Артериальная гипертония (АГ) и гиперхолестеринемия являются двумя ведущими факторами риска (ФР) развития сердечно-сосудистых осложнений (ССО). Кроме того, часто наблюдается сочетание этих 2 факторов риска (ФР) у одного и того же больного. Не случайно около ⅔ больных ишемической болезнью сердца (ИБС) имеют сопутствующую АГ и относятся к группе высокого риска развития ССО.

Для успешного лечения больных АГ из группы высокого риска согласно национальным рекомендациям показана комбинированная терапия, которая в настоящее время получает все большее распространение. Благодаря содержанию препаратов с взаимодополняющими механизмами действия, повышается антигипертензивный эффект, уменьшается риск возникновения побочного действия и повышается экономичность лечения [1, 2]. Одним из таких препаратов является фиксированная комбинация ингибитора ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) лизиноприла с антагонистом кальция (АК) амлодипином в соответствующих дозировках 5 и 10 мг. В Российской Федерации эта комбинация впервые зарегистрирована под названием «экватор» («Гедеон Рихтер», Венгрия). Эффективность и хорошая переносимость экватора подтверждены многоцентровым рандомизированным, плацебо-контролируемым исследованием НAMLET, в котором при лечении больных АГ достигнут положительный терапевтический эффект более чем в 90% случаев [3].

Важнейшим аспектом лечения больных ИБС является применение статинов. Эти препараты снижают риск развития ССО в условиях первичной и вторичной профилактики. В настоящее время розувастатин имеет наилучший профиль безопасности среди статинов. В обзоре А.Н. Мешкова [4] обобщаются результаты ряда клинических исследований (Comets, Lunar, Mercury-I, Solar, Stellar), свидетельствующие о более высокой гиполипидемической эффективности розувастатина по сравнению с другими препаратами данной группы. Сходные данные приведены в обзоре А.В. Добровольского [5], дополнительно освещающем результаты исследований ARIANE, ARIES, DISCOVERY Alpha, POLARIS и др.

Для оценки эффективности и безопасности фиксированной гипотензивной комбинации лизиноприла 10 мг и амлодипина 5 мг (препарат экватор) и розувастатина (препарат мертенил) проведено открытое клиническое исследование, в которое включались пациенты, соответствующие следующим критериям: возраст 18 лет и старше, эссенциальная АГ 1-2-й степени, эффективные методы контрацепции у женщин детородного возраста, индекс массы тела менее 40 кг/м², подписанное информированное согласие пациента на участие в исследовании. Критериями отказа от включения являлись возраст моложе 18 лет, тяжелая АГ (артериальное давление более 180/110 мм рт.ст.), повышенная чувствительность к ингибиторам АПФ и АК, участие в другом исследовании, недостаточность кровообращения III функционального класса (ФК) и более по классификации NYНА; острый инфаркт миокарда или перенесенный инфаркт миокарда любой давности, нарушение мозгового кровообращения менее чем за 6 мес до включения в программу, симптоматическая АГ, почечная недостаточность: креатинин >160 мкмоль/л (клиренс креатинина менее 20 мл/мин), печеночная недостаточность: превышение нормального уровня трансаминаз более чем в 3 раза, сахарный диабет (СД) любого типа, хроническое обструктивное заболевание легких, бронхиальная астма, дыхательная недостаточность II ФК и более, заболевания щитовидной железы с нарушением ее функции (тиреотоксикоз либо некомпенсированный гипотиреоз), миастения, регулярное использование нестероидных противовоспалительных препаратов, глюкокортикостероидов (за исключением ингаляционных форм) и транквилизаторов, неэффективная контрацепция для женщин детородного возраста, беременность и период лактации, алкоголизм и наркомания, онкологические заболевания в анамнезе давностью <5 лет.

В исследование включили 50 пациентов, средний возраст которых составлял 57,9 года. Средний индекс массы тела был равен 29,8 кг/м². Все пациенты страдали гипертонической болезнью (ГБ), на момент обследования средняя длительность АГ составляла 12 лет. До включения в исследование антигипертензивную терапию не получали 16 (32%) пациентов. Монотерапию получали 20 (40%) пациентов, из них АК 6 (30%), блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА) 5 (25%), β-адреноблокаторы 1 (5%), ингибиторы АПФ 8 (40%). Двухкомпонентную гипотензивную терапию получали 11 (22%) больных, трехкомпонентную 3 (6%).

Не страдали ИБС 27 (54%) пациентов, но у них выявлен атеросклероз брахиоцефальных артерий. У остальных 23 (46%) больных имелась ИБС в виде стабильной стенокардии напряжения I ФК у 2 (4%) или II ФК у 21 (42%).

