Введение

В основе современных представлений о механизмах развития поздних осложнений сахарного диабета (СД) лежит концепция кардиоренального континуума [1], под которой понимают комплексное повреждение почек и сердечно-сосудистой системы при сочетанном воздействии различных факторов (гипергликемии, артериальной гипертензии (АГ), дислипидемии, ожирения, курения и др.), реализуемое с помощью общих патогенетических механизмов: активации ренин-ангиотензиновой системы (РАС), почечной гипертензии, эндотелиальной дисфункции, гипертрофии левого желудочка, ишемической болезни сердца (ИБС) вплоть до развития терминальной хронической сердечной недостаточности (ХСН) и летального исхода.

Во многих исследованиях наряду с «классическими» сердечно-сосудистыми факторами риска выделяют «нетрадиционные» почечные механизмы (гипергидратацию, анемию, нарушения фосфорно-кальциевого обмена, системное воспаление и гиперкоагуляцию), которые также могут оказывать существенное влияние на патогенез развития кардиоренального синдрома (КРС) [2].

В актуальной зарубежной литературе все чаще обсуждается проблема «двойной эпидемии» почечной и сердечной недостаточности [3], поскольку в большинстве клинических ситуаций у пациентов обнаруживаются одновременные проявления сразу двух клинических синдромов.

По современным воззрениям, СД рассматривается в качестве независимого фактора риска развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). Вопрос о том, являются ли они осложнением СД или интеркуррентной патологией, развивающейся в организме одновременно с СД или даже предшествующей его манифестации, вызывает жаркие дискуссии современных диабетологов. Однако все эксперты солидарны во мнении, что сочетание СД и коморбидных клинических исходов ССЗ предоставляет собой одну из наиболее высоких категорий риска прогрессирования осложнений и смертности.

Эпидемиология

Рост показателей заболеваемости СД в XXI веке принял характер пандемии. По данным Федерального Регистра СД, в 2021 г. в Российской Федерации зарегистрировано 4,8 млн пациентов с диагнозом СД (из них 2,7 млн в возрасте старше 65 лет); во всем мире их численность достигла 537 млн человек [4]. Пропорционально продолжается неуклонный рост распространенности осложнений в когорте СД 2-го типа, в том числе патологии сердечно-сосудистой системы и почек, которая в Российской Федерации составляет 50,4 и 19,2% соответственно [5].

Приоритетная социально-медицинская значимость сердечно-сосудистых осложнений СД обусловлена тем фактом, что именно эта патология является основной причиной смерти пациентов с СД 2-го типа во всем мире (до 60% по разным оценкам) и занимает первое место в структуре смертности пациентов с СД 2-го типа в Российской Федерации. По данным ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России, на сегодняшний день именно сосудистыми событиями и состояниями (инфаркт миокарда, инсульт, тромбоз крупных магистральных сосудов, ХСН) вызвана смерть большинства пациентов с СД. В 2021 г. терминальная хроническая почечная недостаточность стала причиной летальных исходов лишь у 3,9% пациентов СД 1-го типа и у 2,0% пациентов СД 2-го типа, в то время как ССЗ привели к летальному исходу в 38,1% случаев при СД 1-го типа и 52,0% при СД 2-го типа, то есть при СД 2-го типа сердечно-сосудистая смертность превышает смертность от микрососудистых осложнений (нефропатии) более, чем в 25 раз [5]. Эту взаимосвязь подтверждают данные актуальных зарубежных исследований, в которых выявлено, что для пациентов с СД 2-го типа и нарушением функции почек характерна не только более высокая частота коронарных, цереброваскулярных и сердечно-сосудистых событий, но и высокие показатели сердечно-сосудистой смертности (18,6% по сравнению с 6,0%, p<0,001) и общей смертности (42,3% против 23,4%, p<0,01) по сравнению с пациентами без хронической болезни почек (ХБП) [6].

