Введение
Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) на протяжении последних десятилетий представляют собой основную проблему мирового здравоохранения и главную причину летальности во всем мире.
Стентирование коронарных артерий является наиболее частым вмешательством, проводимым с целью лечения ишемической болезни сердца (ИБС). Восстановление проходимости коронарных артерий с использованием чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ) может уменьшать выраженность стенокардии, способствовать увеличению сократительной функции миокарда и улучшать прогноз.
С учетом того, что в России выполняется более 700 тыс. ЧКВ ежегодно [1], поиск новых информативных методов раннего выявления риска развития осложнений приобретает важное медико-социальное значение.
В последние годы активно ведется разработка прогностической оценки маркеров, которые могли бы служить ранними индикаторами поражения коронарного русла и патологии, связанной со стентом [2]. Поиск и изучение ранних маркеров неблагоприятного исхода у пациентов с ИБС, подвергшихся стентированию коронарных артерий, может улучшить продолжительность и качество жизни, а также снизить экономические затраты на лечение данной категории больных.
Доступным способом диагностики являются лабораторные методы исследования, которые относятся к широкой подкатегории количественных и воспроизводимых характеристик биологических признаков. В определенном смысле они являются «характеристикой, которая объективно измеряется и оценивается как показатель нормальных биологических процессов, патогенных процессов или фармакологических реакций на терапевтическое вмешательство» [3]. Большое количество биомаркеров в разное время предложено в качестве потенциальных критериев риска развития сердечно-сосудистых событий и при стабильной ИБС, однако в настоящее время нет каких-либо убедительных рекомендаций по этому вопросу [4].
По данным современной литературы, уровень биологического маркера липокалина, ассоциированного с желатиназой нейтрофилов (NGAL), повышается при различных вариантах ИБС, а также может выступать медиатором ремоделирования сердца у пациентов, перенесших инфаркт миокарда (ИМ), и выступать предиктором неблагоприятных сердечно-сосудистых событий как при хронической, так и при острой сердечной недостаточности [5].
Опубликованные исследования свидетельствуют о неблагоприятном прогностическом значении повышенной частоты сердечных сокращений (ЧСС) у пациентов с ИБС. Причем эта зависимость не всегда линейна, и может иметь характер J-образной кривой. Кроме того, есть основание полагать, что порог ЧСС, за пределами которого риск прогрессирования ССЗ и их осложнений значительно возрастает, может существенно варьировать у отдельных категорий больных, а патофизиологическая основа обозначенной связи вряд ли обусловлена только прямым негативным воздействием тахикардии [6].
Миелопероксидаза (МПО) — это гем-содержащий фермент воспалительных клеток: моноцитов, макрофагов, нейтрофилов. На основании того, что МПО выделяется из активированных лейкоцитов, ее можно отнести к маркерам воспаления. Известно, что в процессе атерогенеза участвует система окислительного стресса. Происходит окисление липопротеидов низкой плотности и формирование пенистых клеток, что ведет к эрозии атеросклеротической бляшки. В исследованиях также выявлено, что миелопероксидаза может использоваться в качестве диагностического маркера для стратификации риска у пациентов и оценки тяжести ИБС [7, 8].
В исследованиях, включавших многочисленные группы населения, показано наличие взаимосвязи между ожирением и риском развития сердечно-сосудистых заболеваний, в первую очередь атеросклероза, артериальной гипертонии и сахарного диабета. Этот факт убедительно продемонстрирован во Фрамингемском исследовании, показавшем высокую степень корреляции увеличения массы тела с риском развития ССЗ, а похудения — со снижением риска [9].
Цель исследования — изучить прогностическую значимость различных показателей в качестве маркеров неблагоприятного прогноза у пациентов со стабильной ИБС, подвергшихся плановым чрескожным коронарным вмешательствам.
Материал и методы
В проспективное исследование включено 74 пациента (58 (78,4%) мужчин и 16 женщин), госпитализированных в стационар в период с 2019 по 2020 г.
