АГ — артериальная гипертония
АНПР — ассоциированный с нефритом плазминовый рецептор
ГН — гломерулонефрит
ОГН — острый ГН
ОПИГН — острый постинфекционный ГН
ОПН — острая почечная недостаточность
ОПСГН — острый постстрептококковый ГН
ПН — почечная недостаточность
РААС — ренин-ангиотензин-альдостероновая система
ЯАПК — ядерный антиген пролиферирующих клеток
NT-proBNP — N-аминоконцевой предшественник мозгового натрийуретического пептида
В настоящее время острый гломерулонефрит (ОГН) нечасто становится объектом крупных клинических исследований; это заболевание не относится к числу первоочередных объектов для разработки алгоритмов диагностики и терапевтических вмешательств, а также экспертных рекомендаций. Тем не менее на протяжении многих десятилетий, особенно до внедрения в клиническую практику антибиотиков широкого спектра действия, позволяющих быстро и эффективно воздействовать на стрептококковую инфекцию любой локализации, ОГН считался одной из наиболее актуальных проблем нефрологии и в каждом нефрологическом стационаре почти всегда находилось несколько пациентов с этим заболеванием. Стереотипное рассмотрение ОГН в группе других постстрептококковых заболеваний, означающее по существу признание его клинико-эпидемиологического сходства с острой ревматической лихорадкой, стало причиной того, что, ожидая прогнозируемую вспышку этих «постстрептококковых» болезней в недалеком будущем, в настоящее время их считают казуистическими и, по существу уже на первом этапе исключают из дифференциально-диагностического плана. Вместе с тем ОГН, несмотря на общеизвестные четкость клинических проявлений и кажущуюся редкость хронизации болезни остается проблемой, многие аспекты которой далеки от решения, и, более того, реальная ситуация нередко радикально отличается от тех установок, которые стереотипно тиражируются в большинстве учебников и руководств.
Острый постстрептококковый гломерулонефрит (ОПСГН) — не редкое заболевание: в конце ХХ и начале XXI века по-прежнему наблюдают эпизоды резкого эпидемического подъема заболеваемости этой болезнью почек [1]. Более того, она постепенно приобретает новые черты — как клинические (например, возможность быстропрогрессирующего течения почечной недостаточности (ПН), разрешающейся отсроченно, особенно у пожилых, а также достижение протеинурии нефротических величин, что ранее считалось крайне нетипичным), так и этиологические (например, в структуре возбудителей инфекции, обусловливающих его развитие, неуклонно возрастает доля резистентных к метициллину штаммов Staphylococcus aureus). Достоверной считают связь ОГН с инфекцией Streptococcus zooepidemicus, источником которого чаще всего становятся недоброкачественные молоко и молочные продукты. Подобная вспышка отмечена у членов одной семьи — жителей Австралии. При молекулярно-генетическом анализе удалось установить идентичность штамма S. zooepidemicus, вызвавшего септицемию, ОГН или инфекцию ротоглотки, и обнаруженного в молоке коровы, которое заболевшие регулярно употребляли [2]. Одной из самых известных является эпидемия индуцированного S. zooepidemicus (штамм — возбудитель коровьего мастита) ОГН, отмеченная с декабря 1997 по июль 1998 г. в Бразилии, штат Nova Serrana [3]: суммарное число заболевших достигло 253 (почти каждый десятый житель штата). Источником инфекции стал сыр, приготовленный из недоброкачественного молока, собранного у коров, которые содержались на одной ферме. Число заболевших составляло от 4,5 до 18 на 1000 населения; оно было максимальным в деревне, где располагалась эта ферма. Прекращению эпидемии ОГН способствовало изъятие недоброкачественного сыра из продажи.