При этом во многих работах отмечена и обратная взаимосвязь, то есть сопутствующая сердечно-сосудистая патология существенно повышает вероятность развития ХБП по сравнению с общей популяцией, а сочетание любых двух факторов сердечно-сосудистого риска повышает вероятность развития ХБП почти в 4 раза [7]. Согласно данным Федерального регистра СД, в Российской Федерации общее количество зарегистрированных пациентов с сердечной недостаточностью, атеросклеротическими сердечно-сосудистыми заболеваниями и ХБП превышает 1,7 млн человек. При этом отдельно отмечен тот факт, что эта цифра характеризует только верифицированные диагнозы, поэтому в условиях недостаточной доступности специализированного обследования истинная частота осложнений может быть недооценена [8].

Одной из наиболее актуальных тем научных изысканий является анализ факторов риска КРС, в особенности на ранних стадиях развития. Общеизвестен факт, что более 50% пациентов на момент верификации диагноза СД 2-го типа болеют ИБС; по данным шведского национального регистра, более чем у 60% пациентов с впервые установленным СД 2-го типа уже имеется АГ [9]. При анализе причин развития ХБП у пациентов с СД 2-го типа, выполненном в Новосибирске, выявлено, что у 51% пациентов нефропатия обнаружена на момент поступления в отделение, а АГ встречалась в 97% случаев; отмечена статистически значимая взаимосвязь ХБП с частотой острых сосудистых событий в анамнезе [10].

Современная концепция профилактики сердечно-сосудистых заболеваний предусматривает своевременную и адекватную коррекцию факторов кардиального риска. Согласно классическим рекомендациям European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice, группа основных модифицируемых факторов риска включает в себя дислипидемию, АГ и гипергликемию [6, 11], то есть именно те клинические синдромы, которые являются ведущими патогенетическими звеньями развития КРС при СД. Эти данные подтверждены в исследовании красноярских ученых, в котором продемонстрировано, что наиболее значимыми факторами риска развития КРС при СД являются АГ, возраст и ожирение по абдоминальному типу [12]. Аналогичные результаты получены в исследовании NHANES, в котором отмечено, что наличие СД удваивает риск развития КРС по сравнению с общей популяцией [13].

Еще одним важным направлением изучения КРС является оценка медикаментозных препаратов для лечения СД с позиций кардиоренальной безопасности и клинических рекомендаций с высоким уровнем убедительности по регламенту назначения тех или иных классов. Этой тематике посвящены многочисленные работы, среди которых можно отметить отечественное исследование, посвященное ранней профилактике кардиоренальных осложнений, выполненное в Сеченовском Университете [14], а также анализ устраненных и остаточных кардиоренальных рисков при применении агонистов рецепторов глюкагоноподобного пептида и ингибиторов дипептидилпептидазы-4, проведенный итальянскими учеными [15].

Определение

Точное определение понятия «кардиоренальный синдром» активно обсуждается научной общественностью, одна из наиболее лаконичных формулировок предложена Guido Boerrigter в 2009 г., определившего понятие как «одновременное наличие у больного нарушения и/или недостаточности функции сердца и почек вне зависимости от этиологического фактора» [16].

Дальнейшая эволюция термина КРС тесно связана с новыми данными о механизмах патогенеза и клиническом течении этого состояния, полученными в актуальных исследованиях. В 2010 г. консенсусом экспертов Инициативы по качеству острого диализа (ADQI) предложена формулировка, определяющая КРС как «заболевание сердца и почек, при котором острая или хроническая дисфункция в одном органе может вызвать острую или хроническую дисфункцию другого» [17]. По современным представлениям, под термином КРС понимают двусторонне направленные взаимоотношения сердце—почки, при котором патофизиологическое нарушение в одном из этих органов может приводить к дисфункции другого [2, 18], чем подчеркивается взаимосвязанное развитие патологических процессов в обеих системах [19].

Современная классификация предусматривает 5 типов КРС: острая и хроническая формы с первичным поражением сердца (тип I и тип II, острая и хроническая формы с первичным поражением почек («нефрокардиальный» синдром: тип III и тип IV) и вторичная дисфункция сердца и почек при системных заболеваниях (тип V) [20]. Рубрикация КРС имеет важное прикладное значение, поскольку позволяет врачу стратифицировать риски, идентифицировать диагностические маркеры и определять терапевтические подходы к превентивной и лечебной тактике [21].