Критерии включения: подтвержденный диагноз ИБС, наличие показаний к плановому ЧКВ.
Критерии исключения: больные с неконтролируемой артериальной гипертензией, перенесшие в течение 6 мес острые коронарные или цереброваскулярные события, а также с хроническими заболеваниями в стадии обострения, инфекционными заболеваниями, психическими расстройствами. Средний возраст больных составил 65 (59; 71) лет. Всем пациентам непосредственно перед ЧКВ назначали двойную антиагрегантную терапию: ацетилсалициловую кислоту и клопидогрел.
Пациентами подписано информированное добровольное согласие на участие в исследовании, дающее право на обезличенную обработку данных. Проведение исследования одобрено локальным этическим комитетом. Пациентам выполняли измерение антропометрических показателей: индекса массы тела (ИМТ), окружности талии (ОТ), окружности бедер (ОБ), затем вычисляли отношение ОТ/ОБ. Осуществляли забор венозной крови с целью определения общего анализа крови, липидного спектра, биохимических показателей. Концентрацию NGAL и миелопероксидазы определяли методом иммуноферментного анализа с использованием специального набора (Hycult biotech, Нидерланды). Всем пациентам проводили эхокардиографию с оценкой размеров полостей сердца и фракции выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ).
Для оценки прогноза через 16 (9; 22) мес проанализированы следующие конечные точки: общая и сердечно-сосудистая смерть, нефатальный ИМ, нефатальное острое нарушение мозгового кровообращения, госпитализация по поводу декомпенсации хронической сердечной недостаточности, нестабильной стенокардии, а также комбинированная конечная точка, включающая все вышеперечисленные неблагоприятные исходы.
Статистический анализ проведен с использованием программно-прикладного пакета Statistica 10.0 и Medcale 11.5.0.0. Для оценки нормальности распределения количественных показателей использовали критерий Шапиро—Уилка. Для описания количественных данных, распределенных по нормальному закону, применялись средние значения и стандартные отклонения (M±σ). При ином распределении для описания применялись медиана и межквартильный интервал Me (Q1; Q3). Оценка различий между количественными показателями производилась с использованием критерия Стьюдента для независимых групп при нормальном распределении и критерия Манна—Уитни при ином типе распределения. Определение корреляционных связей выполняли с помощью корреляционного анализа Спирмена. Описание бинарных показателей производили путем расчета долей (%). Все показатели были бинарными. Для оценки различий и взаимосвязи между бинарными показателями осуществлялось построение таблиц сопряженности с их последующим анализом с использованием точного критерия Фишера. Статистически значимыми считали результаты при уровне значимости p<0,05. В анализе выживаемости применяли метод построения кривых Каплана — Мейера и их сравнение с помощью логрангового критерия. Для определения предикторной способности оцениваемых факторов проводили ROC-анализ с построением ROC-кривых, расчетом AUC (площади под кривой), определением COP (точки разделения по критерию Йодена) и соответствующих этой точке чувствительности (Se) и специфичности (Sp). Изменение риска развития компонентов первичной комбинированной конечной точки (HR) определялось путем построения модели пропорциональных рисков Кокса.
Результаты
Все обследованные ретроспективно разделены на 2 группы: 1-я группа (n=47) включала пациентов с благоприятным течением заболевания, в среднем возрасте 65 (61; 70) лет, 2-я группа (n=27) — пациентов с неблагоприятными исходами, в среднем возрасте 64 (59; 71) года. В структуре неблагоприятных исходов преобладало развитие нефатального ИМ — у 8 (29,6%) пациентов, а также госпитализация вследствие декомпенсации хронической сердечной недостаточности и рестеноза ранее установленных стентов — по 7 случаев (25,9%), и у 5 (18,5%) пациентов зафиксирован летальный исход.
Клинико-демографическая характеристика пациентов обеих групп представлена в табл. 1.
