АД — артериальное давление

ДН — диабетическая нефропатия

ДР — диабетическая ретинопатия

ИМТ — индекс массы тела

МАУ — микроальбуминурия

НЯ — нежелательные явления

ОТ — окружность талии

ПУ — протеинурия

СД — сахарный диабет

СД-1 — СД 1-го типа

УГКН — уровень глюкозы в крови натощак

HbA1c — гликированный гемоглобин

Заболеваемость сахарным диабетом (СД) на земном шаре увеличивается ежегодно. Высокая частота развития инвалидности больных, ранняя смертность, экономические затраты, связанные с СД, определяют его как социально значимое заболевание не только в нашей стране, но и во всех экономически развитых странах [1]. СД 1-го типа (СД-1) составляет 10% всех случаев С.Д. Наиболее высокая заболеваемость СД-1 наблюдается в возрастной группе младше 15 лет и составляет 20—50% от общего числа заболевших СД-1.

В подростковом возрасте происходит постепенный переход от контроля СД под руководством родителей к самостоятельному контролю заболевания. Возраст 18—19 лет, по данным J. Arnett [2], определен как период «развивающейся взрослой жизни». Данный этап сопровождается физическими, социальными и эмоциональными изменениями в жизни молодых людей. Эти факторы непосредственно приводят к ухудшению гликемического контроля и как следствие к возникновению острых осложнений, манифестации или прогрессированию сосудистых осложнений и появлению психосоциальных проблем.

В настоящее время одним из наиболее эффективных подходов профилактики осложнений СД является поддержание целевых уровней глюкозы крови. Известно, что уровень гликированного гемоглобина (HbA1c) является важным показателем, документально отражающим гликемический контроль. Однако использование в исследованиях HbA1c как единственного показателя состояния гликемии имеет ряд ограничений. В исследовании DCCT один и тот же уровень HbA1c свидетельствовал о существенно более высоком риске развития микрососудистых осложнений и гипогликемии у больных, получавших традиционную терапию, по сравнению с пациентами, находящимися на интенсифицированной схеме инсулинотерапии [4, 5]. Таким образом, HbA1c может быть использован как один из основных, но не единственный показатель оценки гликемического контроля СД-1 у пациентов молодого возраста.

Существует целый ряд объективных и субъективных факторов, ограничивающих начало и проведение адекватной инсулинотерапии, главным из которых можно назвать гипогликемические состояния [6—8]. Боязнь гипогликемии часто не позволяет пациентам и врачам проводить активное лечение и добиваться снижения уровней HbA1c до целевых [6]. Кроме того, некоторые ограничения инсулинотерапии связаны с использованием препаратов средней продолжительности действия, таких как НПХ инсулин, которые характеризуются наличием пика активности и значительной вариабельностью абсорбции из подкожных тканей [9—11].

Инсулин гларгин (Лантус) — первый аналог инсулина длительного действия. Исследования показали, что действие Лантуса продолжается 24 ч и характеризуется отсутствием пика и меньшей межиндивидуальной вариабельностью по сравнению с НПХ инсулином или ультраленте [12]. У больных С.Д. Лантус по эффективности не уступал НПХ инсулину, но реже вызывал гипогликемические реакции [13—15].

Инсулин глулизин (Апидра) — аналог инсулина быстрого действия, обладающий уникальным составом без содержания цинка, который имеет быстрое начало, достижение пиковой активности и короткую продолжительность действия. Исходя из указанных характеристик, можно утверждать, что по сравнению с инсулинами короткого действия аналоги ультракороткого действия уменьшают риск развития постпрандиальной гипергликемии и поздней [16, 17].

Таким образом, использование в качестве базис-болюсной терапии аналогов инсулина человека, ассоциированной с меньшим риском развития гипогликемии, целесообразно у пациентов молодого возраста для улучшения качества жизни.

В связи с этим ФГБУ ЭНЦ в 2009—2012 гг. проведена наблюдательная программа RESULT (Insulin glaRginE (LantuS) and Insulin glULisine (Apidra) in basal/bolus regimen in young patients 19—25 y.o. with T1DM) по применению инсулина гларгин (Лантус) в комбинации с инсулином глулизин (Апидра) в базально-болюсном режиме для лечения пациентов в возраст 19—25 лет с СД-1.

