Эпидемиология неалкогольной жировой болезни печени при сахарном диабете 2-го типа

Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) за последние несколько десятилетий стала самым распространенным заболеванием печени во всем мире (от 15 до 70% населения) [1, 2]. Сахарный диабет 2-го типа (СД2) является глобальной проблемой мирового здравоохранения. Международная федерация диабета прогнозирует, что число больных СД2 увеличится с 366 млн до 552 млн к 2030 г., т.е. 1 из 10 взрослых будет болеть СД2 [3]. По данным различных исследований, частота НАЖБП среди пациентов с СД2 составляет 50—80% [4]. Эти заболевания являются взаимоотягощающими [5—9]. Так, НАЖБП в 2 раза увеличивает риск развития СД2 [10], а СД2 увеличивает риск развития НАЖБП и ее прогрессирование в 55,5% случаев [11—14].

Патогенез

Ключевым звеном в развитии НАЖБП и СД2 является инсулинорезистентность (ИР), которой объясняется их взаимное влияние. СД2 взаимодействует с НАЖБП, влияя на специфические патогенетические звенья. Последовательность ассоциативных механизмов развития НАЖБП у больных СД2 до конца не изучена. Предполагается, что избыточное накопление производных холестерина в гепатоцитах является результатом нарушения баланса между синтезом и утилизацией этих органических молекул, что, в свою очередь, приводит к накоплению липидов, возникновению системного ответа и развитию ИР [15]. ИР снижает ингибирование инсулинзависимой супрессии концентрации свободных жирных кислот (СЖК), что приводит к повышенному поступлению СЖК в печень [16]. Печень является органом-мишенью для инсулина, основным источником эндогенной продукции глюкозы и главным местом синтеза и перераспределения липидов. На фоне ИР избыточное поступление СЖК в печень увеличивает утилизацию длинноцепочечных жирных ацетил-КоА кислот для печеночного липидного обмена. Избыточное поглощение длинноцепочечных жирных ацетил-КоА кислот ведет к развитию печеночной ИР и печеночного воспаления путем аккумуляции диацилглицеролов и повышения активности протеинкиназы, ингибирования сигнала инсулина и инициации развития ИР. Повышенное поступление длинноцепочечных жирных ацетил-КоА кислот влияет на активацию пируваткарбоксилазы и фосфоенолпируваткарбоксикиназы, что приводит к стимуляции печеночного глюконеогенеза и повышенному высвобождению глюкозы в печени, увеличивая риск развития нарушения толерантности к глюкозе и СД2 [17]. У пациентов с СД2 снижается сигнальная активность инсулина и наблюдается уменьшение синтеза постпрандиального гликогена. Кроме того, усиленный липолиз триацилглицерола в жировой ткани обусловливает образование избыточного количества глицерола в результате гидролиза. После высвобождения глицерол не может быть снова этерифицированным в триацилглицерол, что ведет к чрезмерному его поглощению в печени, повышению уровня дигидроацетонфосфата и возникновению печеночного глюконеогенеза. Синтез печеночных липидов стимулируется повышенным поглощением печенью длинноцепочечных жирных ацетил-КоА кислот и повышенным производством промежуточных липидов, отличных от диацилглицеролов. Неэтерифицированные печеночные липиды вызывают стресс эндоплазматического ретикулума, что вызывает активацию двух основных регуляторов воспалительных путей — N-концевой киназы и ядерного фактора каппа B (NF-κB) бета-клеток (транскрипции воспалительных цитокинов, в частности интерлейкина-6), а также ингибирует фосфорилирование субстрата рецептора 1 (IRS-1), усугубляя печеночную ИР и увеличивая внутрипеченочную продукцию цитокинов.

При СД2 в противодействие недостатку энергии в тканях организм активизирует процессы, направленные на повышение уровня глюкозы в крови, в результате усиливается секреция глюкагона, который блокирует сахароснижающий эффект инсулина [18].

В печени и мышцах ослабляется синтез и активируется распад гликогена. В кишечнике повышается активность глюкозо-6-фосфатазы, что сопровождается повышением всасывания пищевой глюкозы в кровь. Глюконеогенез усиливается в печени и, в меньшей степени, в почках. Гликогенолиз (в печени и мышцах), протеолиз (в основном в мышцах) и липолиз (в жировой ткани) активируются и обеспечивают субстрат для глюконеогенеза. Результатом всех этих изменений является гипергликемия, провоцирующая осложнения СД. Активация глюконеогенеза при СД сопровождается повышенным распадом белка. Усиленный липолиз и подавление липогенеза развиваются вследствие дефицита инсулина и избытка контринсулярных гормонов (главным образом, глюкагона), в результате чего происходит мобилизация СЖК из жировой ткани. Развивается гиперлипидемия, происходит избыточное поступление СЖК в печень и, как результат, идет накопление жира в печени. Печень переключает метаболизм поступающих СЖК с процесса переэтерификации на окисление, чтобы поддерживать энергетический обмен в условиях внутриклеточного дефицита глюкозы. В результате образуется большое количество ацетил-КоА, который в условиях подавленного липогенеза превращается в кетоновые тела (ацетоуксусную кислоту, β-оксимасляную кислоту и ацетон). Интенсивный липолиз висцеральных адипоцитов под влиянием нервных (симпатических) и гормональных (глюкокортикоиды, андрогены, катехоламины) стимулов у лиц с избытком абдоминальной жировой ткани приводит к усиленному выделению СЖК. Аномально высокие количества СЖК препятствуют связыванию инсулина с гепатоцитами, снижая экстракцию и метаболическую переработку инсулина печенью и способствуя системной гиперинсулинемии. В то же время СЖК подавляют ингибирующее действие инсулина на глюконеогенез, и тем самым увеличивается выработка глюкозы печенью [18]. Избыток СЖК приводит к накоплению триглицеридов и продуктов неокислительного метаболизма СЖК в скелетных и сердечных мышцах, в результате снижается эффективность утилизации глюкозы в этих тканях, и проявляется периферическая ИР, типичная для СД2.

