Для надежной оценки заболеваемости и смертности, динамики этих показателей, влияющих на них факторов, необходимы специализированные популяционные эпидемиологические исследования, проводимые при активной регистрации всех случаев заболевания. От полноты и качества собранных в исследовании данных зависит уровень достоверности выводов, сделанных на его основе. Для получения достоверных оценок и надежных выводов необходимо включение в исследование всех лечебных учреждений региона, в которых диагностируются случаи данного заболевания, прослеживается статус зарегистрированных пациентов, что должно быть отражено в плане исследования. Результаты эпидемиологических исследований могут дополнить результаты клинических исследований и использоваться в управлении здравоохранением и принятии решений в ежедневной врачебной практике.

Во многих экономически развитых странах накоплен большой опыт сбора эпидемиологических данных в рамках национальных, региональных и научных онкологических регистров [1-5]. Однако общей проблемой пассивных наблюдений и официальной статистики является отсутствие полноты регистрации и чувствительность получаемых эпидемиологических характеристик к структурным изменениям в здравоохранении, административным процедурам. Неполная регистрация новых случаев исследуемого заболевания приводит к заниженным оценкам заболеваемости, искажениям в ее половозрастной и территориальной структуре.

Детальный анализ данных эпидемиологического исследования позволяет в некоторой степени объяснить причины, влияющие на вариабельность эпидемиологических характеристик исследуемого заболевания. Объективные и субъективные причины могут быть самыми различными - от этнического состава отдельных территорий или недостаточного обследования определенной когорты пациентов до неполной отчетности некоторых медицинских учреждений [2, 6]. Обнаружение этих причин позволяет осознавать и решать конкретные проблемы оказания адекватной медицинской помощи целевой популяции больных.

Настоящая работа посвящена оценке первых результатов крупного эпидемиологического исследования хронического миелолейкоза (ХМЛ) в регионах России.

ХМЛ - клональный миелопролиферативный процесс, развивающийся в результате злокачественной трансформации в ранних гемопоэтических стволовых клетках. Это достаточно редкое заболевание, которым болеют преимущественно люди среднего и старшего возраста [7].

Регистрируемая заболеваемость ХМЛ, по данным мировой литературы, колеблется от 1 до 1,5 на 100 000 взрослого населения. Среди всех гемобластозов ХМЛ занимает 5-е место - примерно 9% случаев. Несмотря на то что заболевание встречается во всех возрастных группах, больные моложе 20 лет составляют менее 10%. У детей заболеваемость ХМЛ составляет 0,1-0,5 на 100 000 детского населения, т.е. менее 5% от всех лейкозов у детей; чаще встречается в возрасте старше 10 лет [8].

В связи с внедрением в практику терапии ХМЛ препаратов, ингибирующих зависимую от BCR-ABL тирозинкиназу (ИТК), и высокой эффективностью этой терапии изменилась продолжительность жизни пациентов, которая ранее в среднем составляла 3-5 лет. Сегодня живы большинство больных, начавших получать ИТК 12 лет назад. Общая выживаемость пациентов (по данным отечественных и международных исследований), первично леченных иматинибом, к 8-ми годам составляет примерно 85%. У больных с хронической фазой (ХФ) ХМЛ выживаемость без прогрессирования до фазы акселерации (ФА) и бластного криза (БК) - 92%. Частота прогрессирования болезни при длительной терапии иматинибом на 5-8-м году не превышает 0,5% [9-11].

С ростом выживаемости увеличивается распространенность ХМЛ, т.е. число пациентов. В 2011 г. во Всероссийском регистре больных ХМЛ их насчитывалось 5655 [12, 13]. Вероятно, именно новый этап в лечении ХМЛ и возможности новой терапии послужили причиной интенсификации популяционных исследований и создания регистров больных ХМЛ в различных странах, а также начала целого ряда клинических исследований.

Показано, что заболеваемость ХМЛ существенно растет с возрастом. В исследовании, проведенном в 1973-2008 гг. Т. Radivoyevitch и соавт. [14], показано, что заболеваемость ХМЛ логарифмически возрастает с увеличением возраста примерно до 80 лет, причем сопоставимо у мужчин и женщин.