Всем пациентам независимо от наличия или отсутствия ИБС назначали комбинированный препарат экватор (амлодипин 5 мг и лизиноприл 10 мг) в дозе 1 таблетка в сутки - 36 (72%) или по ½ таблетки в сутки - 14 (28%). Начальная доза препарата зависела от исходного уровня АД и наличия или отсутствия гипотензивной терапии. На втором и третьем визитах при необходимости проводили коррекцию терапии. У 1 (2%) пациента потребовалось уменьшение дозы препарата до ½ таблетки в сутки в связи с выраженным гипотензивным эффектом. Доза препарата была увеличена до 1 таблетки у 4 пациентов. Коррекция дозы препарата не потребовалась у 45 пациентов, из них 35 принимали гипотензивный препарат по 1 таблетке, 10 - по ½ таблетке. Целевой уровень АД достигнут у всех больных.

У всех пациентов по результатам анализа липидограмм выявлена дислипидемия и соответственно всем назначен розувастатин в дозе 10 мг.

В данном исследовании оценивали гипотензивный и гиполипидемический эффекты терапии. Кроме того, проводилась оценка безопасности препаратов на основании биохимических показателей анализа крови: креатинина, глюкозы, калия, креатинфосфокиназы (КФК), аланинаминотрансферазы (АлАТ), аспартатаминотрансферазы (АсАТ), а также электрокардиограммы.

Средний уровень систолического артериального давления (САД) изначально составлял 164,26 мм рт.ст., на фоне терапии ко 2-й неделе - 131,7 мм рт.ст., т.е. САД снизилось на 32,56 мм рт.ст., или на 19,8% (р=0,000). В ходе лечения наблюдалось дальнейшее снижение САД, хотя и недостоверное (р>0,05). На третьем визите среднее САД регистрировалось на уровне 129,3 мм рт.ст., на четвертом - 127,2 мм рт.ст. (рис. 1).

Достоверное снижение на 16,42 мм рт.ст. (16,53%; р=0,000) среднего уровня диастолического артериального давления (ДАД) зарегистрировано ко второму визиту через 2 нед терапии с 99,38 до 83 мм рт.ст. (рис. 2).

Средняя частота сердечных сокращений (ЧСС) изменялась недостоверно (р>0,005) и регистрировалась примерно на уровне 70 уд/мин (рис. 3).

Гиполипидемическая эффективность терапии оценивалась на основании анализа липидного состава крови обследованных пациентов (рис. 4).

Назначенная нами терапия оказала благоприятное влияние на липидный обмен. Средний уровень ОХС достоверно (р=0,000) снизился на 32,1% (1,93 ммоль/л) с 5,89 до 4 ммоль/л. Средний уровень ТГ также достоверно снизился на 0,57 ммоль/л (31,8%) с 1,76 до 1,2 ммоль/л (р=0,04). Средний уровень ЛПВП недостоверно увеличился на 0,15 ммоль/л (11,1%) с 1,26 до 1,4 ммоль/л (р=0,599). Средний уровень ЛПНП достоверно снизился на 47,6% (1,82 ммоль/л) с 3,82 ммоль до 2 ммоль/л (р=0,000).

Побочные эффекты. Критерии безопасности назначенной терапии (рис. 5) также оценены в динамике: в начале и после 8 нед лечения.

Средний уровень креатинина практически не изменился: 86,82 мкмоль/л в начале и 88,2 мкмоль/л в конце исследования (р=0,59).

На фоне терапии показатели функциональных проб печени достоверно не изменились. Средний уровень АлАТ недостоверно увеличился с 17,29 до 23,8 ед/л (р=0,077). Средний уровень АсАТ также изменился недостоверно с 19,55 до 23,6 ед/л (р=0,06).

Показатель состояния мышечной ткани - уровень КФК практически не изменился. Выявлено незначительное повышение его с 41,1 до 41,9 МЕ (р=0,87).

Электролитный обмен оценивался по уровню калия в сыворотке крови. Замечено недостоверное увеличение уровня калия с 4,49 до 4,6 ммоль/л, разница составила 0,12 ммоль/л (р=0,67).

Углеводный обмен оценивался по изменению уровня глюкозы в крови: изменения были незначительными - 5,26 ммоль/л в начале и 5,1 ммоль/л в конце терапии (р=0,64).

Только у одного пациента зарегистрирован сухой кашель, появившийся к концу исследования, в связи с чем пациенту рекомендовано отменить экватор и принимать комбинированную терапию, состоящую из БРА амлодипина.