Патогенез кардиоренального синдрома при сахарном диабете

Патогенетические факторы развития и прогрессирования КРС объединяют тесная причинно-следственная связь и взаимное влияние, а также постепенное истощение компенсаторных возможностей систем организма, что в большинстве случаев приводит к образованию замкнутых «патологических кругов» и резкому повышению темпа прогрессирования патологии на поздних стадиях [22].

Можно выделить следующие основные патогенетические механизмы развития КРС при СД в порядке значимости:

1. Нейрогуморальная активация (в особенности ренин-ангиотензиновой системы (РАС) и гиперсекреция ангиотензина II).

2. Гемодинамические нарушения (почечная гипертензия, атеросклероз).

3. Эндотелиальная дисфункция и окислительный стресс (повышение проницаемости почечных мембран).

4. Воспалительная реакция, апоптоз и фиброз.

5. Накопление уремических токсинов.

6. Анемия.

Эндокринные факторы кардиоренального синдрома. Среди множества нейрогуморальных факторов, определяющих развитие КРС при СД, можно выделить наиболее значимые: активация РАС; активация симпатоадреналовой системы, избыточная продукция эндотелина и вазопрессина. Общим эффектом, который объединяет действие перечисленных факторов на организм, является вазоконстрикция. В свою очередь, вазоконстрикция приводит к снижению почечного кровотока и увеличению постнагрузки на сердце, что замыкает первый патологический круг.

Особую роль в развитии патологического процесса играет ангиотензин II, сильнейший вазоактивный пептид, действие которого вызывает спазм артериол клубочков с преимущественным сужением выносящего звена. В дебюте развития КРС активация РАС носит компенсаторный характер, поскольку ее действие повышает перфузионное давление, что позволяет сохранить фильтрационную функцию почек и способствует сохранению нормальной скорости клубочковой фильтрации (СКФ) [23]. При дальнейшем развитии гиперфильтрация принимает патологический характер и в конечном итоге приводит к повреждению клубочков в условиях повышения проницаемости базальной мембраны и снижения ее отрицательного заряда, что инициирует развитие окислительного стресса. Таким образом, компенсаторные нейрогуморальные механизмы оказываются несостоятельными и малоадаптивными в долгосрочном прогнозе. Замыкается второй порочный круг, спровоцированный активацией РАС: задержка натрия и воды, которая приводит к повышению преднагрузки на сердце. Прямым следствием увеличения пред- и постнагрузки на миокард является его дисфункция, что, в свою очередь, способствует еще большему нарушению функции почек.

Важным аспектом является автономность регуляции РАС. Клетки почек и сердца способны и продуцировать, и захватывать ренин и ангиотензин II, одновременно являясь и «клеткой-мишенью», и источником образования пептида, поскольку содержат и ангиотензинпревращаюший фермент, и рецепторы к ангиотензину II. Уровень ренина не оказывает прямого влияния на подобные локальные элементы РАС, которые способны проявлять высокую активность даже при его низкой концентрации в плазме крови [24].

Гемодинамические нарушения. На настоящий момент наиболее изучены гемодинамические механизмы развития КРС, ведущими звеньями которых считаются снижение сердечного выброса и развитие венозного застоя, который сопровождается повышением внутрибрюшного давления [21].

Мера влияния снижения сердечного выброса на развитие КРС активно обсуждается научной общественностью в настоящее время. Появились работы, в которых отмечено, что КРС I и II типов (острый и хронический) может развиваться и при сохраненной фракции выброса [25]. Повышение внутрибрюшного давления вызывает снижение перфузионного давления в капиллярах клубочков и таким образом уменьшает СКФ, а также способствует компрессии канальцев, что приводит к обратному поступлению первичной мочи в интерстиций. Закономерным итогом венозного застоя в почках являются гипоксия и воспаление нефронов, развитие протеинурии и канальцевой дисфункции [26].