Возрастные характеристики заболеваемости получают не только из данных регистров, но и в результате метаанализа данных клинических исследований. Однако обычно в клинических протоколах пациенты пожилого возраста недостаточно представлены [15, 16] и поэтому возрастной профиль в них не соответствует в полной мере популяционной возрастной структуре заболеваемости. Средний возраст групп пациентов с ХМЛ в клинических исследованиях снижен по сравнению с популяционным на 10-20 лет [6].

Однако и при проведении активных планируемых популяционных исследований не всегда возможны полное выявление, диагностика и регистрация больных ХМЛ. Исследователи обращают внимание на то, что полнота и надежность популяционных баз данных территориально специфична, заболевание зачастую диагностируется без гистологической или цитологической верификации. Обсуждаются вопросы необходимости проведения организационных и административных мер для улучшения региональной отчетности [2]. Выясняется также, что частота регистрируемых случаев снижается у пациентов пожилого возраста [2], пик заболеваемости ХМЛ приходится на 70-80 лет, после чего резко уменьшается. Этот факт исследователи связывают со сниженной диагностикой заболевания среди этой возрастной группы населения [17].

Отечественные публикации об эпидемиологии ХМЛ немногочисленны. Так, в работе С.А. Волковой и соавт. [18] на примере данных регионального регистра Нижегородской области показано, что среднемноголетняя заболеваемость ХМЛ за период 2000-2010 гг. составила 0,77 [18, 19]. Однако актуальной информации, характеризующей эпидемиологию ХМЛ в Российской Федерации, до настоящего времени нет. Поэтому проведение целенаправленного популяционного исследования, несомненно, было важной задачей.

Настоящее исследование является проспективным контролируемым популяционным. Его основная цель - оценка основных эпидемиологических характеристик ХМЛ и их зависимости от базовых демографических факторов, выявление региональных особенностей. Дополнительной задачей был мониторинг результатов терапии у больных ХМЛ.

Данное исследование проводилось в рамках начавшегося в 2009 г. большого международного проекта PBS EUTOS (Population Based Study, European Treatment and Outcome Study), проводимого международной организацией European Leukemia Net (ELN). В проекте участвовали ФГБУ ГНЦ Минздрава России (Москва) и 7 гематологических клиник из 6 регионов Российской Федерации (РФ).

Критерии включения в исследование и методы сбора информации. Для участия в исследовании отобраны области с различными социально-экономическими и географическими условиями. Важным критерием отбора являлась возможность вовлечения в исследование всех лечебных учреждений региона, где регистрируются и диагностируются новые случаи заболевания ХМЛ и проводится лечение и наблюдение этих больных. Немаловажными условиями участия были опыт региональных врачей и их исследовательская дисциплина при работе в других проектах по изучению ХМЛ.

В исследовании участвовали 7 центров из 6 субъектов РФ, общая численность населения которых составляла 10 125 тыс. человек (табл. 1).

Критерий включения в исследование - все больные во всех фазах ХМЛ старше 18 лет, заболевшие в период с 01.10.2009 по 31.12.2012. Обязательным условием была верификация диагноза ХМЛ, т.е. лабораторное подтверждение наличия Ph-хромосомы и/или гена BCR-ABL.

Особенностью российской части исследования был сбор данных предварительной регистрации всех больных с подозрением на ХМЛ, основанным на клинико-морфологическом обследовании пациентов. Это был I этап исследования, его целью являлась оценка доли ошибочного предварительного диагностирования ХМЛ - без цитогенетической или молекулярно-генетической верификации.

В случае подтверждения диагноза ХМЛ цитогенетическим и/или молекулярно-биологическим методом (выявление Ph-хромосомы и/или гена BCR-ABL) пациента включали во II (основной) этап исследования. Именно эти случаи ХМЛ учитывали при расчетах заболеваемости.

