АГ — артериальная гипертония

АНС — автономная нервная система

ВРС — вариабельность ритма сердца

ВСС — внезапная сердечная смерть

ВЧ — высокие частоты

ДИ — доверительный интервал

ИБС — ишемическая болезнь сердца

ИМ — инфаркт миокарда

КА — коронарные артерии

КАН — кардиоваскулярная автономная невропатия

КГ — коронарография

ЛЖ — левый желудочек

НЧ — низкие частоты

ОНЧ — очень низкие частоты

ОР — относительный риск

СД — сахарный диабет

СД-2— СД 2-го типа

ССО — сердечно-сосудистые осложнения

ТРС — турбулентность ритма сердца

ФВ — фракция выброса

ФК — функциональный класс

ХМ — холтеровское мониторирование

ХСН — хроническая сердечная недостаточность

ЧСС — частота сердечных сокращений

ЭКГ — электрокардиограмма

ASDNN — среднее значение стандартных отклонений между смежными синусовыми сокращениями

HbA1с — гликированный гемоглобин

rMSSD — квадратный корень средних квадратов разницы между смежными синусовыми сокращениями

SDANN — стандартное отклонение длительности средних интервалов между синусовыми сокращениями

SDNN — стандартное отклонение длительности интервалов между синусовыми сокращениями

TO — начало турбулентности

TS — наклон турбулентности

На протяжении последних десятилетий в Российской Федерации, как и во всех экономически развитых странах, наблюдается рост заболеваемости сахарным диабетом (СД) и ишемической болезнью сердца (ИБС), и как следствие смертности от сердечно-сосудистых осложнений (ССО). В этой связи актуальным становится выявление больных СД с неблагоприятным прогнозом ССО [1, 2].

Поражение сердечно-сосудистой системы у больных СД реализуется посредством различных механизмов. Во-первых, СД относят к факторам риска развития ИБС, так как он ассоциируется с 2—4-кратным увеличением риска развития этого заболевания [3]. Распространенность ИБС у больных СД составляет 55%, в то время как в общей популяции у лиц соответствующего возраста и пола не превышает 4% [4—6]. У пациентов, страдающих СД, атеросклероз коронарных артерий (КА) характеризуется быстрым прогрессированием и большой протяженностью поражения, что приводит к высокой частоте возникновения всех форм ИБС [7—9]. Во-вторых, у больных СД по сравнению с общей популяцией чаще развивается хроническая сердечная недостаточность (ХСН) [10—12]. В-третьих, у пациентов с СД развивается особый вид поражения вегетативной нервной системы — кардиоваскулярная автономная невропатия (КАН), которая играет значимую роль в течении и развитии осложнений этого заболевания и ассоциируется с высокой смертностью, независимо от наличия ИБС и систолической дисфункции левого желудочка (ЛЖ) [12—15].

Несмотря на то что КАН развивается вскоре после манифестации СД, а клинические проявления данного осложнения способны существенно снижать качество жизни пациентов и негативно влиять на прогноз, КАН остается наиболее недооцененным осложнением СД [13—15].

Симптомы КАН нередко являются неспецифичными, затрудняя диагностику данного осложнения. Проявления КАН могут быть как незначительными, так и клинически значимыми (тяжелая ортостатическая артериальная гипотония, тахикардия покоя, безболевая ишемия миокарда), что существенно снижает работоспособность, а также может провоцировать угрожающие жизни состояния [14—18]. Во многих исследованиях показано, что КАН ассоциируется с высоким риском внезапной сердечной смерти (ВСС), смерти от ССО и от всех причин [14, 17—20]. Таким образом, обследование больных с целью выявления КАН — необходимое условие определения прогноза у больных СД.