Таблица 1. Клинико-демографическая характеристика пациентов
| Показатель | 1-я группа, n=47 | 2-я группа, n=27 | p |
| Возраст, лет | 65 (61; 70) | 64 (59; 71) | 0,743 |
| Мужчины/женщины, n (%) | 38/9 (80,8/19,2) | 20/7 (74,1/25,9) | 0,358 |
| Индекс массы тела, кг/см2 | 29,7 (27; 31,6) | 31,6 (29,3; 34,5) | 0,034 |
| Окружность талии, см | 102 (96; 110) | 110 (100; 117) | 0,138 |
| Окружность бедер, см | 98 (95; 108) | 103 (98; 109) | 0,083 |
| Окружность талии/окружность бедер | 1,1 (1,009; 1,127) | 1,0 (1,009; 1,127) | 0,529 |
| Систолическое артериальное давление, мм рт. ст. | 130 (125; 140) | 130 (125; 140) | 0,774 |
| Диастолическое артериальное давление, мм рт. ст. | 80 (80; 90) | 80 (70; 80) | 0,121 |
| Частота сердечных сокращений, уд/мин | 64 (60; 70) | 70 (64; 76) | 0,054 |
| Гипертоническая болезнь, n (%) | 46 (97,8) | 27 (100) | 0,339 |
| Инсульт в анамнезе, n (%) | 3 (6,4) | 2 (7,4) | 0,867 |
| Инфаркт миокарда в анамнезе, n (%) | 6 (12,8) | 4 (14,8) | 0,684 |
| Сахарный диабет 2-го типа, n (%) | 17 (36,2) | 13 (48,2) | 0,314 |
| Нарушение толерантности к углеводам, n (%) | 8 (17) | 2 (7,4) | 0,225 |
| Периферический атеросклероз, n (%) | 3 (6,4) | 1 (3,7) | 0,614 |
| Онкологические заболевания в анамнезе, n (%) | 3 (6,4) | 3 (11,1) | 0,09 |
| Курение, n (%) | 10 (21,3) | 8 (29,6) | 0,584 |
| Нарушения ритма сердца, n (%) | 22 (46,8) | 10 (37) | 0,412 |
| Хроническая болезнь почек, n (%) | 13 (27,6) | 10 (37) | 0,362 |
| Отягощенная наследственность, n (%) | 10 (21,3) | 9 (33,3) | 0,712 |
Примечание. Данные представлены в виде Me (Q1; Q3) и n (%).
Группы сопоставимы по основным клинико-демографическим характеристикам. Не было различий по наличию гипертонической болезни, инсульта в анамнезе, сахарного диабета, нарушения толерантности к углеводам, атеросклеротического поражения периферических сосудов, нарушений ритма сердца. Медикаментозная терапия до и после процедуры ЧКВ статистически значимо не различалась между группами.
Статистически значимо (p=0,034) обе группы различались по значениям ИМТ, который составил 29,7 (27; 31,6) кг/см2 у пациентов 1-й группы и 31,6 (29,3; 34,5) кг/см2 у пациентов 2-й группы, а также по уровню фибриногена — 3,2 (2,8; 4) г/л и 3,6 (3,2; 4,1) г/л соответственно. Продемонстрированы статистически значимые межгрупповые различия концентрации NGAL: у больных 1-й группы (с благоприятным течением) медиана составила 27,7 (16,5; 38,36) нг/мл, а у пациентов 2-й группы — 45,7 (30; 59,7) нг/мл (p=0,002) (рис. 1). Остальные показатели общего и биохимического анализа крови были сопоставимыми (табл. 2).
Рис. 1. Различия в индексе массы тела, концентрации фибриногена и NGAL у пациентов исследуемых групп в зависимости от течения заболевания.