Вспышка ОГН в Nova Serrano позволила во многом охарактеризовать современные клинические признаки этого заболевания, а также на достаточно большом числе наблюдений оценить частоту его хронизации. При этом 2,2% больных умерли в острый период болезни, еще у 3,7% наблюдалось быстрое необратимое ухудшение функции почек, обусловившее необходимость программного гемодиализа. Спустя 2 года [4] у 42% пациентов констатирована стойкая артериальная гипертония (АГ), у 30% — снижение клиренса эндогенного креатинина менее 80 мл/мин/1,73 м2, у 12% — креатининемия более 1,2 мг/дл, у 34% — альбуминурия, в этой группе также отмечены наиболее высокие уровни диастолического артериального давления. Таким образом, ориентируясь на результаты 2-летнего наблюдения за пациентами, которые перенесли ОПСГН, можно констатировать, что у 48% из них спустя 2 года после его острого заболевания сохраняются признаки поражения почек — альбуминурия и/или снижение клиренса эндогенного креатинина менее 80 мл/мин/1,73 м2. Повторное обследование этих пациентов выполнено через 5 лет после вспышки [5]. АГ выявлена у 30% пациентов, у 49% — снижение клиренса креатинина менее80 мл/мин/1,73 м2, у 22% — альбуминурия. В целом число пациентов, у которых обнаруживались альбуминурия или снижение клиренса эндогенного креатинина, по сравнению с результатами обследования, предпринятого спустя 2 года после вспышки, возросло до 57%. Ухудшение фильтрационной функции почек отмечено преимущественно у наиболее пожилых пациентов: в среднем они оказались почти в 1,6 раза старше, чем те, у кого клиренс эндогенного креатинина оставался в пределах нормы.
Во второй половине 2000-х годов опубликованы [6] результаты ретроспективного анализа 86 случаев острого постинфекционного гломерулонефрита (ОПИГН), подтвержденного результатами биопсии почки, в крупном клиническом центре Нью-Йорка в период с 1995 по 2005 г. Соотношение мужчин и женщин среди заболевших составляло 2:1; средний возраст пациентов достигал 56 лет, а более 1/3 из них были старше 65 лет (в противовес распространенному мнению, что ОПИГН наблюдается преимущественно у детей и лиц молодого возраста). Почти у 40% пациентов отмечен иммунокомпрометированный преморбидный фон, в том числе у 29,1% сахарный диабет, у 4,7% наличие злокачественной опухоли, у 2,3% злоупотребление алкоголем, у 2,3% ВИЧ-инфекция, 1,2% употребляли наркотики внутривенно. Инфекционные очаги почти у ¼ больных локализовались в верхних дыхательных путях, у 17% — на коже или в легких, почти 12% больных страдали инфекционным эндокардитом. У 27,9% в качестве провоцирующего развитие ОГН фактора выступил стрептококк, у 24,4% — стафилококк. У 73,9% пациентов отмечена гипокомплементемия. При гистологическом исследовании ткани почки, полученной при биопсии, более чем у 70% больных выявлялся диффузный гломерулонефрит (ГН), значительно реже — признаки фокального или мезангиального пролиферативного Г.Н. Анализ отдаленных исходов, который удалось выполнить у 52 больных (продолжительность наблюдения >3 мес, в среднем 25 мес), выявил, что при исходном наличии диабетической нефропатии почти у 80% ПН прогрессирует до терминальной стадии; прогностическими факторами ремиссии в этой ситуации служили более молодой возраст, женский пол, отсутствие явной иммуносупрессии и более низкая креатининемия в момент выполнения биопсии почки. При многофакторном анализе возраст и уровень креатинина в сыворотке крови в момент биопсии почки служили прогностическими факторами ремиссии, а креатининемия в отличие от морфологических признаков поражения почек и применяемого лечения стала также единственным достоверным фактором риска необратимого ухудшения функции почек.