Цель программы: оценить эффективность и безопасность терапии аналогами инсулина человека в данной возрастной группе в течение 2 лет наблюдения.

Критерии включения: СД-1, возраст 19—25 лет, манифестация СД в возрасте 9—13 лет, неудовлетворительный гликемический контроль (HbA1c 7—9%), необходимость, по мнению лечащего врача, назначения терапии инсулинами Лантус и Апидра в базально-болюсном режиме.

Критерии исключения: гестационный диабет, беременность, предшествующая терапия инсулинами Лантус и Апидра, терапия глюкокортикостероидами за 3 мес до включения, осложнения СД — пролиферативная ретинопатия с фотолазерокоагуляцией или витрэктомией, проведенными в течение 6 мес до 1-го визита, помутнение оптических сред, скорость клубочковой фильтрации <60 мл/мин/1,73 м².

Структура программы. До включения в программу все пациенты подписывали информированное согласие.

После скринингового обследования пациенты, соответствующие критериям включения, переведены на инсулин гларгин в комбинации с инсулином глулизин. Перед началом применения аналогов инсулина каждый пациент индивидуально обучен принципам контроля гликемии. Клиническое наблюдение пациентов соответствовало «Алгоритмам специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом» в РФ (2008). Структура программы представлена в табл. 1.

В программу включили 100 пациентов из 7 регионов Российской Федерации (Москва, Московская, Рязанская, Нижегородская, Волгоградская, Калужская, Ивановская области). Средний возраст пациентов составил 22,7±2,3 года, соотношение по полу — 1:1,4, средний возраст дебюта СД 11,0±1,7 года, длительность СД — 11,5±2,8 года. Клиническая характеристика пациентов представлена в табл. 2.

Режим подбора доз. При переводе на инсулинотерапию гларгином дозу инсулина НПХ уменьшали на 20—30% от ежедневной суточной дозы, вводили 1 раз в сутки всегда в одно и то же время. В дальнейшем подбор дозы осуществляли до достижения уровня глюкозы крови натощак (УГКН) 5,5 ммоль/л. Время суток для введения инсулина Лантус подбирали индивидуально.

Инсулин глулизин вводили незадолго (за 0—15 мин) до или сразу после приема пищи. Дозу инсулина глулизина подбирали индивидуально, основываясь на уровне глюкозы крови после приема пищи, который должен быть не выше 7,8 ммоль/л. Коррекцию дозы осуществляли в течение всей программы согласно инструкции по медицинским препаратам инсулин гларгин (Лантус) и инсулин глулизин (Апидра).

Критерии оценки эффективности. Первичная оценка эффективности проводилась по динамике уровня HbA1c через 6 мес лечения по сравнению с исходным уровнем.

Вторичная эффективность определялась:

— динамикой УГКН через 3, 6, 12, 24 мес от начала терапии по сравнению с исходным УГКН;

— динамикой уровня глюкозы в крови после приема пищи через 3, 6, 12, 24 мес от начала терапии по сравнению с исходным уровнем ППГ;

— динамикой уровня HbA1c через 3, 12 и 24 мес от начала терапии;

— изменением гликемического 8-точкового профиля через 6, 12 и 24 мес лечения.

Оценкой безопасности являлись:

— частота эпизодов документально подтвержденных эпизодов гипогликемии (уровень глюкозы крови <3,3 ммоль/л) через 3, 6, 12 и 24 мес лечения, которые зарегистрированы в дневниках самоконтроля пациентов и индивидуальных регистрационных картах;

 — виды регистрируемых эпизодов гипогликемии:

1) тяжелая — событие, требующее помощи посторонних лиц для активного введения углеводов, глюкагона или других реанимационных действий;

2) подтвержденная симптоматическая — событие, имеющее типичные симптомы гипогликемии; сопровождается снижением уровня глюкозы плазмы ≤3,3 ммоль/л;

3) бессимптомная — событие, при котором нет симптомов гипогликемии; сопровождается снижением уровня глюкозы плазмы ≤3,3 ммоль/л;

4) ночная — событие, возникшее во время ночного сна.

