фракции [10, 50].
Фульминантная форма - наиболее прогностически неблагоприятная форма ОАГ. Она характеризуется стремительной декомпенсацией заболевания и соответственно быстрым прогрессированием симптоматики: желтухи, печеночной энцефалопатии (ПЭ), геморрагического синдрома и почечной недостаточности [50-52].
Клинические маркеры хронического алкогольного гепатита также весьма вариабельны. В ряде случаев возможно бессимптомное течение с изолированными нерезко выраженными биохимическими признаками цитолитического синдрома (не более чем в 5-10 раз выше нормы) и гистологическими критериями гепатита. Однако возможна и классическая клиническая картина поражения печени с явлениями гепатомегалии, желтухи, лихорадки, асцита, ПЭ, мальабсорбции, анорексии [6, 50-52].
Необратимой стадией АБП является алкогольный ЦП, развивающийся примерно у 40% пациентов с патологией печени, индуцированной приемом алкоголя [54]. При этом в случае продолжения приема спиртных напитков 5-летняя выживаемость при компенсированном алкогольном ЦП снижается с 89 до 68% [50]. Нередко данный диагноз устанавливают только на стадии декомпенсации патологии, так как формирование фибротических изменений у больных АБП может происходить без стадии выраженного воспаления [6, 7, 10, 51, 52].
На начальном этапе формирования алкогольный ЦП протекает преимущественно бессимптомно и в целом его отличают более раннее, чем при вирусных ЦП, развитие асцита и признаки полиорганного поражения организма, характерные для хронической интоксикации этанолом [6, 10, 52].
Основой для диагностики АБП является установление прямой этиологической роли алкоголя у конкретного пациента, ввиду чего ключевое значение имеет сбор анамнеза. К сожалению, у пациентов данной группы имеется склонность скрывать факт злоупотребления спиртными напитками. В таком случае целесообразно проведение опроса родственников пациента или использование специального анкетирования (например, опросники CAGE, MAST, AUDIT и др.) [6, 7, 50, 52, 53, 55].
При объективном обследовании пациента необходимо выявить признаки хронической алкогольной интоксикации (алкогольных стигм) и признаки декомпенсации заболевания. К алкогольным стигмам относят увеличение околоушных желез, телеангиэктазии, выпадение волос на теле, гинекомастию, спленомегалию, пальмарную эритему, симптом «банкноты», контрактуру Дюпюитрена, снижение мышечной массы тела и атрофию яичек [6, 7, 10, 50-52, 54].
Признаками неосложненного течения заболевания являются телеангиоэктазии, увеличение околоушных желез, выпадение волос на теле, гинекомастия, спленомегалия, переломы позвонков и ребер, пальмарная эритема, снижение мышечной массы тела, атрофия яичек, контрактура Дюпюитрена, гепатомегалия, симптом «банкноты» (гиперемия лица с расширением сети подкожных капилляров).
При декомпенсации заболевания развиваются ПЭ, желтуха, печеночный запах изо рта, асцит, расширение вен передней брюшной стенки, периферические отеки.
Хроническая алкогольная интоксикация нередко ведет к полиорганным нарушениям, что позволяет выявить признаки сочетанной патологии (полиневропатия, алкогольный гастроэнтерит, ПЭ, кардиомиопатия, хронический панкреатит, нефропатия и др.) [10, 52].