Таким образом, опыт наблюдения за пациентами, перенесшими ОГН, свидетельствует, что это заболевание изменилось как по проявлениям, так и по клиническому течению. Заболевающие ОПИГН стали старше, нередко страдают другими хроническими заболеваниями, в том числе почечными, а также сахарным диабетом, а вероятность стойкого ухудшения функции почек у них заметно выше, чем декларируемая в учебниках и руководствах. Следует подчеркнуть, что опыт тщательного наблюдения за пациентами с ОПИГН достаточно давно свидетельствует, что он не всегда является доброкачественным заболеванием. Уже в 1982 г. опубликованы результаты 10-летнего наблюдения за 144 больными, которые стали жертвой вспышки ОПСГН, относившимися к народностям индо-тихоокеанской группы и низким социальным слоям [7]. В дебюте болезни у 88,2% больных отмечались протеинурия, у 62,5% — АГ, у 51,4% — гематурия, у 61% — признаки ухудшения функции почек. В течение первых 2 лет 17,4% пациентов умерли от прогрессирующей ПН, еще у 4,2% обнаруживались умеренные признаки ухудшения функции почек. В целом к 10-му году наблюдения терминальная стадия ПН сформировалась у 19% пациентов, перенесших ОГН.
Неуклонно расширяется и спектр возбудителей инфекции, которые могут приводить к развитию ОПИГН. Так, в 2013 г. [8] описано его развитие у 3-летнего ребенка, перенесшего инфекцию Chlamydia pneumonia. ОГН необходимо учитывать в дифференциально-диагностическом ряду причин острой почечной недостаточности (ОПН) при инвазии Plasmodium vivaх [9]. ОГН может осложнять течение выявленной de novo инфекции вируса гепатита С [10], а также лаймской болезни, вызванной Borrelia burdoferi, — описан случай развития его у 61-летнего мужчины, страдающего хроническим алкогольным гепатитом, у которого после укуса клеща наряду с типичными клиническими признаками лаймской болезни развились признаки ОПН; частичное восстановление функции почек наблюдалось после антибактериальной терапии [11].
Выделение факторов риска и перехода ОПСГН в хронический и тем более в подострый быстропрогрессирующий вариант весьма актуально не только с практической, но и теоретической точки зрения, поскольку позволяет более детально понять роль отдельных этиологических факторов в развитии иммуновоспалительных поражений почек и, что особенно важно, обозначить потенциально устранимые условия, способствующие «нефритогенному» действию этих факторов. Тем не менее исследования, направленные на решение этой задачи, пока немногочисленны. Так, по данным A. El-Husseini и соавт. [12], факторами риска образования клубочковых полулуний при ОПСГН оказались только наличие АГ и протеинурии нефротического уровня. Возможно, что к хронизации ОПСГН могут предрасполагать определенные генетические детерминанты, в частности те из них, что обсуждают в качестве факторов риска развития IgA-нефропатии — другого заболевания почек, в части случаев как известно связанного с инфекцией ротоглотки. Установлено, что в патогенезе IgA-нефропатии большое значение имеет структурная аномалия IgA: наличие дефектной галактозы на петле О-гликанов молекул IgA обусловливает их полимеризацию с образованием комплекса IgA1. Полимерный IgA1 обладает тропностью к белкам мезангиального матрикса, мезангиоцитам и лейкоцитам, а также способен активировать комплемент, таким образом инициируя развитие IgA-нефропатии [12]. Показано, что определенные гаплотипы (YAGDA и YATDG) гена, кодирующего фермент галактозилтрансферазу, участвующий в галактозилировании молекулы IgA, предрасполагают к образованию полимерного IgA1 и, следовательно, к развитию IgA-нефропатии [13]. При обследовании жителей Италии, страдающих IgA-нефропатией, показано, что детерминантой недостаточности β-галактозилтрансферазы и, следовательно, развития этого варианта ГН может быть носительство аллеля 1365G, в том числе в гомозиготной форме, гена, кодирующего этот фермент [14]. Риск развития IgA-нефропатии может также увеличивать наличие определенных полиморфизмов отдельных нуклеотидов (single nucleotide polymorphism) гена, кодирующего так называемый полимерный иммуноглобулиновый рецептор, экспрессируемый многими структурами почечной ткани [15]. Тем не менее значение отдельных генетических детерминант в формировании предрасположенности к ОПСГН практически не изучено, а семейные случаи этого заболевания указывают, как правило, лишь на общий источник инфицирования, но не на наличие генетических детерминант. Вместе с тем при обследовании детей — коренных жителей Египта, страдающих ОПСГН, удалось выявить, что вероятность его развития достоверно возрастает при носительстве аллеля 03011 гена главного комплекса гистосовместимости НLA-DRB1 [16]. Очевидно, что поиск генетических детерминант ОПСГН необходимо продолжать, и с этой точки зрения интерес представляют, в частности, наблюдения развития его при других наследственных заболеваниях, например семейной анальбуминемии [17], хотя многие из подобных ассоциаций заведомо носят лишь спорадический характер.