Лечение неалкогольной жировой болезни печени при сахарном диабете 2-го типа

В настоящее времени утвержденных методов лечения НАЖБП не существует, поэтому все подходы к лечению сводятся к коррекции эндогенных и экзогенных факторов риска и воздействию на патогенетические звенья. Учитывая важную роль ИР в развитии НАЖБП, терапия, направленная на ее коррекцию, в настоящее время занимает одно из главных мест. Для лечения СД2 применяют инсулиносенситайзеры, которые воздействуют через ИР на стеатоз печени.

Препаратом выбора при СД2 является метформин, который не способствует улучшению гистологической картины печени [16, 19, 20]. В двойном слепом рандомизированном исследовании M. Tiikkainen и соавт., назначая метформин больным СД2 в течение 16 нед, наблюдали снижение ИР без существенных изменений уровня трансаминаз [21]. Подобные результаты получены в большом рандомизированном многоцентровом плацебо-контролируемом исследовании под названием TONIC (Treatment of Nonalcoholic Liver Disease in Children — Лечение неалкогольной болезни печени у детей). Лечение метформином (1 г/сут) на протяжении 96 недель назначено 57 пациентам с НАЖБП. Не доказано преимущество метформина перед плацебо в улучшении данных гистологического исследования печени [22].

У пациентов с неалкогольным стеатогепатитом (НАСГ) и СД2, имеющих противопоказания к приему метформина, а также у тех, кто нуждается в дополнительной терапии, направленной на снижение уровня глюкозы, в качестве терапии второй линии рассматривают дополнительные препараты, повышающие чувствительность клеток к инсулину. В первую очередь, сюда относят пиоглитазон и агонисты рецепторов к глюкагоноподобному пептиду-1 (GLP-1 рецепторы). У пациентов с СД2 и НАСГ пиоглитазон позитивно влияет на динамику фиброза, воспаления и стеатоза. Тиазолидиндионы — лиганды PPARγ (TZD или «глитазоны») повышают чувствительность адипоцитов к инсулину и, таким образом, тормозят чрезмерный липолиз [15]. Метаанализ четырех исследований, включавших 334 пациента с НАСГ, продемонстрировал, что производные тиазолидиндиона с большей вероятностью улучшали целый ряд гистологических параметров печени по сравнению с плацебо [17]. В трех из четырех исследований, в которых использовался пиоглитазон, отмечено существенное уменьшение фиброза печени по сравнению с плацебо. Из серьезных побочных эффектов для пиоглитазона описаны случаи развития остеопороза, рака мочевого пузыря, увеличение массы тела, из-за чего спорное соотношение пользы и риска ограничивает широкое применение пиоглитазона для лечения НАСГ [23].

Агонисты рецептора GLP-1 (лираглутид, семаглутид) также изучались у пациентов с НАСГ, однако их прием ассоциирован не только с положительной динамикой со стороны печени, но и с увеличением массы тела у некоторых пациентов из-за удержания триглицеридов в адипоцитах. В плацебо-контролируемом исследовании прием лираглутида в течение 48 недель привел к разрешению НАСГ у 9 (39%) пациентов, получавших лираглутид, и у 2 (9%) пациентов, получавших плацебо (ОР 4,3; 95% ДИ 1,0—17) [24]. Вероятность прогрессирования фиброза была ниже у пациентов группы с лираглутидом (9 и 36% соответственно; ОР 0,2; 95% ДИ 0,1—1,0). В исследовании II фазы с участием 320 пациентов с подтвержденным биопсией НАСГ и фиброзом печени стадии F1, F2 или F3 семаглутид (0,4 мг 1 раз в сутки) приводил к более высокому уровню гистологического разрешения НАСГ по сравнению с плацебо через 72 нед (59 и 17% соответственно; ОШ 6,87, 95% ДИ 2,60—17,63) [25]. Более низкие дозы семаглутида (0,1 мг или 0,2 мг 1 раз в день) были менее эффективными, но также с большей вероятностью приводили к гистологическому разрешению по сравнению с плацебо (40%; ОШ 3,36, 95% ДИ 1,29—8,86 и 36%; ОШ 2,71, 95% ДИ 1,06—7,56 соответственно). Однако скорость улучшения стадии фиброза печени существенно не различалась между группами. Побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта (например, тошнота, рвота) чаще наблюдались при приеме семаглутида, хотя статистически значимой разницы не было. Необходимо получить дополнительные данные о гистологических исходах и побочных эффектах перед рутинным применением семаглутида у пациентов с НАСГ при отсутствии других показаний (например, СД2).

