Численность больных сахарным диабетом (СД) в мире непрерывно увеличивается: согласно прогнозам Международной диабетической федерации, к 2045 г. СД будут страдать 629 млн человек. По данным федерального регистра СД в РФ к концу 2018 г. на диспансерном учете состояли 4,6 млн человек (3,1% населения), из них 92% с СД 2-го типа. При этом результаты масштабного российского эпидемиологического исследования (NATION) подтверждают, что диагностируется лишь 54% случаев СД 2-го типа. Таким образом, реальная численность пациентов с СД в РФ может составлять не менее 9 млн человек (около 6% населения) [1].
Одним из осложнений СД является диабетическая полинейропатия (ДПН), приводящая к снижению качества жизни и инвалидизации больных. Распространенность данного осложнения среди пациентов с СД колеблется от 28 до 60%, при длительности СД более 20 лет ДПН развивается более чем у 1/2 больных. Установлено, что ведущим фактором патогенеза сосудистых и неврологических осложнений СД является хроническая гипергликемия. Токсические эффекты высоких концентраций глюкозы способствуют образованию кетоальдегидов свободных радикалов, что при повышенной скорости их образования приводит к развитию окислительного или метаболического стресса [2].
Четырехкомпонентный нейропротектор (Цитофлавин, ООО «НТФФ «Полисан», Россия), содержит коферменты митохондриальных комплексов (рибофлавин, никотинамид), инозин (предшественник АТФ) и янтарную кислоту (сукцинат, компонент цикла Кребса), способствует активации аэробного метаболизма клеток, что приводит к увеличению уровня утилизации глюкозы. Применение препаратов янтарной кислоты при экспериментальном СД у крыс сопровождалось снижением уровня циркулирующих продуктов перекисного окисления липидов (ПОЛ), холестерина и липопротеинов низкой плотности. Производные 3-оксипиридина и янтарной кислоты не уступали альфа-липоевой кислоте по эффективности экспериментальной терапии расстройств поведения и условнорефлекторного обучения при аллоксановом СД. На фоне курсового применения янтарной кислоты в остром периоде аллоксанового СД уменьшалась гипергликемия и нормализовался уровень триацилглицеролов [3—5].
Имеются данные об успешном применении Цитофлавина в составе комбинированного лечения таких осложнений СД, как синдром диабетической стопы, диабетическая ретинопатия, инсулинорезистентность, когнитивные расстройства [6—9]. Применение Цитофлавина при ДПН обусловлено его антиоксидантным действием, что позволяет по аналогии с препаратами альфа-липоевой кислоты предположить его эффективность в составе комбинированной терапии таких пациентов. Положительный эффект включения препарата Цитофлавин в состав комплексного лечения пациентов с ДПН описан в публикациях серий клинических наблюдений [10, 11].
Цель исследования — изучение эффективности и безопасности применения Цитофлавина у пациентов с ДПН.
Материал и методы
Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое клиническое исследование III фазы было проведено в 10 клинических центрах РФ. Все пациенты подписали информированное согласие на визите скрининга до проведения каких-либо процедур протокола. Исследование проводилось в соответствии с требованиями Национального стандарта РФ ГОСТ Р 52379-2005 «Надлежащая клиническая практика»; Хельсинкской декларацией в ее последней редакции, принятой на 64-й Генеральной Ассамблее Всемирной медицинской ассоциации, Форталеза, Бразилия, октябрь 2013 г.; Федеральным законом от 12.04.2010 №61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств», Правилами Надлежащей клинической практики ЕАЭС (решение от 03.11.2016 №79), Приказом 200н «Об утверждении правил надлежащей клинической практики» от 01.04.2016, Протоколом клинического исследования CTF-III-DM-2019 (разрешение Минздрава России №109 на проведение клинических исследований от 16.03.2020; clinicaltrials.gov ID: NCT04649203).