Изначально КАН диагностировалась на основании серии стандартных тестов, однако эти методы имеют целый ряд ограничений, характеризуются невысокой чувствительностью и специфичностью, что затрудняет их использование в клинической практике. За последнее десятилетие суточному, или холтеровскому, мониторированию (ХМ) электрокардиограммы (ЭКГ) с анализом вариабельности ритма сердца (ВРС) отдается предпочтение в прогнозировании риска у пациентов отдельных категорий и в распознавании КАН у больных СД по сравнению со стандартными диагностическими тестами, особенно на ранних этапах заболевания [14, 21—36]. Сравнительно недавно появился и другой способ оценки функции автономной нервной системы (АНС) и стратификации риска  — турбулентность ритма сердца (ТРС), в основе которой лежит барорефлекторная реакция ритма сердца и артериального давления в ответ на желудочковую экстрасистолу [27—34]. Важным преимуществом данного метода является оценка функции АНС без отмены β-адреноблокаторов. Хотя исследования, посвященные применению ВРС и в меньшей степени ТРС у больных ИБС и больных СД 2-го типа (СД-2), представлены в достаточном количестве, изучение автономной функции с помощью ВРС и ТРС у больных ИБС именно в сочетании с СД-2 представляет несомненный интерес.

Цель исследования — изучить характер и тяжесть нарушений ВРС и ТРС у больных ИБС и СД-2, оценить распространенность КАН и ее тяжесть у больных СД-2 в сочетании с ИБС.

В исследование включили 185 пациентов с СД-2 и/или ИБС, проходивших обследование и лечение в ФГБУ ЭНЦ Минздрава России в 2010—2012 гг. (99 мужчин и 86 женщин), средний возраст составил 65 (59; 73) лет. Одним из критериев включения служили терапия β-адреноблокаторами, назначенная по показаниям (ИБС, ХСН, артериальная гипертония — АГ, синусовая тахикардия). Все пациенты подписали информированное согласие на участие в исследовании.

Критерии исключения: постоянная форма фибрилляции предсердий; имплантированный электрокардиостимулятор; постоянная атриовентрикулярная блокада II и III степени; острое нарушение мозгового кровообращения в течение последних 6 мес до включения в исследование; инфаркт миокарда (ИМ) или нестабильная стенокардия в течение 2 мес до включения в исследование; ХСН III—IV функционального класса (ФК); фракция выброса (ФВ) ЛЖ менее 30%; симптоматическая АГ; гемодинамически значимые пороки сердца; терминальная стадия почечной или печеночной недостаточности; дыхательная недостаточность; анемия средней и тяжелой степени (гемоглобин менее 90 г/л); тиреотоксикоз; сепсис; острая хирургическая патология органов брюшной полости; синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания; злокачественные новообразования, гемобластозы; ВИЧ-инфекция; беременность.

Сформированы 3 группы больных: в 1-ю включены 93 (50,3%) больных ИБС и СД-2, во 2-ю — 43 (23,2%) пациента с ИБС без СД-2, в 3-ю —49 (26,5%) больных с СД-2 без ИБС (табл. 1).

Всем пациентам проводили общеклиническое обследование. Кроме того, определяли уровень гликированного гемоглобина (HbA1с), а также обследовали пациентов для оценки микрососудистых осложнений СД.

Всем больным для выявления клинически значимых преходящих нарушений ритма и проводимости сердца проводили ХМ ЭКГ с помощью системы MARS PC и регистратора SEER MC 2 («General Electric Medical Systems», Германия). Исследование выполнялось в течение 24 ч, запись ЭКГ оценивали по 3 каналам отведений.

На основании ХМ ЭКГ всем больным выполнен анализ ВРС и ТРС. Оценивали следующие показатели ВРС: временные — стандартное отклонение длительности интервалов между синусовыми сокращениями (SDNN), стандартное отклонение длительности средних интервалов между синусовыми сокращениями (SDANN), среднее значение стандартных отклонений между смежными синусовыми сокращениями (ASDNN), квадратный корень средних квадратов разницы между смежными синусовыми сокращениями (rMSSD) и спектральные характеристики — соотношение мощности в диапазоне низких и высоких частот (НЧ/ВЧ), мощность в диапазоне очень низких частот (ОНЧ), мощность в диапазоне низких частот (НЧ), мощность в диапазоне высоких частот (ВЧ), а также показатели ТРС: начало турбулентности (TO) и наклон турбулентности (TS).

