Метаболический синдром (МС) и его компоненты, включая абдоминальное ожирение, дислипидемию, гипергликемию и артериальную гипертензию, широко распространены у больных шизофренией [1, 2]. В целом, по данным разных авторов, у 27—67% больных шизофренией выявляются симптомы МС [1—3]. К главным факторам риска развития МС у больных шизофренией относят высокий уровень кортизола, генетическая предрасположенность, неправильное питание, малоподвижный образ жизни и антипсихотическая терапия [4—6].
Известно, что многие показатели когнитивных функций у больных шизофренией существенно ниже, чем у психически здоровых лиц, среди них имеет место дефицит вербальной и рабочей памяти, беглости речи, скорости моторики, внимания и исполнительных функций [7]. В свою очередь результаты исследований указывают на то, что когнитивный дефицит — одна из причин низкого социального и профессионального функционирования [8, 9]. Таким образом, когнитивные нарушения являются потенциальной фармакологической мишенью, что в перспективе позволит существенно повысить качество жизни больных шизофренией [7, 10].
В настоящее время внимание многих исследователей как в России, так и за рубежом все больше сосредотачивается на влиянии МС и его компонентов на высшие (когнитивные) функции [11, 12], однако их данные остаются весьма противоречивыми. Некоторые исследователи обнаружили, что наличие МС однозначно сопровождается ухудшением когнитивных функций [11]. Однако исследование, проведенное под руководством C. Lui и соавт. [12], ставит под сомнение данный вывод: ими установлено, что пациенты позднего возраста с МС значительно лучше справлялись с когнитивными задачами, чем здоровые лица без МС того же возраста.
Во многих других работах уже изучалось влияние отдельных компонентов МС на когнитивные функции у больных шизофренией, но их результаты также оказались противоречивыми [13—18]. В одном исследовании выявлено, что пациенты с шизофренией, гипертонией и повышенным индексом массы тела имели больший когнитивный дефицит, чем контрольная группа [15], однако в других исследованиях выявлена связь только между гипергликемией, но не гипертонией или абдоминальным ожирением, и когнитивным дефицитом при шизофрении [14, 16]. В исследовании C. Lancon и соавт. [17] обнаружено, что метаболическими компонентами, которые значимо коррелировали с дефицитом эпизодической памяти у больных шизофренией, были повышенный уровень триглицеридов в крови, наличие абдоминального ожирения и низкие показатели липопротеинов высокой плотности (ЛПВП). В более крупном исследовании «The Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness» (CATIE) [18], в котором приняли участие 1460 больных шизофренией, авторы не выявили какой-либо значимой связи между МС и когнитивными нарушениями, однако такой результат может быть обусловлен тем, что больные были разделены на 2 группы: с наличием и отсутствием МС, а не учитывалось влияние его отдельных компонентов на когнитивные функции.
Цель исследования — изучение связи между отдельными компонентами МС и когнитивными нарушениями у больных шизофренией.
Материал и методы
Исследование было проведено в соответствии с этическими стандартами, представленными в Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации 1964 г. с поправками в 1975—2013 гг., и одобрено локальным Этическим комитетом при НИИ психического здоровья Томского НИМЦ (протокол №157 от 18.11.22). Все пациенты, включенные в исследование, дали письменное информированное согласие на участие в исследовании и обработку персональных данных.
Отбор пациентов для участия в исследовании осуществлялся на базе клиники ФГБНУ «НИИ психического здоровья» Томского НИМЦ РАН. Обследованы 133 больных шизофренией (74 мужчины и 59 женщин, средний возраст 34 [29; 40] года) с длительностью заболевания 10 [4; 16] лет. Все пациенты, включенные в исследование, получали базисную терапию препаратами из группы антипсихотиков второго поколения в терапевтических дозах, одобренных Минздравом России, длительность терапии составила 3 [1; 9] года. Все дозы принимаемой терапии были приведены к единообразию в перерасчете на хлорпромазиновый эквивалент (CPZeq).
Критерии включения: возраст пациентов от 18 до 50 лет включительно; принадлежность к славянской этнической группе; установленный диагноз шизофрении по критериям МКБ-10; согласие на участие в исследовании.
Критерии невключения: неспособность читать или говорить; умственная отсталость или деменция; наличие выраженных органических, неврологических и соматических заболеваний, приводящих к полиорганной недостаточности; отзыв согласия на участие в исследовании на любом из этапов его проведения.
Компоненты МС определялись согласно критериям Международной федерации диабета 2005 г. (International Diabetes Federation, IDF) [19]: абдоминальное ожирение: окружность талии ≥94 см у мужчин или ≥80 см у женщин; дислипидемия: повышенный уровень триглицеридов (ТГ) ≥1,7 ммоль/л и/или низкий уровень ЛПВП <1,03 ммоль/л у мужчин и <1,29 ммоль/л у женщин; артериальная гипертензия: артериальное давление ≥130/85 мм рт.ст.; гипергликемия: уровень глюкозы в плазме натощак ≥5,6 ммоль/л.