Алгоритм сбора и подачи информации о вновь заболевших ХМЛ состоял в следующем:

- первичная информация о подозрении на диагноз ХМЛ собиралась в региональных исследовательских центрах и направлялась в центр-координатор;

- после проведения цитогенетического и молекулярно-биологического исследования биологического материала больных информация о подтверждении либо опровержении ранее предположенного диагноза ХМЛ и более подробная информация о пациенте на момент диагностики также поступала в центр-координатор;

- дополнительная информация о пациенте в момент диагностики и затем в процессе наблюдения и лечения ежеквартально поступала из региональных центров в координационный в составе данных Всероссийского регистра больных ХМЛ;

- в центре-координаторе проводился анализ полноты и правильности полученных данных, на его основании формировались запросы в региональные центры с целью уточнения и коррекции данных. После окончательной коррекции и внесения дополнений данные поступали в информационно-аналитический отдел ГНЦ Минздрава России, а также вносились в национальную часть электронной базы Европейского центра-исследователя в Германии.

Все данные пациентов деперсонифицированы, для целей идентификации и трекинга случаю присваивался идентификационных код. Перед включением в исследование все пациенты подписывали соответствующее информированное согласие.

Статистическая обработка национальных данных проводилась аналитической группой центра-координатора: ГНЦ Мин­здрава России. Для обработки, верификации и анализа данных использовался статистический пакет SAS v.9.3. [20]. В данной работе использовались методы описательной статистики и частотного анализа. Нормировка заболеваемости проводилась на стандартные популяции: европейскую и ВОЗ [21, 22]. В расчетах использованы официальные данные о численности населения Федеральной службы государственной статистики [23].

Регистрацию больных в рамках международного исследования PBS EUTOS проводили с 1 октября 2009 г. до 31 декабря 2012 г. Запланированные сроки наблюдения за больными и продолжения сбора информации по уже зарегистрированным случаям до 31 декабря 2013 г. На момент выполнения данного анализа медиана наблюдения за пациентами (после диагностирования ХМЛ) составила 18 (от 9 до 40) мес.

На предварительном этапе в указанных регионах на основании клинико-морфологической картины зарегистрированы 233 случая подозрения на диагноз ХМЛ.

После проведения цитогенетического и/или молекулярно-биологического исследований диагноз ХМЛ подтвержден у 201 (86%) пациента: у 200 больных диагностирован Ph-позитивный/BCR-ABL-позитивный ХМЛ, у одного пациента - Ph-негативный/BCR-ABL-позитив­ный ХМЛ. У 32 (13%) больных с изначальным подозрением на ХМЛ диагностированы другие заболевания (табл. 2).

На момент диагностики заболевания у 189 (94%) пациентов была ХФ, у 11 (5%) - ФА, у 1 (1%) на момент диагностики установлен БК, миелоидный вариант.

Среди больных в ХФ ХМЛ при разделении их по критериям Sokal в 63 (33%) случаях диагностирована низкая группа риска, в 36 (19%) - промежуточная, в 57 (30%) - высокая; по критериям Euro - у 33 (17%) пациентов низкая группа риска, у 39 (21%) - промежуточная, у 77 (41%) - высокая. У 33 (17%) пациентов по критериям Sokal, у 40 (21%) по критериям Euro группу риска не определяли в связи с отсутствием всех необходимых показателей при диагностике заболевания.

Полнота регистрации случаев ХМЛ в исследовании. На рис. 1 представлена динамика регистрации случаев ХМЛ за время проведения исследования.

В табл. 3 представлена информация о ходе регистрации случаев ХМЛ в отдельных регионах по годам исследования, которая также показывает, что не было существенных аномалий в процессе выполнения проекта.

Среди зарегистрированных в исследовании больных ХМЛ практически одинаковое число мужчин - 102 (50,7%) и женщин - 99 (49,3%). Медиана их возраста составила 50 (от 18 до 82) лет.

Распределение больных по возрасту на момент диагностики ХМЛ представлено в табл. 4.

Нестандартизованная (ненормированная, исходная) регистрируемая заболеваемость ХМЛ в исследуемых областях составила 0,58 на 100 000 в год, стандартизованная (нормированная) на стандартную популяцию ВОЗ - 0,7, на стандартную популяцию Европы - 0,72. Региональные колебания заболеваемости оказались незначительными: от 0,44 (в Забайкальском крае) до 0,69 (в Республике Мордовия) - табл. 5.