По показаниям 113 пациентам выполнена коронарография (КГ) по стандартной методике.

Оценку полученных данных проводили с использованием методов описательной статистики. Для нормального распределения данные представлены в виде среднего значения ± стандартное отклонение, для других случаев указана медиана (25-й процентиль; 75-й процентиль). Сравнение и оценку значимости различий выполняли с использованием непараметрических методов: для оценки взаимосвязи переменных использовали коэффициент ранговой корреляции ρ Спирмена, для анализа связей между категориальными переменными — критерий χ² Пирсона и точный критерий Фишера. Достоверность различий оценивали с помощью двустороннего критерия t или непараметрического критерия U Манна—Уитни. Вероятность р<0,05 считали достаточной для вывода о достоверности различий между вариационными рядами; при р>0,05 различия между величинами расценивали как статистически незначимую.

Обработку данных осуществляли с помощью программного обеспечения SPSS версии 17.0.

Пациенты 1-й группы характеризовались большей длительностью СД-2 по сравнению с пациентами 3-й группы, а также большей длительностью ИБС по сравнению с больными 2-й группы (см. табл. 1). Пациенты 1-й и 3-й групп чаще, чем пациенты 2-й группы, страдали ожирением (p<0,001). Достоверных различий тяжести ИБС при сравнении пациентов 1-й и 2-й групп не получено. У больных 1-й группы по сравнению с больными 2-й группы чаще встречалась ХСН (р<0,05). У пациентов 1-й и 3-й групп атеросклеротическое поражение других сосудистых бассейнов выявлялось чаще, чем у больных 2-й группы (p<0,05).

Пациенты 1-й и 3-й групп были сопоставимы по показателям углеводного обмена. У больных 1-й группы чаще, чем у пациентов 3-й группы, выявлялись микрососудистые осложнения СД — диабетическая ретинопатия и диабетическая нефропатия (p<0,05). Частота выявления дистальной диабетической полиневропатии в нашем исследовании оказалась очень высокой, и у больных 1-й и 3-й групп статистически значимо не различалась (табл. 2).

Диагностика КАН с помощью показателей ВРС и ТРС. Существует множество давно себя зарекомендовавших как информативные методов оценки функции АНС и диагностики КАН [13—15, 21, 22, 35]. Однако у всех этих методов есть общий недостаток: на большинство показателей трудно ориентироваться в практической работе. Продемонстрировано, что ВРС и ТРС достоверно отражают состояние АНС у больных ИБС и СД-2, позволяют выявить КАН на ранних стадиях, а также судить о выраженности нарушений АНС и оценивать прогноз у этих больных [24—26, 32, 33]. В связи с этим в последнее время для диагностики КАН широко используются ВРС и ТРС, полученные при анализе данных ХМ ЭКГ [24—26, 32, 33]. Однако и на эти показатели (SDNN, SDANN, ASDNN, rMSSD, ОНЧ, НЧ, ВЧ, НЧ/ВЧ, TO, TS) сложно опираться кардиологу в повседневной работе. Именно поэтому мы посчитали крайне важным выявить нарушения АНС и определить степень тяжести КАН с использованием ВРС и ТРС.

При выявлении КАН четкую границу между нормой и незначительной дисфункцией АНС определить трудно. В этой связи мы посчитали нецелесообразным выделение легкой степени КАН, поскольку на изменение параметров ВРС и ТРС, а также на развитие КАН влияют многие факторы (возраст, курение, антропометрические показатели, АГ, ХСН, прием ряда лекарственных препаратов и др.), разделить отсутствие КАН и минимальные изменения при незначительной КАН нелегко.

В дальнейшем для облегчения понимания под наличием КАН мы подразумевали выявление КАН умеренной и тяжелой степеней.