Пациенты, которые принимали сахароснижающие (противодиабетические) препараты, антигипертензивные средства и/или специфическое лечение дислипидемии, считались отвечающими критерию по гипергликемии, артериальной гипертензии и/или дислипидемии соответственно. Артериальное давление регистрировали с помощью стандартного ртутного сфигмоманометра дважды в день (утром и вечером). Окружность талии измерялась посередине между нижними краями ребер и гребнем подвздошной кости. Используя стандартные биохимические методы, в образцах сыворотки крови (взятие крови проводилось натощак после 12-часового голодания, между 8 и 9 ч утра) измеряли уровень глюкозы, ТГ и ЛПВП.
Все пациенты, включенные в исследование, прошли обследование с использованием шкалы краткой оценки когнитивных функций у пациентов с шизофренией (Brief Assessment of Cognition in Schizophrenia, BACS) в адаптированной русскоязычной версии [20] с использованием нормативных показателей для Томской популяции [21]. Набор заданий данной шкалы позволяет оценить следующие когнитивные домены: вербальная память, рабочая память, моторные функции, вербальная (речевая) беглость, устойчивость внимания, исполнительные функции.
Статистический анализ выполнен в программе Statistica for Windows V. 12.0 (Statsoft). Проверка на согласие распределения с нормальным законом осуществлялась с помощью критерия Шапиро—Уилка. Полученные данные не подчинялись закону нормального распределения. Данные представлены в виде медианы и межквартильного размаха — Me [Q1; Q3]. Качественные переменные представлены частотными показателями в абсолютных и относительных единицах — n (%). Для выявления связей между компонентами метаболического синдрома и когнитивными функциями использовалась многомерная линейная регрессия. Пороговый уровень статистической значимости p был принят равным 0,05.
Результаты
В табл. 1 обобщены социально-демографические и клинические характеристики всех больных шизофренией с учетом отдельных компонентов МС. Распространенность отдельных компонентов МС в выборке больных шизофренией составила: 14,3% для гипергликемии, 20,3% для гипертонии, 40,6% для низкого уровня ЛПВП, 22,6% для высокого уровня триглицеридов и 42,9% для абдоминального ожирения. При этом 20 (74,1%) из 27 пациентов с артериальной гипертензией получали антигипертензивную терапию (т.е. ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), бета-блокаторы, блокаторы Ca-каналов и/или диуретики), а 14 (73,7%) из 19 пациентов с гипергликемией — сахароснижающие препараты.
Таблица 1. Социально-демографические и клинические характеристики больных шизофренией с учетом отдельных компонентов МС
| Показатель | Окружность талии ≥94 см у мужчин и ≥80 см у женщин | ТГ ≥1,7 ммоль/л | ЛПВП <1,03 ммоль/л у мужчин и <1,29 ммоль/л у женщин | Артериальное давление ≥130/85 мм рт.ст. | Уровень глюкозы в плазме крови натощак ≥5,6 ммоль/л | |||||
| да (n=57) | нет (n=76) | да (n=30) | нет (n=103) | да (n=54) | нет (n=79) | да (n=27) | нет (n=104) | да (n=19) | нет (n=114) | |
| Мужчины, n (%) | 24 (32,4) | 50 (67,6) | 18 (24,3) | 56 (75,7) | 28 (37,8) | 46 (62,2) | 14 (18,9) | 60 (81,1) | 11 (14,9) | 63 (85,1) |
| Женщины, n (%) | 33 (55,9) | 26 (44,1) | 12 (20,3) | 47 (79,7) | 26 (44,1) | 33 (55,9) | 13 (22) | 46 (78) | 8 (13,6) | 51 (86,4) |
| Возраст, годы, Me [Q1; Q3] | 35 [30; 45] | 34 [30; 39] | 35 [29; 45] | 34 [30; 40] | 32 [29; 42] | 35 [30; 40] | 35 [32; 46] | 34 [29; 40] | 40 [33; 46] | 34 [29; 40] |
| Образование, годы, Me [Q1; Q3] | 13 [11; 15] | 11 [11; 13] | 13 [11; 13] | 12 [11; 15] | 13 [11; 15] | 11 [11; 15] | 13 [11; 15] | 13 [11; 15] | 13 [11; 13] | 13 [11; 15] |