Исследование состояло из периодов скрининга, исследуемой терапии и наблюдения. Исследуемая терапия проводилась в два этапа: в/в введение Цитофлавина в течение 10 дней и последующий пероральный прием Цитофлавина в течение 75 дней, общая продолжительность исследуемой терапии составляла 12 нед (см. рисунок). Последующее наблюдение за пациентами длилось 2 нед. С 1-го по 10-й дни пациенты получали Цитофлавин или плацебо (группы Цитофлавин или Плацебо соответственно) в/в капельно по 20 мл 1 раз в сутки в разведении на 200 мл 0,9% раствора натрия хлорида; скорость введения 3—4 мл/мин. С 11-го по 86-й дни (период исследуемой терапии) пациенты получали перорально по 2 таблетки (Цитофлавин или плацебо) 2 раза в сутки. На 99-й день (неделя 14) проводилась проверка дневника пациента, оценивались нежелательные явления (НЯ), эпизоды гипогликемии, сопутствующая терапия, показатели жизненно важных функций, масса тела, на этом участие пациентов в исследовании завершалось.
Блок-схема популяций исследования.
Распределение больных в две группы в соотношении 1:1 проводилось с использованием системы интерактивной интернет-рандомизации IWRS, при этом проводилась стратификация по типу терапии СД (включает инъекции инсулина или нет). Схема рандомизации была составлена независимым расслепленным сотрудником отдела обработки данных с использованием валидированной системы на основе генератора псевдослучайных чисел; использовали блочную рандомизацию (размер блока =4).
Первичной контрольной точкой была эффективность Цитофлавина при в/в введении с последующим пероральным приемом по сравнению с плацебо у пациентов с ДПН на основании изменения суммы баллов по общей шкале оценки неврологических симптомов (англ.: Total Symptom Score, TSS) [12] на 12-й неделе лечения. Вторичные контрольные точки: изменение общего балла по шкале TSS и ее индивидуальным компонентам в течение 12 нед исследуемой терапии; доля пациентов, достигших на 12-й неделе снижения общего балла по шкале TSS на 50% и более относительно исходного; изменение балла по шкале нейропатических нарушений в нижних конечностях (англ.: Neuropathy Impairment Score in the Lower Limbs, NIS-LL) [13] в течение 12 нед исследуемой терапии; изменение результатов выполнения теста TMT (англ.: Trail Making Test, части A и B) [14] через 12 нед относительно исходного уровня; изменение суммы баллов по шкале оценки усталости (FAS) [15] в течение 12 нед исследуемой терапии; изменение уровня гликированного гемоглобина (HbA1c) на 12-й неделе относительно исходного уровня; изменение уровня глюкозы плазмы натощак (ГПН) в течение 12 нед исследуемой терапии, а также после в/в введения Цитофлавина на 2, 5 и 10-й дни по сравнению с исходным уровнем; изменение индекса атерогенности и массы тела после 12 нед исследуемой терапии.
Критерии включения: мужчины и женщины в возрасте 45—74 лет; диагноз «СД 2-го типа, симптомная дистальная сенсомоторная ДПН», подтвержденный не ранее 1 года до скрининга; стабильная терапия (без изменения доз и препаратов) пероральными сахароснижающими препаратами и/или инсулином средней, длительной или сверхдлительной продолжительности действия и/или агонистами рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 в течение как минимум 12 нед до скрининга; уровень HbA1c от 7,0 до 10,0%; индекс массы тела (ИМТ) — 22—40 кг/м2; значения по шкале TSS >5 баллов (и ≥2 баллов, по крайней мере, по одному из разделов TSS); выраженность боли по субшкале TSS ≤2 баллов; по шкале NIS-LL ≥2 балла; согласие использовать адекватные методы контрацепции, поддерживать стабильный режим питания, физических нагрузок и терапии; другие требования протокола.