Таблица 2. Значение лабораторных показателей в группах с благоприятным и неблагоприятным течением заболевания
| Показатель | 1-я группа, n=47 | 2-я группа, n=27 | p |
| Гемоглобин, г/л | 150 (137; 163) | 149 (131; 155) | 0,678 |
| Эритроциты, 1012/л | 4,9 (4,5; 5,4) | 4,9 (4,5; 5,4) | 0,686 |
| Лейкоциты, 109/л | 7,4 (6,2; 8,3) | 7,7 (6,5; 9,1) | 0,299 |
| СОЭ, мм/ч | 9 (5; 5) | 12,5 (8; 23) | 0,094 |
| Тромбоциты, 109/л | 228 (197; 267) | 244 (210; 302) | 0,348 |
| Билирубин общий, мкмоль/л | 13,9 (9,5; 17,6) | 14 (9,5; 19,4) | 0,819 |
| Аланинаминотрансфераза, Ед/л | 19,2 (14; 26,1) | 22,2 (14; 33,6) | 0,740 |
| Аспартатаминотрансфераза, Ед/л | 18,4 (15,3; 27) | 22,3 (17,6; 38) | 0,119 |
| Креатинин, мкмоль/л | 92 (80; 107) | 94 (85; 106) | 0,711 |
| Мочевина, ммоль/л | 6,3 (5; 8,2) | 5,4 (4,6; 7,3) | 0,360 |
| Мочевая кислота, мкмоль/л | 354,7 (323; 432) | 400 (337; 518) | 0,360 |
| Натрий, ммоль/л | 142,7 (141; 143,5) | 141,7 (140; 142,6) | 0,054 |
| Калий, ммоль/л | 4,6 (4,4; 4,9) | 4,6 (4,4; 4,9) | 0,800 |
| Общий белок, г/л | 105,9 (103,7; 108) | 72,4 (70; 77,7) | 0,965 |
| Глюкоза, ммоль/л | 6,4 (5,6; 8,4) | 6,3 (5,2; 7,7) | 0,580 |
| Общий холестерин, ммоль/л | 4,4 (3,5; 5) | 4,6 (3,5; 5,8) | 0,336 |
| Триглицериды, ммоль/л | 1,6 (1,3; 2) | 1,6 (1; 2,4) | 0,924 |
| Холестерин липопротеинов низкой плотности, ммоль/л | 2,1 (1,4; 3) | 2,5 (1,8; 3,3) | 0,431 |
| Холестерин липопротеинов высокой плотности, ммоль/л | 1,2 (1; 1,5) | 1,2 (1; 1,4) | 0,821 |
| С-реактивный белок, мг/л | 4,2 (3,3; 4,8) | 6,5 (4,5; 15) | 0,198 |
| Миелопероксидаза, нг/мл | 385,8 (193,6; 662,3) | 550,3 (244,6; 828,7) | 0,180 |
Примечание. Данные представлены в виде Me [Q25; Q75], n (%). СОЭ — скорость оседания эритроцитов.
Показатель ФВ ЛЖ был на 11,9% ниже у больных группы с неблагоприятным течением.
Корреляционный анализ показал, что имеется корреляция между уровнем NGAL и МПО (r=0,303, p=0,01), а также с ЧСС (r=0,28, p=0,02) и уровнем фибриногена (r=0,25, p=0,04).
В результате ROC-анализа определены отрезные точки и предикторные характеристики для показателей:
1) концентрации фибриногена >2,82 г/л (площадь под ROC-кривой 0,645, p=0,024, 95% ДИ: 0,525—0,763; чувствительность — 100%, специфичность — 25,5%);
2) ЧСС >67 уд/мин (площадь под ROC-кривой 0,647, p=0,033, 95% ДИ: 0,527—0,755; чувствительность — 66,67%, специфичность — 68,09%);
3) ИМТ >28,7 кг/см2 (площадь под ROC-кривой 0,649, p=0,025, 95% ДИ: 0,529—0,756; чувствительность — 81,48%, специфичность — 46,81%);
4) уровень NGAL >36,21 нг/мл (площадь под ROC-кривой 0,726, p=0,001, 95% ДИ: 0,607—0,825; чувствительность — 72%, специфичность — 73,91%) (рис. 2).