| Длительность заболевания, годы, Me [Q1; Q3] | 10 [4; 17] | 10 [4; 15] | 13 [5; 20] | 10 [4; 15] | 9 [4; 16] | 11 [4; 17] | 13 [6; 20] | 9 [3; 15] | 17 [9; 26] | 10 [4; 15] |
| CPZeq — хлорпромазиновый эквивалент мг/сут, Me [Q1; Q3] | 321 [200; 600] | 400 [281; 713] | 300 [200; 400] | 400 [300; 750] | 300 [200; 544] | 400 [300; 750] | 350 [175; 750] | 384 [262; 667] | 400 [300; 875] | 354 [225; 667] |
Для выявления связей между компонентами МС и когнитивными нарушениями был применен многомерный линейный регрессионный анализ. Как известно, многомерная линейная регрессия — это один из самых простых методов вычисления прогнозов или моделирования связей между переменными [4, 14]. Этот инструмент также показал высокую надежность в оценке корреляций изучаемых признаков и широко применяется во многих исследованиях [5, 11, 13, 14]. Результаты многомерного регрессионного анализа представлены в табл. 2. Все полученные модели были скорректированы с учетом пола, возраста, уровня образования, продолжительности заболевания и CPZeq. После данных корректировок наличие гипергликемии предсказывало худшие показатели вербальной памяти (p=0,019) и устойчивости внимания (p=0,043), тогда как абдоминальное ожирение — худшие показатели исполнительных функций (p=0,026). Другие аспекты МС (например, дислипидемия и артериальная гипертензия) не были значимыми предикторами ни для одного из отдельных когнитивных доменов. Модель не была адаптирована для вербальной памяти (p=0,109), рабочей памяти (p=0,469), а также моторных функций (p=0,796). Также выявлена связь между ухудшением когнитивных функций и более низким уровнем образования (p<0,05).
Таблица 2. Данные линейного регрессионного анализа когнитивных доменов по шкале BACS
| Показатель | Вербальная беглость * | Устойчивость внимания** | Исполнительные функции*** | |||
| β | p | β | p | β | p | |
| Пол | 0,884 | 0,449 | –5,803 | 0,098 | –0,804 | 0,472 |
| Возраст | –0,229 | 0,440 | –0,658 | 0,113 | 0,031 | 0,707 |
| Уровень образования | 10,884 | 0,007 | 9,142 | 0,013 | 8,539 | 0,049 |
| Длительность заболевания | –0,251 | 0,433 | –0,391 | 0,168 | –0,181 | 0,151 |
| CPZeq | 0,001 | 0,986 | 0,003 | 0,338 | 0,001 | 0,132 |
| Абдоминальное ожирение | –5,336 | 0,238 | –1,848 | 0,641 | –8,856 | 0,026 |
| Дислипидемия (по ТГ) | 0,575 | 0,898 | –3,204 | 0,422 | 0,118 | 0,926 |
| Дислипидемия (по ЛПВП) | –0,131 | 0,974 | 1,518 | 0,671 | –0,239 | 0,835 |
| Артериальная гипертония | –3,193 | 0,454 | –1,519 | 0,685 | –0,583 | 0,627 |
| Гипергликемия | –10,67 | 0,019 | –9,519 | 0,043 | –1,244 | 0,418 |
Примечание. * — p=0,043; R2=0,302; ** — p=0,023; R2=0,369; *** — p=0,021; R2=0,375.
Обсуждение
В представленном исследовании изучалась связь между отдельными компонентами МС (гипергликемия, дислипидемия, артериальная гипертензия и абдоминальное ожирение) и когнитивными функциями (вербальная память, рабочая память, моторные функции, вербальная (речевая) беглость, устойчивость внимания, исполнительные функции) у больных шизофренией. Результаты анализа выявили статистически значимые связи между гипергликемией, абдоминальным ожирением и когнитивными нарушениями у обследованных пациентов. Вместе с тем не было обнаружено какой-либо статистически значимой связи между другими компонентами МС и когнитивными нарушениями. Более высокий уровень образования также был связан с лучшими показателями в когнитивных тестах, что соответствует данным литературы [11]. Распространенность МС у наших пациентов была сопоставима со среднестатистическими данными ряда других исследований [1—3], однако оказалась ниже, чем в некоторых западных странах. Так, например, в США и Канаде распространенность МС у больных шизофренией составляет около 40 и 46% соответственно [22, 23].