Критерии невключения: СД 1-го типа и другие специфические типы СД; беременность или период грудного кормления; планируемая беременность; острые метаболические осложнения СД (кетоацидоз, гиперосмолярная кома) в течение 6 мес до скрининга; применение инсулинов короткого и ультракороткого действия в течение 3 мес до скрининга; уровень ГПН >15 ммоль/л; наличие тяжелых осложнений СД; эпилепсия; другие заболевания ЦНС; системное применение глюкокортикостероидов, цитостатиков или пеницилламина; злокачественные новообразования в течение последних 5 лет; сердечно-сосудистые заболевания в стадии декомпенсации в настоящее время или в течение 3 мес до скрининга, значимые заболевания почек с уровнем скорости клубочковой фильтрации <30 мл/мин; активное вирусное (гепатиты B и C) или цирротическое заболевание печени либо повышение уровня аспартатаминотрансферазы или аланинаминотрансферазы сыворотки в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы; повышение уровня общего билирубина в 2 раза по сравнению с верхней границей нормы; ВИЧ; наличие тяжелой инфекции в течение 30 дней до скрининга, анемия (гемоглобин ≤105 г/л у женщин или ≤115 г/л у мужчин); острая кровопотеря или забор не менее одной объемной единицы донорской крови (500 мл) или переливание крови в течение предшествующих 12 нед; применение наркотических препаратов; злоупотребление алкоголем; прием Цитофлавина в течение 3 мес до скрининга; прием препаратов альфа-липоевой кислоты, производных тиамина, пиридоксина, цианкобаламина, антидепрессантов и производных габапентина в течение 3 мес до скрининга или во время проведения исследования.
Оценка безопасности проводилась на основании сравнения частот возникновения эпизодов гипогликемии и тяжелой гипогликемии в течение 12 нед исследуемой терапии, а также частоты развития НЯ и серьезных НЯ (СНЯ) различной степени тяжести на основании субъективных жалоб, лабораторных исследований, физикального осмотра, жизненных показателей и электрокардиографии (ЭКГ).
Статистический анализ. На основе анализа данных предшествующих исследований альфа-липоевой кислоты для данного исследования предполагалось, что разница между группами исследуемого препарата (ИП) и плацебо в отношении снижения TSS на 12-й неделе от исходного значения составит 1,5 балла или более, при этом стандартное отклонение (SD) составит 3,5 балла [16]. При α=0,05 и мощности 80% для тестирования гипотезы превосходства в анализ необходимо было включить по 86 пациентов в каждой группе. С учетом возможного досрочного выбывания до 20% в исследование необходимо было включить 216 пациентов (по 108 пациентов в каждую группу).
Для каждого демографического параметра (масса тела, возраст, рост, ИМТ), лабораторных (общий и биохимический анализы крови, общий анализ мочи) и показателей жизненно важных функций (систолическое и диастолическое артериальное давление, частота дыхания и пульса, температура тела) вычислены параметры описательной статистики (количество непропущенных значений, минимальное и максимальное значение (мин., макс.), среднее (M), SD, 95% доверительный интервал (ДИ) для M, медиана (Me), межквартильный размах). Для качественных переменных (частота развития НЯ/СНЯ, доля пациентов с отклонениями по данным физикального осмотра и ЭКГ) было подсчитано абсолютное количество (n), а также доля (%). При анализе данных было проведено предварительное тестирование количественных переменных на нормальность распределения с помощью теста Шапиро—Уилка, а также теста на асимметрию и эксцесс. В случае нормального распределения для статистического анализа применялись параметрические тесты: t-тест, парный t-тест. При значительном отклонении от нормальности распределения (p<0,05) были использованы непараметрические тесты Манна—Уитни и Уилкоксона. Для оценки динамики показателей между визитами применялась смешанная модель с повторными измерениями.
Для оценки первичной конечной точки эффективности изменения общего балла по шкале TSS на 12-й неделе относительно исходного значения был использован t-тест. Рассчитана точечная оценка разности между группами по первичной конечной точке, а также 95% ДИ для разности. Дополнительно был проведен ковариационный анализ (ANCOVA) с включением факторов группы лечения, страты и центра в качестве фиксированных параметров для тестирования гипотезы отсутствия разницы между группами. Кроме того, для оценки динамики TSS показателей между визитами применялась смешанная модель с использованием значения шкалы в качестве зависимой переменной, группы как фиксированного фактора, центра и номера субъекта как случайных факторов, а также номера визита как повторяющегося фактора. Аналогично был проведен анализ других численных параметров эффективности. Для анализа вторичных параметров эффективности, представляющих категориальные переменные, применялся критерий χ2 или точный тест Фишера.