Рис. 2. Чувствительность и специфичность значений частоты сердечных сокращений, индекса массы тела и уровней биомаркеров (ROC-анализ).
Для выявления ассоциации более высокого уровня NGAL с неблагоприятными событиями после эндоваскулярной реваскуляризации проведен анализ по методу Каплан—Мейера. Группы разделили по уровню cut off: группа А (n=47) — менее 36,21 нг/мл и группа Б (n=27) — более 36,21 нг/мл. Согласно логранговому критерию, расхождение кривых выживаемости было статистически значимым (p=0,002) (рис. 3).
Рис. 3. Кривая наступления неблагоприятных событий в зависимости от уровня NGAL (кривая Каплан—Мейера).
С целью кумулятивной оценки независимых факторов построена модель пропорциональных рисков Кокса. В целом полученная многофакторная регрессионная модель статистически значима: χ2=13,548 (p=0,004). В результате анализа установлено, что только уровень NGAL является независимым предиктором развития неблагоприятных событий: HR — 1,020, 95% ДИ 1,002—1,037 (p=0,031). Таким образом, при увеличении уровня NGAL на 1 нг/мл риск более раннего наступления исхода увеличивается на 2%.
Обсуждение
В нашем исследовании установлена высокая частота наступления неблагоприятных кардиоваскулярных событий. По-видимому, это связано с тем, что система здравоохранения в начале пандемии COVID-19 была не способна оказывать услуги на постоянной основе, в том числе диспансерное наблюдение, медицинскую помощь в плановом порядке пациентам с хроническими заболеваниями, амбулаторное динамическое наблюдение за пациентами после коронарной реваскуляризации.
Циркулирующие биомаркеры, связанные с риском сердечно-сосудистых событий отражают различные патофизиологические процессы. Мы проанализировали ряд показателей, традиционно используемых в наблюдении за пациентами с ИБС.
В нашем исследовании установлено, что концентрация фибриногена у пациентов групп с благоприятным и неблагоприятным течением ИБС имеет статистически значимые различия (p=0,039) и при уровне более 2,82 г/л может служить предиктором развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (AUC — 0,645; 95% ДИ 0,525—0,753, p=0,024).
Согласно данным литературы, фибриноген представляет собой острофазовый белок, синтезированный в печени, а его концентрация во время острого воспаления может превышать 7 мг/мл [10]. Кроме того, он участвует в агрегации тромбоцитов, реализации эндотелиального повреждения, вязкости плазмы и играет центральную роль в формировании тромба. Повышенные уровни фибриногена связаны с увеличением риска возникновения сердечно-сосудистых событий. Так, по данным S. Kaptoge и соавт., концентрация фибриногена может быть фактором риска развития неблагоприятных коронарных событий, а также инсульта и смертности [11]. Это согласуется с результатами эпидемиологических исследований, с высокой ЧСС связан повышенный риск развития ИМ, инсульта, сердечно-сосудистой смерти и смерти от любой причины как в общей популяции [12], так и у отдельных категорий больных [13].
В проведенном нами исследовании установлено, что ЧСС более 67 уд/мин (AUC — 0,647, p=0,033, чувствительность — 66,67%, специфичность — 68,09%) может служить предиктором развития кардиоваскулярных событий. Несмотря на то, что в рекомендациях по ведению пациентов со стабильной ИБС [6] уровень ЧСС менее 60 уд/мин обозначен как целевой, убедительных данных, обосновывающих его связь с улучшением отдаленных исходов, в настоящий момент недостаточно. Так, в post-hoc-анализе исследования Treating to New Targets, включившего 10 тыс. пациентов со стабильной ИБС, пороговый уровень ЧСС, после которого повышался риск наступления первичной конечной точки, включившей смерть от ИБС и инсульта, нефатальный ИМ и инсульт, а также успешную реанимацию после остановки сердца, составлял 52—54 уд/мин в зависимости от выбранной статистической модели [14]. Поэтому вполне закономерно, что ЧСС является одним из критериев прогноза у пациентов с ИБС [15].