По данным отдельных исследований, определенную роль в развитии КРС играет нарушение суточного ритма регуляции уровня артериального давления (АД). Изменения циркадных ритмов АД при СД отмечены даже у нормотензивных пациентов при отсутствии снижения СКФ. По данным ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России, выявлена статистически значимая корреляция между распространенностью нондипперов и найтпикеров в когорте пациентов с СД и стадией альбуминурии [24]. Результаты японского исследования продемонстрировали тесную взаимосвязь ночного повышения уровня АД с высоким риском развития сердечно-сосудистых событий: у нондипперов, относительный риск смертности возрастает в 2,6 и 2 раза, а у найтпикеров — в 3,7 и 3,9 раза [27].

Эндотелиальная дисфункция и окислительный стресс. Повышение проницаемости базальной мембраны эндотелия запускает каскад наиболее опасных патогенетических механизмов КРС: генерализованную пролиферацию клеток кровеносных сосудов, которая в конечном итоге приводит к апоптозу клеток почечной ткани, развитию асептического воспаления и фиброза, именно они в результате и определяют прогноз пациента. Интересно, что важнейшую роль в инициации этого патологического процесса играет хорошо известный ангиотензин II, который путем активации NADPH-оксидазы вызывает формирование активных радикалов кислорода [28]. В этой же работе отмечена взаимосвязь между окислительным повреждением клеток канальцев и нарушением регуляции секреции ренина, что также способствует гиперактивации РАС.

Клиническим маркером эндотелиальной дисфункции служит альбуминурия. На ранних стадиях диабетического поражения почек ее развитие связано с изменением отрицательного заряда базальной мембраны клубочков, вследствие чего происходит увеличение размера пор подоцитов. В недавних исследованиях обнаружено, что у пациентов с СД до развития клинических проявлений до 95% альбумина первичной мочи разрушается в канальцах до малых фрагментов 1—15 кДа, которые не определяются стандартными лабораторными методами. По мере прогрессирования фрагментация альбумина снижается и может быть обнаружена иммунохимическими методами [29]. При СД обнаружена и подтверждена корреляция между микроальбуминурией и фактором Виллебранда, фибриногеном, тромбомодулином и ингибитором-1 активатора плазминогена, что свидетельствует о вовлеченности в патологический процесс свертывающей и фибринолитической систем [30].

Общепризнанным фактом является ассоциация микроальбуминурии с уровнем липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), причиной которой считаются сверхвысокая проницаемость стенки сосудов при СД и воспалительная реакция на травму мембраны. Поскольку молекулы ЛПНП имеют в 3 раза больший размер, чем молекулы альбумина, их проникновение через стенку сосуда наносит эндотелию дополнительное повреждение, что приводит к экспрессии молекул адгезии и инициирует развитие воспаления в интиме сосуда [31]. Многочисленные исследования продемонстрировали тесную взаимосвязь выраженности альбуминурии не только с маркерами дисфункции эндотелия, но и с маркерами воспалительного процесса, в первую очередь с повышением уровня С-реактивного белка, являющегося общепризнанным маркером атерогенеза, а также интерлейкинов ИЛ-1, ИЛ-1β, ИЛ-6, ИЛ-18 и фактора некроза опухоли альфа (ФНО-α) [32]. Еще одним важным следствием окислительного стресса клеточных структур канальцев и интерстиция является нарушение механизмов обратной связи регуляции ренина [28], что, в свою очередь, усиливает неблагоприятное воздействия ангиотензина II на почки.

Воспалительная реакция, апоптоз и фиброз. Закономерным исходом окислительного стресса является развитие воспалительной реакции в интиме сосудов и активация апоптоза, который наблюдается не только в почечных канальцах и клубочках, но и в гладкомышечных клетках сосудистой стенки и кардиомиоцитах [33]. Кроме того, механическая перегрузка и ишемия миокарда создают условия, в которых кардиомиоциты выделяют большое количество цитокинов, что провоцирует иммунный ответ [34]. Логично предположить, что звенья патогенетической цепи окислительный стресс—воспаление—апоптоз могут являться значимым фактором развития фиброза в почечной ткани, чему имеется множество косвенных доказательств, однако для подтверждения данной гипотезы требуются дальнейшие исследования [35].