Данные о НЯ были закодированы с использованием медицинского словаря MedDRA (версия.23.1). Частота развития НЯ/СНЯ в ходе лечения рассчитывалась для каждого класса систем органов (СОК) и по предпочтительному термину по каждому препарату, по абсолютному и относительному числу пациентов, у которых развились НЯ. Сводные данные о тяжести НЯ, их связи с лечением и исходам представлены для каждого СОК. В анализ параметров безопасности были включены все пациенты, получившие хотя бы одну дозу ИП. Отдельно были проанализированы данные по СНЯ, НЯ, ведущим к необходимости досрочного завершения исследования субъектов, а также по НЯ с тяжестью по NCI CTCAE (v. 5.0) 3 и более. Для межгруппового сравнения этих показателей использовался критерий χ2 и, если применимо, точный тест Фишера.
Результаты
В период с 22.06.2020 по 29.03.2021 были скринированы 284 пациента, 216 из которых соответствовали критериям включения/невключения и были рандомизированы в две группы (см. рисунок). Из 216 рандомизированных пациентов 197 завершили исследование без значительных отклонений от протокола и были включены в популяцию per protocol (PP). Досрочно выбыли из исследования 11 пациентов.
Выраженных отличий между группами по длительности СД 2-го типа и его осложнений не наблюдалось (табл. 1). У большинства пациентов обеих группах длительность СД 2-го типа составила более 10 лет. Длительность ДПН составляла в большинстве случаев более 4 лет. Наиболее частыми сопутствующими заболеваниями были артериальная гипертензия, дислипидемия, различные формы ИБС, а также ожирение; распределение этих параметров также не имело межгрупповых различий. Все пациенты получали терапию по поводу СД 2-го типа. Комплаентность приема препарата в обеих группах укладывалась в интервал, определенный протоколом исследования (80—120%).
Таблица 1. Исходные демографические данные, клинические характеристики и сопутствующие заболевания
| Показатель | Группа Цитофлавин (n=108) | Группа Плацебо (n=107) |
| Средний возраст, годы, M±SD | 62,5±6,6 | 62,9±6,7 |
| ИМТ, кг/м2, M±SD | 31,40±4,48 | 31,33±4,44 |
| Мужской пол, n (%) | 31 (29) | 39 (37) |
| Длительность СД 2-го типа, годы, n (%) | ||
| <2 | 3 (2,8) | 4 (3,7) |
| 2—5 | 18 (16,7) | 19 (17,8) |
| 5—10 | 28 (25,9) | 26 (24,3) |
| 10—15 | 31 (28,7) | 36 (31,2) |
| >15 | 28 (25,9) | 22 (20,6) |
| Лечение инсулином, n (%) | 40 (36,7) | 40 (37,4) |
| Длительность ДПН, годы, n (%) | ||
| <1 | 14 (13,0) | 13 (12,2) |
| 2—3 | 20 (18,5) | 24 (22,4) |
| 4—5 | 46 (42,6) | 48 (44,9) |
| >5 | 28 (25,9) | 22 (20,6) |
| Диабетическая ретинопатия, n (%) | 10 (9,3) | 21 (19,6) |
| Диабетическая нефропатия, n (%) | 18 (16,7) | 19 (17,8) |
| Диабетическая макроангиопатия, n (%) | 5 (4,6) | 10 (9,4) |
| Артериальная гипертензия, n (%) | 96 (88,9) | 92 (86,0) |
| Дислипидемия, n (%) | 43 (39,8) | 46 (43,0) |
| ИБС, n (%) | 31 (28,7) | 35 (32,7) |
В популяции полной анализируемой совокупности (full analysis set, FAS) изменение общего балла по шкале TSS в группе Цитофлавин составило –2,65 балла, в группе Плацебо — –1,73 балла. Разность в динамике снижения по шкале TSS между группами являлась статистически значимой (p<0,001), что подтверждалось дополнительным анализом для популяции PP, а также методом ANCOVA (табл. 2). Уменьшение симптоматики ДПН в группе Цитофлавин, отличное от группы Плацебо, начиналось с 11-го дня лечения и сохранялось до окончания терапии. На основе анализа ранее полученных данных можно сделать вывод, что результат по первичной конечной точке достигнут: было продемонстрировано, что лечение в группе Цитофлавин, в отличие от группы Плацебо, приводит к достоверному снижению частоты и выраженности симптомов ДПН, оцениваемых по шкале TSS.