В последних ESH/ESC 2013 и предыдущих рекомендациях допускается назначение фиксированных комбинаций из двух антигипертензивных препаратов (АГП) в одной таблетке, так как уменьшение числа таблеток, которые ежедневно должен принимать пациент, повышает частоту соблюдения режима назначенного лечения и улучшает контроль АД [6]. Метаанализ более 40 исследований показал, что комбинация двух препаратов из любых двух классов АГП усиливает степень снижения АД намного сильнее, чем повышение дозы одного препарата [7]. Преимущества начальной комбинированной терапии состоят в более быстром ответе у большого числа пациентов (что потенциально хорошо для больных высокого риска), более высокой вероятности достижения целевого АД у больных с высокими его уровнями и меньшей вероятности снижения степени соблюдения схемы назначенного лечения при многочисленных сменах препаратов. Недавно проведенное исследование показало, что пациенты, получающие комбинированную терапию, реже отказываются от лечения, чем больные, которым назначена любая монотерапия [8]. Еще одно преимущество - наличие физиологической и фармакологической синергии между препаратами разных классов, что может не только лежать в основе более выраженного снижения АД, но вызывать меньше побочных эффектов и давать более выраженные преимущества, чем один препарат [9, 10].

В исследовании ACCOMPLISH выявлено значимое превосходство комбинации ингибитора АПФ с АК перед комбинацией ингибитора АПФ с диуретиком, хотя АД в двух группах не различалось. Результаты исследования ACCOMPLISH могут быть обусловлены более эффективным снижением центрального АД под влиянием блокатора ренин-ангиотензиновой системы и АК [11, 12].

Результаты крупных контролируемых клинических исследований (CAMELOT, HOPE, ALLHAT и др.) свидетельствуют о том, что значительному числу пациентов с АГ 1-й степени и практически всем пациентам с АГ 2-3-й степени для достижения оптимального контроля АД необходимо одновременно принимать не менее 2 АГП. Как указывается в национальных и международных рекомендациях по лечению АГ, одновременное использование препаратов с различным механизмом действия позволяет контролировать уровень АД более эффективно, снижает частоту возникновения побочных эффектов.

Эффективность и хорошая переносимость фиксированной комбинации лизиноприла с амлодипином подтверждена в многоцентровом рандомизированном, плацебо-контролируемом исследовании НAMLET. В данном исследовании достаточный гипотензивный эффект при лечении больных АГ достигнут более чем в 90% случаев. Метаболическая инертность и выраженные органопротективные свойства позволяют применять лизиноприл и амлодипин у больных АГ с сопутствующим метаболическим синдромом, CД, ИБС и сердечной недостаточностью. По данным многоцентровых исследований, оба препарата относятся к средствам, улучшающим прогноз сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) [13-16].

В Российской Федерации проведено рандомизированное сравнительное многоцентровое исследование, в котором оценивались эффективность и безопасность фиксированной комбинации ингибитора АПФ лизиноприла с дигидропиридиновым АК амлодипином по сравнению с эналаприлом в виде моно- и комбинированной терапии у пациентов с АГ. Фиксированная комбинация ингибитора АПФ лизиноприла и АК амлодипина (экватор, «Гедеон Рихтер», Венгрия) позволяет достигать целевого уровня АД у большинства пациентов с АГ 1-2-й степени через 6 нед терапии. При этом достоверное снижение АД отмечается уже на 3-й неделе лечения при хорошей переносимости. За первые 3 нед лечения получены следующие результаты: статистически значимое снижение АД со 149,3±10,1/91,7±7,9 до 134,8±17,8/83,0±9,4 мм рт.ст. (p<0,0001) в отсутствие динамики ЧСС (исходно 74,4±9,5 и 74,3±9,4 уд/мин через 3 нед терапии; p>0,05) [17].

В нашем исследовании фиксированная комбинация лизиноприла 10 мг и амлодипина 5 мг показала достаточную гипотензивную эффективность. Наиболее отчетливо АД снизилось за первые 2 нед терапии, при этом степень снижения среднего САД составила 19,8% (32,56 мм рт.ст.), среднего ДАД 16,53% (16,42 мм рт.ст.). За 8 нед терапии мы получили снижение среднего САД на 22,6%, среднего ДАД на 19,3%.

Следует отметить, что комбинированное применение 2 препаратов может также способствовать предотвращению поражения органов-мишеней, обусловленного АГ, характеризуется лучшей переносимостью и более выраженным гипотензивным эффектом. В настоящее время комбинированная терапия является основной тактикой лечения больных АГ. Такая комбинация патофизиологически и клинически оправдана, высокоэффективна, доказано ее благоприятное влияние на прогноз ССЗ [18].