Необходимо дальнейшее уточнение молекулярно-биологических особенностей нефритогенных штаммов различных видов стрептококка и других микроорганизмов, способных индуцировать ОГН. Генетический анализ стрептококков, получаемых при очередных вспышках ОГН, свидетельствует об очень быстрой и непредсказуемой изменчивости этого микроорганизма, в результате которой нефритогенные свойства приобретают все новые его штаммы. Так, при изучении линий стрептококков, полученных во время вспышек ОГН, которые наблюдались в двух различных провинциях Китая, получены два новых варианта стрептококка группы А, способных вызывать поражения почек, существенно различающихся между собой, но сходных по полной резистентности к антибактериальным препаратам (в частности, эритромицину и тетрациклину) [18]. Изучение нефритогенного штамма М49 Streptococcus pyogenes также показало значительную изменчивость генома этого микроорганизма: в процессе его трансформации особое разнообразие приобрели гены, кодирующие факторы вирулентности и поверхностные антигены, что, по-видимому, обеспечивает устойчивое выживание микроорганизма и возможность «ускользания» его от иммунных реакций [19]. Гены S. zooepidemicus, ставшего причиной обсуждавшейся ранее эпидемии ОГН в бразильском штате Nova Serrana, в частности его М-протеина, также содержали в себе материал различных штаммов, например зарегистрированных при наблюдавшихся ранее вспышках [20]. Следовательно, ОГН будет по-прежнему оставаться одним из возможных последствий контакта макроорганизма с антигенами постоянно и непредсказуемо меняющихся представителей рода Streptococcus, а также, возможно, и других микроорганизмов.
Очевидна необходимость дальнейшего изучения особенностей иммунных реакций, а также систем, регулирующих сосудистый тонус и натрийурез во взаимосвязи с динамикой клинических проявлений ОГН. Результаты этих исследований, очевидно, будут способствовать оптимизации подходов к патогенетическому лечению этого заболевания. В 1992 г. N. Yoshizawa и соавт. [21] идентифицировали новый антиген стрептококка группы А, который реагировал с IgG человека, перенесшего ОПСГН, который связывался с определенными эпитопами почечных клубочков на ранних стадиях развития этого заболевания. Идентифицированный антиген обладал способностью активировать фракцию С3 комплемента. Позже установлено, что этот антиген, попадая в почечный клубочек, оказывается тропным к экспрессируемому эндотелиоцитами плазмину, и процесс их связывания может рассматриваться в качестве инициального звена развития ОПСГН [22]. Этот стрептококковый антиген назван ассоциированным с нефритом плазминовым рецептором (АНПР): оказалось, что титры его в сыворотке крови максимальны именно при ОПСГН (в том числе на ранней стадии и могут сохраняться в последующем повышенными на протяжении 10 лет, по-видимому, обеспечивая возможность рецидива болезни), но не при стрептококковой инфекции другой локализации и не у здоровых представителей контрольной группы [23]. При морфологическом исследовании ткани почки, полученной при биопсии, показано, что самая высокая активность плазмина в почечных клубочках отмечается у положительных по АНПР больных ОПСГН, а не у пациентов с быстропрогрессирующим ГН [24]. В связи с этим определение титра АНПР в сыворотке крови у лиц, переносящих стрептококковую инфекцию или находящихся в контакте с заболевшими, может быть использовано в качестве перспективного скринингового теста, позволяющего идентифицировать группу риска и/или раннюю, доклиническую стадию ОГН, а селективный терапевтический аферез АНПР, возможно, позволит предупреждать поражение почек.