Препараты иНГЛТ-2 первоначально разработаны для снижения уровня глюкозы в крови. Эмпаглифлозин, канаглифлозин и дапаглифлозин позже также обеспечили снижение частоты сердечно-сосудистых осложнений при СД2 в крупных рандомизированных клинических исследованиях [26]. По данным недавних исследований, лечение дапаглифлозином связано со значительным снижением риска обострений сердечно-сосудистых заболеваний и смертности среди пациентов с сердечной недостаточностью, независимо от наличия СД2 [25]. Метаболические эффекты иНГЛТ-2, вызванные почечной глюкозурией с последующим снижением массы тела, жирных кислот, также могут ослаблять окислительный стресс и воспалительные процессы [27]. Препараты иНГЛТ-2 имеют в целом удовлетворительный профиль безопасности. Однако высказываются опасения по поводу приема данной группы препаратов, связанные с риском развития инфекций мочеполовых путей и кандидозного вульвовагинита, нормогликемического кетоацидоза и переломов костей (особенно при приеме канаглифлозина) [28]. Эффекты ипраглифлозина у пациентов с НАЖБП могут быть объяснены несколькими потенциальными механизмами. В одном из исследований на мышах показано, что лечение ипраглифлозином снижает синтез жирных кислот путем ингибирования стерол-регуляторного элемента, связывающего белок 1 (SREBP-1), и повышает уровень β-окисления, что приводит к уменьшению стеатоза у мышей с ожирением, вызванным высоким содержанием жиров и дефицитом лептина, независимо от потери массы тела [29]. Показано, что стеатогепатит, апоптоз гепатоцитов и площадь фиброза уменьшались за счет увеличения β-окисления и экспорта липопротеинов очень низкой плотности у мышей с НАСГ, которым вводили ипраглифлозин [30]. Лечение иНГЛТ-2 также способствовало снижению уровня воспалительных цитокинов в печени, инфильтрации макрофагов, снижению воспаления и уменьшению фиброза у мышей с моделью НАСГ [31]. Следовательно, те же эффекты могут быть связаны с действием ипраглифлозина у пациентов с НАЖБП. Недавнее исследование показало, что лечение эмпаглифлозином также снижает уровень циркулирующей мочевой кислоты и значительно увеличивает секрецию адипонектина у лиц с СД2, что свидетельствует об улучшении функции жировой ткани [32]. Данные сразу нескольких рандомизированных исследований продемонстрировали снижение содержания жира в печени на фоне приема эмпаглифлозина [33], дапаглифлозина [34, 35] и двойного ингибитора НГЛТ-1/НГЛТ-2 — ликоглифлозина [30]. В то же время в двух исследованиях с дапаглифлозином [31, 32], и в одном с канаглифлозином [35] не показана статистически значимая разница в снижении стеатоза и адипонектина. Рандомизированные исследования не оценили гистологических особенностей НАЖБП при приеме иНГЛТ-2, но в двух небольших одноцентровых исследованиях выявлено уменьшение степени стеатоза при НАЖБП на основании серийных биопсий печени [34].

Заключение

В настоящее время неалкогольная жировая болезнь печени является одним из наиболее частых заболеваний печени во всем мире. Распространенность неалкогольной жировой болезни печени и сахарного диабета 2-го типа с каждым годом увеличивается. Установлено, что эти заболевания являются взаимоотягощающими. Так, неалкогольная жировая болезнь печени в 2 раза увеличивает риск развития сахарного диабета 2-го типа, а сахарный диабет 2-го типа увеличивает риск развития и прогрессирования клинически значимых стадий фиброза, который нередко прогрессирует до цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы. В качестве главного звена патогенеза рассматривается инсулинорезистентность. В настоящее время этиотропного лечения неалкогольной жировой болезни печени не существует. Связующим патогенетическим звеном этих заболеваний является инсулинорезистентность. В клинических рекомендациях по лечению сахарного диабета 2-го типа ингибиторы НГЛТ-2 рассматриваются как препараты выбора при данной патологии у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями или высоким и очень высоким кардиоваскулярным риском, сердечной недостаточностью и хронической болезнью почек. Поскольку ингибиторы НГЛТ-2 не только улучшают гликемический контроль, но и способствуют снижению массы тела и уровня артериального давления, в клинических исследованиях изучались возможные положительные эффекты этого нового класса сахароснижающих препаратов у лиц с сахарным диабетом 2-го типа и неалкогольной жировой болезнью печени. Показано, что ингибиторы НГЛТ-2 не только улучшают гликемический контроль, но и эффективны при коррекции всех компонентов метаболического синдрома.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.