Среди лабораторных маркеров АБП отмечают высокую активность γ-глутамилтранспептидазы, которая выявляется, по разным данным, у 70-90% лиц, злоупотребляющих спиртными напитками, и диспропорциональное изменение соотношения активности АсАТ и АлАТ с коэффициентом АсАТ/АлАТ >2 [6, 10, 51, 52, 56]. В 80-100% случаев возможно выявление макроцитоза эритроцитов (увеличение среднего объема эритроцита), данный признак более характерен для женского пола [50]. У 10% больных АБП возможно развитие тромбоцитопении [6]. Повышение уровня углеводдефицитного (десиализированного) трансферрина также указывает на злоупотребление спиртными напитками [6, 50]. Увеличение уровня мочевой кислоты в сыворотке крови, гипокалиемия, гипомагниемия и ацидоз неспецифичны, но могут указывать на токсическое действие этанола на печень [10]. Для алкогольного ЦП характерно умеренное повышение уровня γ-глобулинов и иммуноглобулина A [6, 50, 52]. Нарушения белково-синтетической функции печени определяются на поздних стадиях цирроза [52]. При подозрении на развитие гепатоцеллюлярной карциномы из лабораторных критериев имеет значение определение уровня α-фетопротеина и дес-γ-карбоксипротромбина [7, 10, 57, 58].
Визуализационные методы диагностики не являются основополагающими для установления генеза заболевания, однако играют значимую роль в определении стадии АБП, дифференциальной диагностике и выявлении осложнений данной патологии. Ультразвуковое исследование брюшной полости позволяет верифицировать гепатомегалию, косвенно оценить выраженность стеатоза печени и исключить поражение печени в результате других заболеваний. Метод непрямой эластографии помогает неинвазивно определить степень выраженности фибротических изменений в печени. Компьютерная томография и магнитно-резонансная томография применяются для идентификации ЦП, степени развития коллатерального печеночного кровотока, а также выявления субклинической формы асцита и сопутствующей патологии [6, 10, 51].
Биопсия печени - наиболее чувствительный метод для идентификации характера заболевания, активности воспалительного процесса и степени фиброза [52, 59]. У пациентов с бессимптомным течением АБП биопсия остается единственным методом, позволяющим с достоверностью определить патологические изменения. Для алкогольного стеатоза печени характерны крупные жировые включения - макровезикулярный стеатоз. Включения чаще всего локализуется перицентрально, хотя в тяжелых случаях имеет панлобулярное, диффузное распределение [6]. На стадии алкогольного гепатита гепатоциты находятся в состоянии баллонной дистрофии, в их цитоплазме обнаруживаются тельца Мэллори - конденсированные промежуточные филаменты цитоскелета. Наблюдается очаговая инфильтрация ткани печени полиморфно-ядерными лейкоцитами (нейтрофилами) с локальным некрозом гепатоцитов в зоне инфильтрации [6, 60]. Фибротические изменения начинаются с перивенулярного и перисинусоидального фиброза впоследствии формируются центро-центральные и центропортальные септы [8, 10, 60].
Прогностическая оценка течения алкогольного гепатита. Несмотря на то что ОАГ (алкогольный гепатит тяжелого течения) является довольно редкой формой АБП, он ассоциирован с высокой смертностью (до 50%) [7]. В связи с этим выявление лиц с высоким риском смерти имеет решающее значение в определении тактики терапии этой клинической формы АБП [53].
В клинической практике для оценки прогноза и выбора терапевтической тактики используются несколько прогностических моделей течения алкогольного гепатита. Наиболее известными и актуальными являются индекс Мэддрея, шкала Глазго (GAHS) и индекс MELD [52, 53].
Индекс Мэддрея использует два параметра для расчета прогноза - билирубин в сыворотке крови (БС) и протромбиновое время (ПВ). Индекс вычисляется по формуле: 4,6·(ПВ
Шкала Глазго рассчитывается путем суммации баллов с использованием большего количества параметров: возраст больного, количество лейкоцитов, уровень мочевины в сыворотке крови, ПВ и БС (см. таблицу).
В последние годы для оценки тяжести и прогноза течения алкогольного гепатита и, следовательно, выбора тактики лечения применяется также индекс MELD (Model of End-stage Liver Disease). Он рассчитывается на основании уровней международного нормализованного отношения (МНО), билирубина и креатинина в сыворотке крови по формуле 3,8·log
Лечение. «Краеугольным камнем» в лечении больных АБП является полный отказ от алкоголя, который эффективен на любой стадии заболевания [6, 7, 10, 51, 52].