Согласно полученным результатам, наличие гипергликемии у больных шизофренией коррелировало с более выраженным дефицитом когнитивных функций, таких как вербальная (речевая) беглость и устойчивость внимания. Большинство (73,7%) этих пациентов принимали сахароснижающие препараты. Данный вывод согласуется с результатами исследования Y. Takayanagi и соавт. [13], в котором также было показано, что гипергликемия (сахарный диабет) оказывала негативное влияние на многие когнитивные функции, за исключением вербальной и рабочей памяти, у больных шизофренией. Однако стоит заметить, что пороговая точка для критерия гипергликемии в нашем исследовании составляла 5,6 ммоль/л, тогда как в исследовании Y. Takayanagi и соавт. [13] — 7 ммоль/л. Наши результаты также согласуются с данными ряда других исследований [14, 16, 17]. Например, в исследовании под руководством D. Dickinson [16] провели сравнительный анализ показателей когнитивных функций в трех группах больных: больные шизофренией и сопутствующим сахарным диабетом, больные шизофренией без сахарного диабета и больные сахарным диабетом, но не страдающие шизофренией. Результаты этого исследования показали более выраженные когнитивные нарушения в области скорости обработки информации и зрительных/пространственных способностей в группе больных шизофренией с сопутствующим сахарным диабетом по сравнению с остальными двумя другими группами пациентов. Также имеются данные литературы об отрицательной связи между продолжительностью сахарного диабета и когнитивными функциями в разных группах больных [24, 25].
Настоящее исследование выявило связь между абдоминальным ожирением и когнитивными функциями, что противоречит данным Y. Takayanagi и соавт. [13], при этом в двух других исследованиях такая связь все же была обнаружена. Так, L. Boyer и соавт. [26] обнаружили связь между абдоминальным ожирением и снижением скорости обработки информации, а также между гипертриглицеридемией и нарушением устойчивости внимания, исполнительными функциями, вербальной памятью и скоростью обработки информации, а J. Lindenmayer и соавт. [14] показали, что большая окружность талии, меньший уровень ЛПВП и более высокий уровень ТГ в сыворотке крови у больных шизофренией связаны с дефицитом внимания. Некоторые различия в приведенных нами результатах исследования и данных вышеуказанных авторов могут быть обусловлены этнической принадлежностью и/или средним возрастом больных (относительно молодой средний возраст в исследовании L. Boyer и соавт. [26]). В связи с этим мы считаем, что необходимы дальнейшие исследования по изучению влияния продолжительности воздействия каждого компонента МС в отдельности на когнитивные функции при шизофрении.
Кроме того, результаты нашего исследования не согласуются с данными, полученными J. Friedman и соавт. [15] и A. Goughari и соавт. [27], поскольку нам не удалось выявить какого-либо влияния артериальной гипертензии на когнитивные функции больных шизофренией. Ранее в ряде работ также не удавалось найти какой-либо связи между высоким уровнем артериального давления и когнитивными нарушениями при шизофрении [14, 17, 26]. В этом случае противоречия данных литературы можно объяснить различиями в методологии, поскольку в этих исследованиях использовались разные пороговые значения для диагностики артериальной гипертензии, а также различные нейрокогнитивные тесты для оценки когнитивных функций. Также стоит отметить, что во многих исследованиях, проведенных ранее, не учитывались продолжительность (длительность) шизофренического процесса и дозы принимаемых пациентами антипсихотических препаратов. Эти факторы могут влиять на получаемую оценку как компонентов МС, так и когнитивных функций. Также существует предположение, что различные типы антигипертензивных препаратов (которые принимали больные шизофренией, помимо антипсихотической терапии) могут оказывать разное влияние на когнитивные функции. Например, блокада ренин-ангиотензиновой системы может предотвратить снижение когнитивных функций у пациентов с гипертонической болезнью [28, 29].
В нашем исследовании принимаемые больными шизофренией дозы антипсихотиков в перерасчете на хлорпромазиновый эквивалент не были связаны с ухудшением когнитивных функций. Проведенные ранее исследования показали неоднозначные результаты относительно влияния антипсихотиков на когнитивные функции у больных шизофренией [30]. С одной стороны, антипсихотики могут способствовать развитию МС и его компонентов [7], но с другой — прием антипсихотиков коррелирует с улучшением когнитивных функций при шизофрении [30]. Таким образом, необходимы дальнейшие исследования для выяснения прямого и косвенного (посредством метаболических компонентов) воздействия антипсихотиков различного класса на когнитивные функции больных шизофренией.
Заключение
Полученные результаты показывают, что некоторые компоненты МС, а именно гипергликемия и абдоминальное ожирение, связаны с когнитивными нарушениями у больных шизофренией. Предположительно, лечение гипергликемии, а также соблюдение низкокалорийной диеты и физических нагрузок с целью консервативной терапии абдоминального ожирения могут способствовать улучшению когнитивных функций у больных шизофренией.
Исследование проведено в рамках выполнения грантов РНФ №23-75-10088 «Роль антиоксидантных ферментов и синтаз оксида азота в механизмах формирования метаболического синдрома при шизофрении», https://rscf</em>.ru/project/23-75-10088/ (в части анализа данных пациентов с метаболическим синдромом) и РНФ №23-75-10072 «BDNF-опосредованные внутриклеточные сигнальные каскады в клиническом полиморфизме и когнитивном дефиците при шизофрении» (в части анализа данных нейрокогнитивных нарушений у пациентов) https://rscf</em>.ru/project/23-75-10072/
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.