Сегодня ИМТ используется не только для диагностики ожирения, но и для прогнозирования неблагоприятных исходов. Такой вывод согласуется и с результатами нашего исследования, в котором показано, что значение ИМТ >28,7 кг/см2 (площадь под ROC-кривой 0,649, p=0,025, 95% ДИ: 0,529—0,756; чувствительность — 81,48%, специфичность — 46,81%) может играть прогностическую роль в оценке отдаленных исходов у пациентов с ИБС. Крупные проспективные исследования, включающие от нескольких сотен тысяч до нескольких миллионов человек из общей популяции, показали, что у лиц с ожирением (≥30,0 кг/м2) общая смертность выше, чем у людей с нормальным ИМТ [16, 17]. На основании данных этих исследований взаимосвязь между ИМТ и риском смерти графически представлена в публикациях в виде кривых J- или U-образной формы, где у лиц со сниженной массой тела (ИМТ <18,5 кг/м2) отмечено повышение риска смерти [18]. Лица с нормальной и повышенной массой тела (25—30 кг/м2) имели наименьший риск смерти, а у лиц с ожирением вновь отмечалось повышение риска смерти [19].
В проведенном нами исследовании уровень NGAL оказался наиболее чувствительным маркером в оценке прогноза развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (площадь под ROC-кривой 0,726, p=0,001, чувствительность — 72%, специфичность — 73,91%). Согласно опубликованным данным, концентрации NGAL повышалась у пациентов с сердечно-сосудистыми осложнениями. Установлено, что NGAL может экспрессироваться в тканях сердца и атеросклеротических бляшках. При этом воспалительные процессы часто вовлекаются в развитие атеросклероза от возникновения эндотелиальной дисфункции через образование атеросклеротической бляшки, приводя в дальнейшем к разрыву бляшки с образованием окклюзирующего тромба и развитию острого коронарного синдрома [4].
S. Lindberg и соавт. (2012) показали, что высокий уровень NGAL в плазме при поступлении предсказывает смерть от всех причин и развитие неблагоприятных событий в течение 2 лет после первичного ЧКВ у пациентов с ИМ с подъемом сегмента ST [20]. T. Zografos и соавт. (2009) сообщили, что уровни NGAL были выше у пациентов со стабильной ИБС, чем у пациентов с нормальными коронарными артериями, оцененными с помощью коронарографии [21].
Ограничения исследования: малая численность выборки, небольшой период наблюдения, одноцентровое. Кроме того, нам не удалость построить многомаркерную модель, в связи с чем необходимы дальнейшие исследования с целью изучения возможной роли различных предикторов у больных ИБС, подвергшихся ЧКВ.
Заключение
Полученные результаты свидетельствуют о том, что из всех изучаемых показателей только уровень NGAL имеет неблагоприятное значение для прогноза. При увеличении уровня NGAL на 1 нг/мл риск более раннего наступления исхода увеличивается на 2%. В связи с этим показатель NGAL может быть использован в качестве дополнительного фактора для оценки риска развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у пациентов с ишемической болезнью сердца, в том числе перенесших чрескожное коронарное вмешательство.
Вклад авторов: концепция и дизайн исследования — Сваровская А.В., Гарганеева А.А.; сбор и обработка материала — Огуркова О.Н., Вендэ А.Д., Чебуранова В.Д.; статистическая обработка — Аржаник М.Б.; написание текста — Сваровская А.В.; научное редактирование — Сваровская А.В., Гарганеева А.А.
Исследование проведено в рамках госзадания, тема ФНИ №122020300045-5.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.