Сниженный трофологический статус пациентов с АБП может привести к тяжелой белковой недостаточности, что обусловливает необходимость коррекции питания [6, 10, 64]. В первые дни пребывания пациента в стационаре необходимо полноценное питание. Общая энергетическая ценность суточного рациона должна составляться исходя из расчета 40 ккал на 1 кг массы тела, а содержание белков должно быть не менее 1,5 г на 1 кг массы тела [7, 53, 64]. Количество жиров в рационе должно быть эквивалентно физиологической норме, ограничение целесообразно при наличии диареи, стеатореи и печеночной недостаточности. При ОАГ содержание белков на момент начала лечения должно составлять 0,5 г/кг с краткосрочной перспективой увеличения до 1 г/кг с целью профилактики ПЭ [64, 65]. Рекомендуются включение поливитаминных комплексов в схемы диеты (особенно важны витамины группы B, C и K). Из микроэлементов необходимы калий, магний и цинк. Дефицит последнего особенно характерен для хронического злоупотребления алкоголем и приводит к снижению активности АДГ, что усугубляет риск развития АБП [64]. При развитии асцита рекомендуется ограничение поваренной соли и жидкости до 1 л в сутки [65].
Концепции фармакотерапии АБП основаны на воздействии на патогенетические компоненты данной патологии. Наиболее часто применяют иммуносупрессивные, антицитокиновые и антиоксидантные препараты.
Доказательная база применения ГКС основывается на результатах 13 рандомизированных плацебо-контролируемых исследований, проведенных за последние 40 лет [7, 10, 12]. Во многих из этих исследований констатировано снижение летальности при лечении ГКС. Метаанализ 3 рандомизированных исследований (215 пациентов: 112 получали ГКС, 103 - плацебо), проведенных во Франции и США, показал, что прием преднизолона значительно увеличивал краткосрочную выживаемость (на 28-й день) по сравнению с плацебо (84,6±3,4% против 65,1±4,8%; р=0,0001) [66]. В другом исследовании показано, что у пациентов с тяжелым течением алкогольного гепатита в группе, принимавшей ГКС в дозе 40 мг/сут в течение 28 дней, выживаемость составила 84% и только 12,5% в группе плацебо [67]. У больных алкогольным гепатитом с индексом Глазго >9 баллов, получавших ГКС, выживаемость составила 78% по сравнению с 52% в группе плацебо (р=0,002) [68].
В настоящее время показанием к применению препаратов этой группы является тяжелое течение алкогольного гепатита (индекс Мэддрея >32 и/или индекс Глазго ≥9 баллов) [7, 12, 50, 52]. Эффективной считается доза преднизолона 40 мг/сут (или 32 мг метилпреднизолона), длительность приема от 4 до 6 нед [6, 7, 10, 12, 50-52]. Снижение уровня билирубина более чем на 25% от исходного на 6-9-й день применения ГКС служит критерием эффективности [69].
В рекомендациях Европейской ассоциации по изучению печени (EASL) от 2012 г. для оценки эффективности и соответственно целесообразности продолжения лечения ГКС предлагается использование шкалы Lille [53]. Данная прогностическая модель рассчитывается по формуле: 3,19 – 0,101 (возраст в годах) + 0,147 (альбумин в день поступления, г/л) + 0,0165 (БС на 7-й день терапии, мкмоль/л) + 0,206 (наличие почечной недостаточности - 0 или 1) + 0,0065 (БС в день поступления, мкмоль/л) + 0,0096 (ПВ, с). Оценка <0,45 указывает на хороший ответ на терапию (6-месячная выживаемость около 85%), а показатель ≥0,45 - на резистентность к терапии и неблагоприятный прогноз (6-месячная выживаемость около 25%) [70].