Таблица 2. Результаты достижения первичной конечной точки эффективности (изменение общего балла по шкале TSS), баллы
| Популяция | Параметр | Группа Цитофлавин | Группа Плацебо | Разница значений по шкале TSS | |||||||
| день 1 | визит 15 | изменение | день 1 | визит 15 | изменение | точечная оценка | 95% ДИ | ||||
| FAS | M | 6,96 | 4,31 | –2,65 | 6,89 | 5,06 | –1,73 | –0,91 | — | ||
| SD | 1,02 | 1,65 | 1,46 | 1,17 | 1,56 | 1,51 | — | –1,28; –0,55 | |||
| p (t-test) | 0,619 | 0,0012 | <0,0001 | — | — | — | p (ANCOVA) <0,001 | ||||
| PP | M | 6,98 | 4,33 | –2,65 | 6,80 | 5,09 | –1,71 | –0,94 | — | ||
| SD | 1,04 | 1,67 | 1,49 | 1,12 | 1,54 | 1,47 | — | –1,32; –0,56 | |||
| p (t-test) | 0,242 | 0,0011 | <0,0001 | — | — | — | p (ANCOVA) <0,001 | ||||
Уменьшение симптоматики по шкале TSS в группе ИП было достигнуто независимо от степени компенсации СД 2-го типа (у пациентов с уровнем Hb1Ac как <8,0%, так и ≥8,0%). В то же время при анализе эффективности лечения в зависимости от исходного уровня выраженности симптомов ДПН лечение Цитофлавином продемонстрировало лучшие результаты у пациентов с менее выраженной исходной симптоматикой ДПН (значения по шкале TSS <7,5 балла) (табл. 3). Возможным объяснением последнего может быть более низкая интенсивность ПОЛ у пациентов с менее выраженными клиническими проявлениями ДПН.
Таблица 3. Динамика значений по шкале TSS в зависимости от уровня Hb1Ac и исходного уровня TSS, баллы
| Показатель | Параметр | Группа Цитофлавин | Группа Плацебо | |||||
| день 1 | визит 15 | изменение | день 1 | визит 15 | изменение | |||
| Hb1Ac <8,0% | n | 57 | 55 | 55 | 46 | 45 | 45 | |
| M | 6,86 | 4,21 | –2,65 | 6,64 | 4,99 | –1,65 | ||
| SD | 0,88 | 1,35 | 1,04 | 1,07 | 1,69 | 1,41 | ||
| p (t-test) | 0,243 | 0,0119 | 0,0001 | — | — | — | ||
| Hb1Ac ≥8,0% | n | 51 | 50 | 50 | 61 | 55 | 55 | |
| M | 7,08 | 4,43 | –2,65 | 7,08 | 5,11 | –1,80 | ||
| SD | 1,16 | 1,94 | 1,83 | 1,21 | 1,47 | 1,59 | ||
| p (t-test) | 0,991 | 0,0438 | 0,0120 | — | — | — | ||
| Исходные значения по шкале TSS <7,5 балла | n | 79 | 77 | 77 | 80 | 78 | 78 | |
| M | 6,48 | 3,85 | –2,63 | 6,33 | 4,72 | –1,60 | ||
| SD | 0,58 | 1,28 | 1,24 | 0,61 | 1,32 | 1,31 | ||
| p (t-test) | 0,131 | 0,0001 | <0,0001 | — | — | — | ||
| Исходные значения по шкале TSS ≥7,5 балла | n | 29 | 28 | 28 | 27 | 22 | 22 | |
| M | 8,29 | 5,58 | –2,72 | 8,53 | 6,24 | –2,21 | ||
| SD | 0,76 | 1,91 | 1,96 | 0,83 | 1,82 | 2,03 | ||
| p (t-test) | 0,253 | 0,223 | 0,372 | — | — | — | ||
Для сравнительной оценки динамики показателей по отдельным компонентам шкалы TSS («парестезия», «онемение», «стреляющая боль», «жжение») была использована смешанная модель. Было выявлено наличие статистически значимых отличий между группами по динамике интенсивности парестезий (покалывания) (p=0,004) и интенсивности онемения (p=0,003). По динамике интенсивности жжения (p=0,245) и интенсивности стреляющей боли (p=0,578) статистически значимых отличий между группами не выявлено. Таким образом, можно сделать вывод, что применение Цитофлавина статистически значимо уменьшает выраженность парестезий и онемения при ДПН. Надо отметить, что