КАН диагностировали при регистрации патологических значений SDNN <100 мс и/или TS <2,5 мс/RR. Тяжелую степень КАН диагностировали при сочетании патологически измененных параметров ВРС и ТРС (SDNN <100 мс и TS <2,5 мс/RR), умеренную степень КАН устанавливалась при наличии одного из патологически измененных показателей SDNN <100 мс или TS <2,5 мс/RR, а при выявлении SDNN >100 мс и TS >2,5 мс/RR считали, что клинически значимые нарушения АНС отсутствуют и КАН нет (табл. 3).

В нашем исследовании КАН выявлена у 63 (67,7%) пациентов 1-й группы, у 18 (42%) 2-й группы и у 28 (57%) 3-й. Среди больных с КАН получены различия по степени тяжести (табл. 4), которые оказались статистически значимыми при сравнении 1-й группы со 2-й и 3-й (p<0,05).

У больных 1-й группы по сравнению с больными 3-й группы чаще выявлялась КАН — относительный риск (ОР) 1,6 при 95% доверительном интервале (ДИ) от 0,8 до 3,2, особенно тяжелой степени (ОР 3,3 при 95% ДИ от 1,3 до 8,2). Выявлены достоверные отличия по длительности СД-2 и уровню HbA1с у больных 1-й группы с наличием КАН, что подтверждает влияние длительно персистирующей гипергликемии и неудовлетворительного контроля уровня глюкозы крови на развитие и прогрессирование КАН. Пол, возраст, длительность ИБС не влияли на тяжесть КАН, достоверных различий по индексу массы тела также не получено (табл. 5).

Больные 1-й группы с КАН различной тяжести существенно не различались по тяжести ИБС, частоте наличия у них сопутствующей АГ (табл. 6). У всех больных с безболевой ИБС диагностирована тяжелая КАН, однако ввиду малого числа наблюдений статистической значимости по данному признаку не получено. Кроме того, у пациентов с тяжелой КАН достоверно чаще, чем у больных с умеренной КАН и без КАН, выявлялась ХСН.

Показатели эхокардиографии у пациентов с различной степенью КАН существенно не различались (табл. 7).

На основании анализа данных ХМ ЭКГ (табл. 8) выявлена достоверно более высокая частота эктопических желудочковых сокращений у пациентов 1-й группы с тяжелой КАН. Угрожающие жизни аритмии в виде пробежек неустойчивой желудочковой тахикардии зарегистрированы у 5 (15,2%) пациентов с тяжелой КАН, у 1 (3%) пациента с умеренной КАН и у 1 (3%) — без КАН, однако различия не достигали статистической значимости ввиду малого числа наблюдений. Выявлены ограничения вариации частоты сердечных сокращений (ЧСС) у больных с тяжелой КАН, что отражает степень нарушения автономной регуляции сердца и может быть описано как фиксированная ЧСС у больных с КАН.

Пациенты с тяжелой КАН характеризовались более выраженным нарушением как временны́х, так и спектральных показателей ВРС (табл. 9), а также параметров ТРС по сравнению с больными без КАН и умеренной КАН (р<0,05 для большинства показателей ВРС и для TS) (рис. 1).

Тяжесть ИБС влияла на развитие и прогрессирование КАН. Поражение К.А. у больных СД-2 с тяжелой КАН оказалось более распространенным (табл. 10). Так, поражение ствола левой КА выявлено практически у 50% больных с тяжелой КАН, а многососудистое поражение — у 20 (80%) пациентов по сравнению с 12 (48%) пациентами с умеренной КАН и 6 (35,3%) пациентами без КАН. ОР многососудистого поражения КА у больных 1-й группы с тяжелой КАН составил 4 (при 95% ДИ от 1,7 до 9; р=0,0001) при сравнении с пациентами без КАН и 2,3 (при 95% ДИ от 1,02 до 4,9; р=0,02) при сравнении с пациентами с умеренной КАН.