— оценка в динамике процента пациентов с различной степенью ретинопатии через 12 и 24 мес проводимой терапии;

— частота возникновения всех НЯ и выраженных НЯ.

Статистический анализ. Все статистические тесты запланированы как двусторонние с уровнем статистической значимости α=0,05. Демографические и другие исходные характеристики больных представлены описательной статистикой. Первичная и вторичные переменные эффективности представлены описательной статистикой по визитам программы. Кроме того, представлено изменение от исходного уровня (1-й визит — скрининг). Внутригрупповые изменения показателя тестировали с использованием парного критерия t Стьюдента или критерия Вилкоксона (в случае ненормального распределения данных).

Анализ безопасности проведен для всех пациентов, принявших хотя бы одну дозу препаратов (Лантус или Апидра). Описана частота эпизодов гипогликемии и НЯ, зарегистрированные в ходе исследования.

Анализ гликемического контроля. На скрининге (1-й визит) средний уровень HbA1c у пациентов составлял 8,3±0,7%. На 4-м визите (6 мес от начала терапии) уровень HbA1c оказался выше исходного (8,4±1,4%), что обусловлено снижением частоты развития гипогликемии после перевода больных на аналоги инсулина. Изменение данного показателя по сравнению с таковым на скрининге составило +0,1±1,2% (p=0,993). При дальнейшем лечении отмечалось снижение уровня HbA1c и на заключительном визите (10-й визит) через 24 мес терапии уровень HbA1c снизился до 7,4±0,6%. Таким образом, изменение по сравнению с исходным уровнем составило –0,9±0,5% (p<0,001). Динамика среднего уровня HbA1c представлена на рис. 1, а.

Положительный результат использования аналогов инсулина определил динамику среднего УГКН. Средний УГКН снизился с 10,9±5,0 до 7,5±2,5 ммоль/л уже к 12-й неделе лечения; изменение составило –3,4±5,3 ммоль/л (р<0,001). Значения УГКН установились с 3-го визита и незначительно изменялись на протяжении остального периода терапии. На заключительном визите (10-й) УГКН снизился относительно исходного на 4,4±5,4 ммоль/л до 6,4±1,9 ммоль/л (р<0,001) (см. рис. 1, б).

Анализ данных 8-точкового суточного профиля (за 3 мес перед каждым очередным визитом) показал достоверное снижение амплитуды уровня глюкозы в крови в течение суток (рис. 2).

Анализ безопасности. Степень выраженности эпизодов гипогликемии. На 1-м визите более 4 эпизодов (зарегистрированных за 12 нед) симптоматической гипогликемии отмечены у 87% пациентов, ночной гипогликемии — у 40%, бессимптомной — у 12%. Эпизоды тяжелой гипогликемии регистрировались у 5% пациентов. Сократилось число клинически проявляющихся, бессимптомных эпизодов гипогликемии, при этом изменения от 1-го визита к заключительному по частоте развития бессимптомных эпизодов гипогликемии были статистически значимы (p<0,001). На последнем визите через 24 мес терапии ночных и тяжелых эпизодов гипогликемии не зарегистрировано, изменения от 1-го визита к заключительному в отношении ночных эпизодов гипогликемии статистически незначимо (p=0,221), в отношении тяжелых эпизодов гипогликемии — статистически значимо (p<0,001) (табл. 3).

Микрососудистые осложнения СД. На скрининге (1-й визит) у 46% пациентов зарегистрирована диабетическая ретинопатия (ДР): у 44% — непролиферативная стадия и у 2% — пролиферативная. Длительность Д.Р. у пациентов составляла 3,0±2,8 года. Оценка Д.Р. по шкале ETDRS (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study — исследование по раннему лечению ДР) составляла 18,6±11,9 балла. На заключительном визите (через 24 мес) непролиферативная ДР зарегистрирована у 40% пациентов и пролиферативная ретинопатия у 2%. У 4 больных ДР регрессировала на фоне улучшении контроля СД (Δ HbA1c 0,9±0,3%). Изменение по частоте выявления ДР статистически незначимо (р=0,721). Изменений в оценке ETDRS практически не наблюдалось (рис. 3, а).