Накопление уремических токсинов. Общепризнанным фактором кардиоренального патологического взаимодействия является выраженная кардиотоксичность уремических продуктов. Согласно актуальным данным, приведенным в систематическом обзоре бразильских исследователей, опубликованном в 2022 г., уремические вещества являются одним из ключевых медиаторов прогрессирования КРС [22].

Существенное влияние на развитие процесса оказывают конечные продукты гликозилирования и липоксидации, а также гомоцистеин, фосфор, паратиреоидный гормон и мочевая кислота [24]. На стадиях клинически значимого снижения СКФ происходит накопление продуктов необратимого связывания глюкозы и малонового диальдегида, образующегося при окислении полиненасыщенных жирных кислот, со структурными и циркулирующими белками. Их избыточная концентрация в плазме крови также стимулирует окислительный стресс и пролиферацию гладкомышечных клеток, о чем упомянуто выше.

К настоящему времени накоплено достаточно убедительных данных, свидетельствующих о тесной взаимосвязи уровня гомоцистеина с риском сердечно-сосудистых событий и прогрессированием ХСН. Гомоцистеин является аминокислотой с сульфгидрильной группой, которая является конечным продуктом катаболизма белков. Считается, что повышение его концентрации в сыворотке является маркером активации процессов окисления ЛПНП и пролиферации гладкомышечных клеток.

Одним из прямых следствий снижения почечного клиренса является гиперфосфатемия, сопровождающаяся реципрокным снижением содержания кальция в плазме крови, что вызывает стимуляцию синтеза паратгормона. Во многих исследованиях отмечено, что у больных, находящихся на гемодиализе, повышение уровня фосфора сыворотки более 2,5 ммоль/л повышает относительный риск сердечно-сосудистой смерти в 1,5 раза. Предполагаемым патогенетическим механизмом реализации кардиотоксического эффекта гиперфосфатемии может быть трансформация гладкомышечных клеток сосудистой стенки в остеобластподобные, что приводит к экспрессии белков костной ткани и в итоге к образованию кальцинатов в стенках артерий и самом миокарде.

Однозначных данных о статистически значимой взаимосвязи концентрации мочевой кислоты с развитием КРС на настоящее время не получено. В отечественных исследованиях продемонстрировано, что у пациентов с АГ имеется статистически значимая корреляция между выраженностью урикемии и альбуминурией (r=0,898; p<0,001), а также концентрацией в плазме крови маркера эндотелиальной дисфункции эндотелина-1 (r=0,864; p<0,001) [36]. Считается, что гиперурикемия вызывает усиление окисления ЛПНП с последующей стимуляцией синтеза цитокинов и активацией патологической цепочки повреждения эндотелия.

Анемия. Основными причинами развития анемии при КРС является снижение почечной продукции эритропоэтина вследствие поражения тубулоинтерстициальных клеток и повышение уровня гепсидина — печеночного пептида, регулирующего всасывание железа в кишечнике и высвобождение железа из гепатоцитов и макрофагов. Результаты многочисленных исследований продемонстрировали тесную взаимосвязь уровня гемоглобина со стадиями диабетического поражения почек, повышением сердечного выброса, риском развития гипертрофии левого желудочка и сердечно-сосудистой смертностью. Механизмы патологического воздействия анемии на прогрессирование КРС хорошо изучены: системная гипоксия тканей организма активирует симпатическую активность, что приводит к положительному хроно- и инотропному эффекту на миокард, вызывает гипертрофию левого желудочка и повышает риск прогрессирования ИБС. Клиническим исходом данной патологической цепочки становится развитие ХСН.

Иные патогенетические механизмы развития КРС. В отдельных работах обсуждается роль атеросклероза, дислипидемии, нарушения коагуляционного и тромбоцитарного гемостаза в качестве самостоятельных факторов развития КРС. Патогенетическая взаимосвязь перечисленных синдромов и КРС изучена и хорошо известна: с одной стороны, снижение СКФ приводит к ускорению прогрессирования атеросклеротического процесса, с другой — нарушение кровоснабжения почек способствует их дисфункции и в некоторых клинических ситуациях может приводить к развитию ишемической болезни почки [37].