жжение может определяться пациентом как жгучая боль и возникает при поражении тех же волокон, что отвечают за возникновение острой боли — тонких немиелинизированных волокон С-типа, в отличие от парестезий и онемения, которые возникают при поражении толстых миелинизированных волокон. Данные результаты можно считать ожидаемыми, учитывая механизм действия и точки приложения Цитофлавина, который не относится к средствам симптоматического лечения нейропатической боли. Цитофлавин является комплексным метаболическим препаратом, улучшающим структуру и функцию миелиновой оболочки, которая неизбежно страдает при метаболических нарушениях, характерных для СД (нарушение утилизации глюкозы, токсическое действие продуктов ПОЛ и т.д.). Тем не менее по мере смягчения негативных эффектов ПОЛ с увеличением длительности курса терапии к окончанию лечения статистически значимые различия между группами начинают выявляться и по компоненту «жжение» (табл. 4).
Таблица 4. Динамика показателей по субшкалам шкалы TSS, баллы
| Динамика показателя | Параметр | Исходно | Визит 12 | Визит 13 | Визит 14 | Визит 15 | |||||
| группа Цитофлавин (n=108) | группа Плацебо (n=107) | группа Цитофлавин (n=108) | группа Плацебо (n=106) | группа Цитофлавин (n=105) | группа Плацебо (n=105) | группа Цитофлавин (n=104) | группа Плацебо (n=103) | группа Цитофлавин (n=105) | группа Плацебо (n=100) | ||
| «Парестезии» | M | 2,15 | 2,16 | 1,63 | 1,83 | 1,58 | 1,78 | 1,49 | 1,70 | 1,38 | 1,66 |
| SD | 0,72 | 0,65 | 0,73 | 0,72 | 0,71 | 0,66 | 0,66 | 0,69 | 0,67 | 0,74 | |
| p (t-test) | 0,933 | 0,0445 | 0,0211 | 0,0243 | 0,0185 | ||||||
| «Жжение» | M | 1,82 | 1,70 | 1,34 | 1,47 | 1,22 | 1,35 | 1,18 | 1,27 | 1,09 | 1,18 |
| SD | 0,73 | 0,82 | 0,66 | 0,77 | 0,66 | 0,78 | 0,67 | 0,71 | 0,69 | 0,74 | |
| p (t-test) | 0,260 | 0,190 | 0,306 | 0,0014 | 0,0067 | ||||||
| «Онемение» | M | 2,12 | 2,16 | 1,65 | 1,82 | 1,52 | 1,82 | 1,45 | 1,70 | 1,30 | 1,63 |
| SD | 0,63 | 0,64 | 0,66 | 0,61 | 0,62 | 0,64 | 0,64 | 0,65 | 0,60 | 0,60 | |
| p (t-test) | 0,657 | 0,0497 | 0,0064 | 0,084 | 0,0224 | ||||||
| «Стреляющая боль» | M | 0,87 | 0,87 | 0,69 | 0,76 | 0,63 | 0,68 | 0,54 | 0,59 | 0,54 | 0,58 |
| SD | 0,64 | 0,59 | 0,67 | 0,58 | 0,63 | 0,57 | 0,57 | 0,55 | 0,56 | 0,58 | |
| p (t-test) | 0,990 | 0,461 | 0,489 | 0,253 | 0,339 | ||||||
По другим вторичным конечным точкам, включая изменение значений по шкале NIS-LL, статистически значимых отличий между группами выявлено не было. Исходя из приведенных данных, можно сделать заключение, что лечение Цитофлавином может уменьшать выраженность субъективных симптомов ДПН (оцениваемых по шкале TSS), при этом мало влияя на объективные проявления ДПН — снижение сухожильных рефлексов на нижних конечностях, уменьшение мышечной силы, нарушение различных видов чувствительности (оцениваемые по шкале NIS-LL). Следует отметить, что в отличие от симптомов выпадения, определяемых врачом при неврологическом осмотре, симптомы нарушения чувствительности по типу раздражения (парестезии, онемение, жжение, боль) — это именно те проявления ДПН, которые беспокоят пациента, и наносят значительный ущерб качеству жизни.