СД-2 вносит существенный вклад в нарушение автономной регуляции сердца у больных ИБС за счет развития КАН [13—15]. Персистирующая гипергликемия и эпизоды преходящей ишемии миокарда оказывают потенцирующий негативный эффект и приводят к повреждению нервных волокон и развитию и прогрессированию КАН [13, 14, 35].

В ряде исследований для более ранней и точной диагностики КАН использованы показатели ВРС и ТРС, а также различные комбинированные методы оценки функции АНС [14, 17, 20, 23—26, 32, 33, 36—38]. Несомненными преимуществами новых методик являются более высокая чувствительность, специфичность и простота использования, хотя и у них есть ряд ограничений. Например, ВРС и ТРС могут быть применимы только при наличии синусового ритма, для оценки ТРС во время ХМ ЭКГ должны регистрироваться желудочковые экстрасистолы.

На основании изученных данных нами разработан диагностический алгоритм для более точного определения степени тяжести КАН (рис. 2). Данная методика может быть применима в клинической практике у больных СД-2 в сочетании с ИБС или без данного заболевания для выявления нарушений АНС и прогнозирования риска развития ССО.

Больные СД-2, особенно в сочетании с ИБС, по сравнению с пациентами, страдающими только ИБС имеют более тяжелое поражение АНС, иннервирующей сердце [13—16]. Это продемонстрировано и в нашем исследовании, в котором качество контроля уровня глюкозы в крови (уровень HbA1с) и длительность СД-2 ассоциировались с нарушениями АНС и тяжестью КАН, как и выраженное атеросклеротическое поражение коронарного русла. Больные ИБС и СД-2, имеющие тяжелые нарушения АНС, по сравнению с пациентами без клинически значимой КАН характеризовались 4-кратным риском множественного поражения КА (при 95% ДИ от 1,7 до 9; р=0,0001).

Важно отметить, что в наше исследование включены пациенты со стабильной ИБС, исключались больные, недавно перенесшие ИМ, с нестабильной стенокардией, декомпенсированной ХСН, низкой ФВ, что независимо от наличия СД приводит к существенному ухудшению показателей ТРС и ВРС. Показано, что структурные и функциональные показатели работы сердца не влияли на наличие и тяжесть КАН, а это еще раз демонстрирует большое значение своевременной диагностики дисфункции АНС и подтверждает современные данные литературы. Так, по материалам исследования ISAR, RISK, TRIAL, большинство случаев ВСС происходило у пациентов с неизмененной или незначительно нарушенной глобальной сократительной функцией сердца [31, 39—41].

Как и в других исследованиях, полученные данные свидетельствуют, что развитие и тяжесть КАН ассоциируется с длительностью СД-2 и неудовлетворительным контролем уровня глюкозы в крови. Тяжелая КАН у больных ИБС и СД-2 в нашей работе ассоциировалась с высокой частотой выявления множественного поражения коронарного русла, что отражает существенную роль преходящей ишемии миокарда, сопутствующей гипергликемии в развитии и прогрессировании КАН у пациентов этой группы.

Оценка риска развития ССО у больных ИБС и СД-2 может осуществляться благодаря использованию многих маркеров, прогностическая ценность которых различна. Перспектива применения для стратификации риска ВСС показателей, отражающих дисфункцию АНС, основана на обширной доказательной базе и не уступает таким принятым в настоящее время стратификаторам риска, как ФВ [41]. Это особенно ценно, так как установлено, что большинство случаев ВСС после ИМ происходило у лиц с нормальной или незначительно измененной систолической функцией ЛЖ.

Таким образом, сочетанное использование различных неинвазивных методик, оценивающих функцию АНС, в сочетании с ФВ позволяет с большей точностью выделить группу высокого риска ВСС из популяции больных СД-2 и ИБС. Не вызывает сомнений что и в этом направлении требуется проведение дальнейших исследований для разработки более совершенных алгоритмов оценки риска ВСС у больных ИБС и СД-2 с учетом новых диагностических методик, а также их внедрение в клиническую практику.

Авторы декларируют отсутствие конфликта (двойственности) интересов в связи с написанием статьи.