Обсуждение

Можно сделать заключение, что на ранних стадиях почечной дисфункции патогенез прогрессирования сердечно-сосудистых изменений при СД имеет существенные различия от «классической» ХБП (КРС IV типа). Пусковым триггером патологического каскада при «недиабетической» ХБП является снижение массы действующих нефронов, что приводит к снижению фильтрационной функции и в конечном итоге к интоксикации продуктами обмена веществ. Ведущая патогенетическая роль при СД (КРС V типа) принадлежит гипергликемии, которая инициирует многочисленные метаболические, гуморальные и гормональные нарушения с избыточной активацией РАС и развитием общего дисбаланса вазоактивных гормонов, что на ранних стадиях приводит к гиперфильтрации и повреждению базальной мембраны, а в результате вызывает развитие симптомокомплекса внутриклубочковой гипертензии.

Активное изучение патогенетических особенностей развития КРС у пациентов с СД 2-го типа ведется на кафедре эндокринологии и гериатрии Самарского государственного медицинского университета в рамках комплексного плана научно-исследовательских работ. С целью изучения закономерностей развития ХБП при СД, а также меры влияния гликемических и гемодинамических параметров клинического статуса на различных этапах заболевания, разработан и клинически обоснован оригинальный диагностический параметр «Индекс снижения СКФ» (ИС_СКФ), позволяющий дать объективную характеристику динамике прогрессирования ХБП [38]. На первом этапе исследования проведен анализ корреляций между ИС_СКФ и общеклиническими показателями в выборке пациентов с СД 2-го типа, в частности, выполнена оценка значимости различий количественных признаков в группах достижения гликемической компенсации СД, разделенных на отдельные подгруппы по уровню СКФ [39]. Полученные результаты позволили выдвинуть предположение о том, что весомость гликемического контроля в прогрессировании КРС на поздних стадиях не так велика, как влияние гемодинамических факторов. По всей видимости, фактор хронической гипергликемии играет наибольшую роль именно на ранних стадиях развития ХБП, являясь триггером для каскада биохимических, гуморальных и эндокринных процессов, приводящих к гиперперфузии почки. На более поздних стадиях приоритетное значение приобретают системные гемодинамические нарушения, которые приводят к формированию полноценного симптомокомплекса КРС. Для уточнения влияния факторов сердечно-сосудистого риска, в частности, острых сосудистых событий, на темп прогрессирования ХБП, выполнен анализ статистической значимости различий в группах «медленного» и «быстрого» прогрессирования ХБП, который продемонстрировал статистически значимые различия по показателям сопутствующей АГ, стажа СД и инсулинотерапии, а также корреляции недостаточного уровня статистической значимости с перенесенным острым инфарктом миокарда, давностью АГ и лечением препаратами группы антагонистов кальция.

Несомненно, изучение причинно-следственных связей между темпом прогрессирования ХБП и сердечно-сосудистой патологией у пациентов с СД представляет весомый прикладной интерес. Детальная оценка влияния различных модифицируемых клинических факторов, в особенности сердечно-сосудистых, на темп снижения СКФ у пожилых позволяет получить более точное представление о патогенезе КРС, а также уточнить клинические критерии диагностики ранних стадий патологического процесса.

Выводы

1. Патогенез развития кардиоренального синдрома у пациентов с сахарным диабетом (тип V) имеет существенные клинические особенности и несет в себе отдельные черты развития КРС II и IV типов.

2. Патогенетические особенности развития КРС у пациентов с сахарным диабетом, в особенности на ранних стадиях, являются предметом дальнейшего изучения, перспективным направлением которого может стать исследование взаимосвязей темпа снижения фильтрационной способности почек и сердечно-сосудистых факторов риска.

3. Выявленные при сахарном диабете 2-го типа значимые взаимосвязи между динамикой снижения скорости клубочковой фильтрации и сопутствующей артериальной гипертензии, а также перенесенным острым инфарктом миокарда, давностью артериальной гипертензии и лечением препаратами группы антагонистов кальция (недостаточного уровня статистической значимости) нуждаются в дальнейшем исследовании с расширением групп участников и применением иного дизайна.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.