Уровень АД и липидный состав крови в ходе наблюдения не изменялись.

На скрининге диабетическая нефропатия (ДН) наблюдалась у 14 пациентов, из них у 13 микроальбуминурия (МАУ) и у 1 протеинурия (ПУ). Длительность Д.Н. у пациентов составляла 2,5±2,7 года. Через год наблюдения МАУ регистрировалась в 8% случаев, на момент окончания исследования (24 мес) МАУ сохранилась у 10 пациентов. Изменения по частоте выявления ДН относительно скрининга статистически незначимо (p=0,312). Новых случаев МАУ не было (см. рис. 3, б).

Нежелательные явления. Из 100 пациентов, включенных в программу, 92 завершили протокол полностью. Выбыли из программы 8 пациентов. За время исследования зарегистрировано одно НЯ, связанное с препаратами, не потребовавшее госпитализации — «гипогликемия в 3 ч, сопровождалось клиническими проявлениями». Второе Н.Я. — перелом шейки бедренной кости, не связан с приемом препаратов.

Масса тела и ИМТ, ОТ. Такие показатели, как МТ и ИМТ, за период наблюдения не изменялись. На заключительном визите средняя масса тела достигала 66,6±11,2 кг, изменение составило –0,6±5,8 (p=0,953).

ОТ пациентов на 1-м визите составляла 75,6±6,6 см. За 24 мес лечения ОТ пациентов практически не изменилась (медиана изменения по популяции эффективности составила 0,0 см).

Дозы инсулина. Среднесуточная доза базального инсулина до перевода на аналоги инсулина достигала 29,5±6,8 Е.Д. При переводе пациентов на аналоги инсулина человека доза инсулина гларгин уменьшена на 20—30% в соответствии с инструкцией препарата. На 2-м визите доза инсулина Лантус составила 21,4±7,2 ед, на заключительном визите — 23,9±6,8 ед. Доза инсулина Апидра мало изменялась за время исследования (на 2-м визите составляла 32,8±9,8 ед., на заключительном — 29,1±7,2 ед) изменение дозы составило –4,0±8,4 ед (р<0,001).

Согласно данным некоторых исследований большинство пациентов молодого возраста не достигают целевых уровней глюкозы крови [18]. Так, исследование SEARCH (The Search for Diabetes in Youth Study), проведенное в США, показало, что только 32% молодых людей в возрасте 13—18 лет и 18% старше 19 лет достигали целевых уровней глюкозы крови. Наиболее распространенными проблемами компенсации СД у пациентов молодого возраста являются невозможность регулярного приема пищи и нарушение режима инсулинотерапии вследствие индивидуального режима обучения или работы. Кроме того, частыми причинами снижения качества гликемического контроля служат боязнь гипогликемических состояний, особенно в ночное время, при физической нагрузке и как следствие возникновение различных психологических состояний, повышающих риск развития депрессий.

Программа RESULT продемонстрировала, что переход на инсулинотерапию аналогами инсулина Лантус, Апидра улучшает контроль СД у пациентов молодого возраста с СД-1. Начиная с 3-го визита отмечено снижение амплитуды уровня глюкозы крови в течение суток по данным 8-разового суточного профиля. Выявлено снижение уровня HbA1c с 8,3±0,7 до 7,4±0,6% (изменение по сравнению с показателем на скрининге составило –0,9±0,5%). Отмечаются стойкое снижение УГКН, значительное уменьшение числа эпизодов гипогликемии. Прогрессирования микрососудистых осложнений за время наблюдения не обнаружено.

Таким образом, инсулинотерапия аналогами инсулина человека Лантус и Апидра обладает высокой клинической эффективностью при лечении пациентов молодого возраста с СД-1, что подтверждается статистически значимым улучшением всех оцениваемых критериев эффективности. Данная комбинация имеет удовлетворительный профиль безопасности, а терапия данными препаратами хорошо переносится пациентами.

Конфликт интересов отсутствует. Исследование проводилось при поддержке компании «Санофи» Россия.