Противопоказаниями к применению ГКС служат желудочно-кишечное кровотечение, активная инфекция, почечная недостаточность и сахарного диабета (СД) 2-го типа [10, 52].
Пентоксифиллин является конкурентным неселективным ингибитором фосфодиэстеразы, наряду с этим он оказывает антицитокиновое действие, связанное с ингибированием продукции TNF-α [10, 12, 71]. Помимо этого пентоксифиллин улучшает микроциркуляцию, снижает агрегационный потенциал тромбоцитов, что профилактически сказывается на развитии гепаторенального синдрома у пациентов с АБП [72]. Так, в рандомизированном двойном слепом исследовании при тяжелом течении алкогольного гепатита (индекс Мэддрея >32 баллов) в группе, получавшей пентоксифиллин в дозе 400 мг внутрь 3 раза в сутки в течение 28 дней, летальный исход наблюдался в 24,5% (12/49) случаев по сравнению с 46,1% (24/52) в группе плацебо [73]. В настоящее время данный препарат рассматривается как альтернатива при терапии тяжелого алкогольного гепатита в случае противопоказаний к ГКС (рис. 3).
В рамках клинических исследований изучаются и другие подходы к антицитокиновой терапии алкогольного гепатита.
В частности, исследуется активность химерных моноклональных антител к TNF-α (инфликсимаб), а также гибридной димерной белковой молекулы, состоящей из рецептора к TNF-α (CD120) и Fc-фрагмента иммуноглобулина человека G1 (этанерцепт) [7, 10, 12, 74]. Однако применение этих препаратов в клинической практике пока преждевременно [7].
Лекарственные средства с различным механизмом действия (главным образом, антиоксидантным), такие как адеметионин, урсодезоксихолевая кислота (УДХК) в настоящее время применяются для лечения алкогольного стеатоза и в качестве элемента комплексной терапии алкогольного гепатита [6].
В целом доказательная база этих препаратов при лечении АБП пока невелика.
На экспериментальных моделях показано, что адеметионин способствует защите печени от гепатотоксических воздействий (алкоголь, ацетоминофен, тетрахлорид углерода) [10]. В многоцентровом плацебо-контролируемом исследовании J. Mato и соавт. [75] прием адеметионина в дозе 1200 мг/сут в течение 2 лет у больных алкогольным ЦП класса А и В (по классификации Чайлд-Пью) привел к снижению летальности с 29 до 12%. Тем не менее позднее в Кокрановском анализе не выявлено доказательств, подтверждающих целесообразность применения адеметионина у пациентов с АБП [76].
Препараты УДХК могут быть эффективными при холестатической форме алкогольного гепатита за счет холеретического, холелитического и гипохолестеринемических эффектов [77]. Первые сообщения об эффективности применения препаратов УДХК у пациентов с алкогольными поражениями печени появились в начале 90-х годов прошлого века. Однако в настоящее время ограниченное число исследований, отвечающих всем требованиям доказательной медицины, подтверждает их эффективность. Так, в крупном многоцентровом контролируемом клиническом исследовании не выявлено повышения 6-месячной выживаемости у пациентов, получавших УДХК [78].
Принципы лечения алкогольного ЦП не отличаются от тактики лечения при другой этиологии и базируются прежде всего на профилактике и устранении его осложнений (портальная гипертензия, асцит, ПЭ, спонтанный бактериальный перитонит, гепаторенальный синдром) [12, 52, 53].
Заключение. АБП является одной из основных причин поражения печени во всем мире. Однако, несмотря на значительные успехи в понимании патогенеза данной патологии, диагностика и лечение АБП по-прежнему представляют собой сложную многогранную проблему. Тщательное изучение анамнеза, использование всего арсенала диагностических средств, умелое их сочетание - залог успеха в постановке диагноза. Настойчивость в убеждении пациента о необходимости отказа от алкоголя, индивидуальное планирование схемы лечения позволяют рассчитывать на достижение успеха.