Не исключено, что в процессе развития ОПСГН в почечной ткани активируются механизмы самозащиты, ограничивающие распространение иммуновоспалительных реакций в почечном клубочке, и от состоятельности этих механизмов во многом зависят продолжительность и исход заболевания. Их расшифровка означает приобретение возможности с новых позиций управлять активностью иммунного воспаления почек. Так, установлено [25], что к 10—14-му дню болезни в почечном клубочке начинает нарастать экспрессия 15-липоксигеназы и ее производного — липоксина А (4), тормозящего продукцию лейкотриена В (4) лейкоцитами и тормозящего индуцируемый им хемотаксис полиморфноядерных клеток. Концентрация липоксина А (4) в плазме крови и моче остается повышенной до 6—8-й недели с момента дебюта заболевания. Уровень лейкотриена В (4) в плазме крови и его экскреция с мочой, напротив, достигают максимума в острую фазу поражения почек и в дальнейшем резко снижаются. Продукцию липоксина А (4), таким образом, можно рассматривать как один из возможных механизмов защиты от прогрессирования ОГН и его хронизации.
Установлено, что в раннем периоде ОПСГН почти 80% резидентных гломерулярных клеток экспрессируют маркер активной пролиферации — так называемый ядерный антиген пролиферирующих клеток (ЯАПК). По мере увеличения сроков заболевания начинает неуклонно увеличиваться число мезангиоцитов, экспрессирующих α-гладкомышечный актин, достигая половины от общего числа клеток, экспрессирующих ЯАПК [26]. В свою очередь для ОГН характерен и активный апоптоз гломерулярных клеток, в первую очередь мезангиоцитов и эндотелиоцитов, регистрируемый с помощью соответствующих методов, в частности широко используемого TUNEL-теста [27]. По-видимому, от кинетики процессов клеточной пролиферации и апоптоза, от соотношения активности регулирующих их сигналов во многом зависит темп регресса ОГН; при нарушении этих соотношений можно ожидать формирования «полулуний», которым, как известно, клинически соответствует быстропрогрессирующее течение процесса в почках.
Течение ОГН зависит и от особенностей системных иммунопатологических реакций. Так, установлено, что наличие аутоантител к фракции С1q комплемента в сочетании со снижением уровня фракций С1q и С3 в сыворотке крови ассоциировано с достоверно более высокой экскрецией белков с мочой, креатининемией, а также большей частотой олигурии, АГ и затянувшегося течения заболевании, чем отсутствие аутоантител к фракции С1q комплемента при ОГН [28]. Хорошо известны наблюдения развития быстро нарастающей гипокомплементемии при ОПСГН [29], что может быть ошибочно интерпретировано как проявление системного заболевания, например системной красной волчанки или криоглобулинемии.
Установлено также, что эритрогенный экзотоксин В, полученный от нефритогенных штаммов стрептококка, стимулирует продукцию супероксид-иона лейкоцитами; обработанные им мезангиоциты начинают в избытке продуцировать ангиотензин II [29]. Таким образом, стрептококковый эритрогенный экзотоксин B при ОГН обладает способностью модулировать активность локально-почечной (а, возможно, и циркулирующей) ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), компоненты которой, в частности ангиотензин II, способствуют интенсификации фиброгенеза почек, и кроме того, оказывая мощное вазоконстрикторное и антинатрийуретическое действие, определяют формирование гиперволемии с периферическими отеками и зависимой от натрия и объема АГ — центральными составляющими остронефритического синдрома. Очевидно, что неуклонно нарастающая задержка натрия и воды во многом определяется также прогрессирующими нарушениями регуляции их канальцевого транспорта, особенности которых при ОГН изучены недостаточно. На экспериментальных моделях установлено, что при ОГН на апикальной поверхности эпителиоцитов проксимальных канальцев снижается плотность транспортных систем для натрия и воды; одновременно в этих клетках нарастают хорошо известные дистрофические изменения — цитоплазма их нагружается компонентами белкового ультрафильтрата и молекулами холестерина, а структура цитосклета значительно нарушается. Изменения в толстой восходящей петле Генле при этом умеренны и неспецифичны. В клетках собирательных трубочек, напротив, наблюдается существенное увеличение экспрессии и сборки субъединиц эпителиальных натриевых каналов, что сопровождается резким увеличением реабсорбции натрия [30]. Следовательно, при ОГН всегда наблюдаются расстройства противоточно-множительной системы нефрона, усугубляющиеся по мере увеличения выраженности активации РААС и во многом определяющие нарастание клинических признаков остронефритического синдрома.