Процедура стандартизации, или нормализации, заболеваемости - обычный демографический прием, позволяющий сравнить этот показатель в популяциях с разными половозрастными распределениями или анализировать ее динамику в одной и той же популяции во времени, если половозрастные пропорции существенно меняются. В данной процедуре суммарная общая заболеваемость получается взвешенным суммированием частот случаев в половозрастных стратах, весовые коэффициенты - это обратные отношения доли страты в целевой страте к ее доле в стандартизованной популяции (ВОЗ или Европейской в нашем случае) [21, 22]. На рис. 2 приведены возрастные распределения популяции жителей исследуемых 6 регионов РФ и стандартных популяций ВОЗ и европейской.

С целью анализа половой и возрастной структуры заболеваемости рассчитаны частоты зарегистрированных случаев ХМЛ в соответствующих группах населения исследуемых регионов. Как выяснилось, заболеваемость растет с возрастом и пик ее приходится примерно на 55-60 лет. В более пожилом возрасте отмечено сокращение числа случаев регистрации ХМЛ (рис. 3).

В результате наблюдательного проспективного многоцентрового популяционного исследования впервые получены надежные данные о заболеваемости ХМЛ в 6 регионах РФ.

Исследование проводилось в клинических гематологических центрах с налаженной системой регистрации и высоким уровнем диагностики ХМЛ, активным участием в клинических исследованиях. Это предполагало максимально полный охват всех вновь зарегистрированных пациентов с диагнозом ХМЛ. Использование дополнительного национального протокола регистрации и контроля потенциальных случаев с подозрением на ХМЛ до окончательной верификации диагноза также увеличивало полноту выявления всех случаев ХМЛ. Однако, как показало исследование, регистрируемая заболеваемость ниже, чем в других экономически развитых странах. Относительно низкая регистрируемая заболеваемость не может быть объяснена национальными демографическими особенностями, т.е. низкой долей старших возрастных групп населения. Нормализация исходной заболеваемости к стандартной популяции - обычная процедура, позволяющая учесть и исключить национальные демографические отклонения при сравнении показателей заболеваемости в разных странах. После нормировки на стандартную популяцию заболеваемость, полученная в данном исследовании, осталась низкой, в 2-3 раза ниже, чем в экономически развитых странах Европы и мира. Возрастной профиль заболеваемости показывает, что общая заболеваемость снижена за счет низкой регистрируемой заболеваемости в старших возрастных группах. Так, если в группе моложе 60 лет стандартизованная заболеваемость примерно соответствуют европейскому показателю, то в группе старше 70 лет она в 5-10 раз ниже. Это, безусловно, свидетельствует о низком уровне выявления и скрининговой диагностики ХМЛ в первичном звене у лиц пенсионного возраста.

Вопрос недостаточного уровня скрининговой диагностики ХМЛ в пожилом возрасте обсуждается и зарубежными авторами, однако снижение частоты регистрации заболевания в зарубежных исследованиях начиналось с 75-80 лет, в нашем исследовании - с 60 лет. Хотя точных причин того, что заболеваемость ХМЛ в популяционном исследовании была ниже ожидаемой, не удалось установить, получение таких результатов является предметом разносторонней дискуссии. Учитывая практическое исключение «потерь» случаев ХМЛ на этапах регистрации, диагностики и внесения информации в настоящем исследовании, можно предположить, что ХМЛ плохо диагностируется на уровне первичного звена оказания медицинской помощи. Возможно, что отдельные пациенты не попадают к гематологам, и это связано с низкой плотностью населения в ⅔ регионов России и многокилометровой удаленностью некоторых жилых пунктов от необходимой медицинской помощи.

Несомненно, необходимы дальнейшие популяционные исследования ХМЛ в стране. Популяция больных ХМЛ не остается неизменной, с ростом выживаемости увеличивается ее объем. Исходная популяция жителей также существенно изменяется, так как демографические «волны» не исчезают и сдвигаются по возрастной шкале. Значит и половая и возрастная популяция больных ХМЛ претерпевает изменения; может измениться структура первичной диагностики и регистрация. Данные, полученные в этом исследовании, могут служить отправной точкой отсчета для мониторинга эпидемиологической ситуации в отношении ХМЛ.