Терапия Цитофлавином (при как внутривенном введении, так и пероральном приеме) не повышала риск гипогликемических реакций: число пациентов с эпизодами гипогликемии составило 16 в группе Цитофлавин и 25 в группе Плацебо. За время исследования было зарегистрировано 173 эпизода НЯ, развившихся у 87 пациентов, из которых самыми частыми были повышение артериального давления, головная боль, головокружение. Статистически значимых отличий между группами не выявлено. Распределение НЯ по СОК было характерным для изучаемой популяции пациентов с СД 2-го типа (возраст и сопутствующие заболевания). Таким образом, учитывая отсутствие значимых отличий от группы плацебо по количеству, степени тяжести, исходам НЯ и СНЯ, а также НЯ, связанных с ИП, можно сделать вывод, что препарат Цитофлавин (раствор для внутривенного введения и таблетки, покрытые кишечнорастворимой оболочкой) имеет благоприятный профиль безопасности.
Обсуждение
Интересно отметить, что улучшение показателя HbA1c наблюдалось в обеих группах лечения: уменьшение среднего значения уровня HbA1c на 12-й неделе относительно исходного в группе Цитофлавин составило 0,36%, а в группе Плацебо — 0,23%. Таким образом, тенденция к снижению уровня HbA1c в группе Цитофлавин была более выражена, хотя и не достигла статистической значимости. Улучшение данного показателя в группах также может быть связано с участием пациента в исследовании, которое влечет изменение его поведения в отношении своего здоровья: общение с врачом, дисциплинированный прием лекарственных препаратов, регулярный контроль глюкозы в крови. Аналогичным образом в группе Цитофлавин показатели по шкале FAS улучшались, но статистически значимых отличий между группами по динамике данного показателя выявлено не было (p=0,563). Можно предположить, что увеличение повседневной активности, связанное с участием пациента в клиническом исследовании, способствует уменьшению астенической симптоматики в большей степени, чем лекарственная терапия.
Заключение
Таким образом, в ходе исследования у пациентов, получавших Цитофлавин, наблюдалось статистически значимое, отличное от плацебо улучшение в отношении выраженности симптоматики ДПН по шкале TSS, включая отдельные ее компоненты («парестезия», «онемение»). Достоверное улучшение по этим компонентам наблюдалось уже к окончанию инфузионной терапии и сохранялось в течение 12 нед последующего перорального приема препарата. Также к концу лечения отмечалось достоверное уменьшение симптомов и по компоненту «жжение» шкалы TSS. Уменьшение выраженности симптоматики ДПН, о чем свидетельствовало снижение общего балла по шкале TSS, наблюдалось вне зависимости от степени компенсации СД 2-го типа. В ходе исследования препарат продемонстрировал благоприятный профиль безопасности: терапия Цитофлавином не изменяет уровень гликемии у пациентов с СД 2-го типа и не связана с риском учащения случаев гипогликемии. Учитывая продемонстрированную эффективность и безопасность, препарат Цитофлавин (в лекарственных формах раствор для внутривенного введения и таблетки, покрытые кишечнорастворимой оболочкой, ООО «НТФФ «Полисан») показан для лечения пациентов с ДПН.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.