Не вызывает сомнения актуальность изучения динамики активности при ОГН семейства натрийуретических пептидов — основной гуморальной системы, противостоящей эффектам ренин-ангиотензин-альдостеронового каскада. По данным M. Taskesen и соавт. [31], у детей с ОГН концентрация N-аминоконцевого предшественника мозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP) в плазме крови более чем в 100 раз превышала таковую у здоровых представителей группы контроля, дальнейший рост этого показателя отмечался при развитии обусловленных гиперволемией нарушений сократимости левого желудочка. У детей, страдающих хроническим ГН, степень повышения концентрации NT-proBNP в плазме крови была пропорциональна тяжести болезни, но ее удавалось нормализовать при рациональном назначении диуретиков. По-видимому, стимулирующее действие на синтез предсердного и мозгового натрийуретических пептидов при ОГН оказывают непосредственно избыток иона натрия, растяжение левого предсердия при гиперволемии — именно этим объясняется отмеченный M. Taskesen и соавт. [32] дальнейший рост концентрации NT-proBNP в плазме крови при появлении нарушений сократимости левого желудочка, а также ангиотензин II и альдостерон. В свою очередь салуретики, усиливающие экскрецию натрия, приводят к быстрому уменьшению уровня NT-proBNP в плазме крови. Таким образом, определение концентрации NT-proBNP в плазме крови, а, возможно, и ВNP при ОГН может рассматриваться как метод оценки тяжести гиперволемии, риска развития левожелудочковой недостаточности, а также мониторинга эффективности лечения диуретиками. Очевидно, что тест с NT-proBNP отражает состояние натриевого гомеостаза и степень задержки натрия при ОГН точнее, чем традиционно используемые лабораторные показатели (концентрация натрия в сыворотке крови, экскреция натрия с мочой).
Недостаток представлений о деталях патогенеза, факторах, влияющих на течение и прогноз, трудность формирования репрезентативных групп больных существенно усложняют проведение при ОГН контролируемых клинических исследований. Большинство вмешательств, в частности, назначение антибактериальных препаратов в отсутствие очага активной инфекции, так называемых дезагрегантов (пентоксифиллин), профилактическая тонзиллэктомия зачастую сопряжены с большим числом нежелательных явлений в отсутствие очевидной пользы. Выбор метода лечения ОГН осуществляется с учетом особенностей течения заболевания и симптомов, преобладающих в клинической картине, а также исходя из результатов использования этого метода при других заболеваниях.
В целом эпидемиологические и клинические характеристики ОПИГН непрерывно и трудно предсказуемо меняются. Относительно новой чертой ОГН следует считать возможность его развития в качестве «второй» почечной болезни — на фоне предсуществующих хронических заболеваний почек — IgA-нефропатии [33], диабетической нефропатии [34, 35], а также в почечном трансплантате [36]. В настоящее время ОПИГН, очевидно, играет возрастающую роль в структуре причин хронической болезни почек в общей популяции, что обусловливает необходимость длительного наблюдения за этими больными даже в случае, если констатировано клиническое выздоровление. У каждого пациента с ОПИГН следует пытаться выделить индивидуальные особенности и потенциальные маркеры неблагоприятного прогноза в представляющейся на первый взгляд стереотипной клинической картине ОГН, по-прежнему остающегося заболеванием, успех лечения которого определяется не столько достижениями фармацевтической индустрии, сколько опытом и рациональностью действий врача.