Повышенные уровни атерогенных липидов и липопротеинов (ЛПНП, ТГ) и низкий уровень ЛПВП в плазме крови являются одними из важнейших факторов риска развития атеросклероза и связанных с ним осложнений. Наиболее эффективными препаратами, позволяющими достичь целевых уровней холестерина (ХС), являются статины. Одним из наиболее изученных статинов является розувастатин - синтетический ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы, производное метансульфонамидпиримидина и N-метан­сульфонилпирролзамещенной 3,5-гидроксигептеновой кислоты. Наличие в молекуле препарата стабильной полярной метансульфамидной группы снижает липофильность розувастатина и увеличивает его сродство к ГМГ-КоА-редуктазе [19]. Установлено, что сродство розувастатина к активному центру ГМГ-КоА-редуктазы в 4 раза превышает сродство естественного субстрата этого фермента, благодаря чему в настоящее время розувастатин является существенно более мощным, чем другие доступные статины, ингибитором синтеза ХС в гепатоцитах [20].

В большой клинической программе GALAXY проведено 18 многоцентровых рандомизированных контролируемых исследований со статинами для изучения связи между оптимальным контролем липидов, атеросклерозом и ССЗ и смертностью. К исследованиям, касающимся изучения влияния розувастатина на липиды и маркеры воспаления, относились COMETS, DISCOVERY, ECLIPSE, EXPLORER, LUNAR, MERCURY I, MERCURY II, ORBITAL, POLARIS, PULSAR, STELLAR. В ходе реализации программы GALAXY показаны преимущества розувастатина в нормализации показателей липидного обмена, маркеров воспаления и обратного развития атеросклероза в коронарных и сонных артериях [21, 22].

В ряде сравнительных исследований (STELLAR - Statin Therapies for Elevated Lipid Levels compared Across doses to Rosuvastatin; MERCURY I, II - Measuring Effective Reductions in Cholesterol Using Rosuvastatin therapy I, II) именно розувастатин показал наиболее выраженный гиполипидемический эффект. В среднем уже на начальной дозе (10 мг) он значимо снижал (на 46%) концентрацию ХС ЛПНП у 70% пациентов. В среднем снижение уровня ХС ЛПНП составляет 52-63% для дозы 10-40 мг соответственно. По нашим данным, снижение уровня ЛПНП составило 47,6%, что согласуется с данными крупных исследований [23-25].

Розувастатин эффективно снижает концентрацию ТГ: от 20% при дозе 10 мг до 26% при дозе 40 мг, которая особенно заметна у пациентов с гипертриглицеридемией (снижение уровня ТГ при дозе 10-40 мг от 37 до 43%). По нашим данным, снижение уровня ТГ составило 31,8%.

Концентрация ЛПВП при разных дозах розувастатина повышается от 7,7 до 9,6% (на фоне других статинов от 2,1 до 6,8%). У наших пациентов на фоне применения розувастатина в дозе 10 мг средний уровень ЛПВП повысился на 11,1%.

Преимущества лечения больных АГ комбинированными препаратами не вызывают сомнения. В связи с частым сочетанием АГ и дислипидемии целесообразным для данной категории больных могло бы стать применение фиксированной комбинации, содержащей 3 препарата в одной таблетке (2 гипотензивных и 1 статин) с целью увеличения приверженности к лечению и одновременного воздействия на разные аспекты заболеваний для улучшения прогноза больных. Ожидается выпуск первой фиксированной комбинации 2 гипотензивных препаратов и одного статина (препарат эквамер, «Гедеон Рихтер», Венгрия) - лизиноприл с амлодипином и розувастатином.

Фиксированная комбинация амлодипина с лизиноприлом (экватор, «Гедеон Рихтер», Венгрия) у пациентов с ГБ в сочетании с ИБС и атеросклеротическими изменениями в сонных артериях эффективно снижает АД, являясь при этом безопасной.

Применение розувастатина (мертенил, «Гедеон Рихтер», Венгрия) у пациентов с ГБ в сочетании с ИБС в течение 2 мес приводит к положительным изменениям липидного состава крови в виде достоверного снижения уровней ОХС, ЛПНП, ТГ.

Сочетанное применение препаратов экватор и мертенил у больных ГБ и ИБС оказывало выраженный гипотензивный и гиполипидемический эффекты без нежелательных явлений. Для больных данной категории целесообразно применение фиксированной комбинации, содержащих 3 препарата в одной таблетке (2 гипотензивных и 1 гиполипидемический) с целью увеличения приверженности к лечению и одновременного воздействия на разные аспекты заболеваний для улучшения прогноза заболеваний.