БА — бронхиальная астма

ГГНО — гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая ось

ГЭБ — гематоэнцефалический барьер

ДМ — дефицит магния

ДЦП — детский церебральный паралич

КОК — комбинированные оральные контрацептивы

ССЗ — сердечно-сосудистые заболевания

ТМА — тромботическая микроангиопатия

ТОДМ — Тест оценки дефицита магния

TCC — Тест самооценки стрессоустойчивости

NSE — нейронспецифическая енолаза

Распространенность дефицита магния (ДМ) в России является высокой и не уступает этому показателю в странах Европы [1]. По данным российского многоцентрового исследования у пациентов многопрофильных стационаров, распространенность ДМ составила 47,8% [2]. В популяции беременных женщин распространенность ДМ оказалась значительно выше: согласно результатам многоцентрового исследования MAGIC, проходившего в 2012  г. в 10 городах России с участием 1130 женщин, данный показатель составил 81,2% [3]. Это подтверждено и результатами более крупного исследования MAGIC 2, завершившегося в 2013 г. (12 городов России, 2127 беременных) — в нем распространенность ДМ у беременных составил 80,9% [4].

Роль магния для организма, особенно женского, трудно переоценить, не зря его называют «женский минерал». Большая часть публикаций посвящена взаимосвязи ДМ и акушерско-гинекологической патологии. В последнее время также широко обсуждается взаимосвязь ДМ и стресса. Необходимо подчеркнуть, что нормальный уровень магния в организме нужен не только для поддержания стрессоустойчивости, но и для предотвращения патологических последствий стресса.

Стресс, тревога и депрессия являются клинически значимыми факторами в развитии и прогрессировании большого числа заболеваний — от бронхиальной астмы (БА), сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) до рака и ВИЧ-инфекции. Эта связь между стрессом и нейробиологическими изменениями, приводящими к психическим расстройствам и соматическим нарушениям, прекрасно документирована в медицинской литературе на протяжении последнего столетия. Стресс (англ. stress — напряжение) — состояние напряжения адаптационных механизмов. Стресс в широком смысле можно определить как неспецифическую реакцию организма на ситуацию, которая требует большей или меньшей функциональной перестройки организма, соответствующей адаптации к данной ситуации. Не только негативные, но и психологически благоприятные события требуют адаптивных затрат и, следовательно, являются стрессорными [5].

Стрессы различной природы (физические, психические) увеличивают потребность в магнии и служат причиной внутриклеточной магниевой недостаточности. Стресс и магниевая недостаточность являются взаимообусловленными процессами, усугубляющими друг друга [6]. Концепцию стресса сформулировал канадский исследователь H. Selye в 1936 г. Он указал, что эмоциональный стресс всегда связан с выбросом гормонов надпочечников и развитием магнезиурии [7]. Демонстрацией теории H. Selye служит эксперимент, показавший, что у здоровых добровольцев после 8-часового шумового стрессового воздействия выведение магния увеличивается в 2 раза и магнийурия сохраняется несколько дней [8].

Магний участвует в регуляции состояния клеточной мембраны и трансмембранном переносе ионов кальция и натрия, самостоятельно участвует во многих метаболических реакциях по образованию, накоплению, переносу и утилизации энергии, свободных радикалов и продуктов их окисления. Поэтому микроэлемент в первую очередь определяет нормальную работу нервной системы, функцией которой является управление деятельностью организма, координирование протекающих в нем процессов, установление взаимосвязей организма с окружающей средой, формирование адекватных приспособительных реакций и стрессоустойчивости [9].

Магний играет важную роль в реализации функций гематоэнцефалического барьера (ГЭБ). Так, к содержащим магний относятся многие забарьерные антигены, в частности глиофибриллярный кислый протеин (GFAP), S100, нейронспецифическая енолаза (NSE) — гликолитический цитоплазматический фермент дифференцированных нейронов, катализирующий превращение 2-фосфоглицерата в фосфоенолпируват. NSE представляет собой димерный активирующий металл белок, содержащий 2 иона магния в субъединице: связанный конформационный ион и каталитический ион, который связывается с комплексом фермент—субстрат и индуцирует катализ. Данная реакция происходит в присутствии иона магния. Таким образом, магний необходим для катализа и стабилизации димера [10—12]. Показано, что магний связывается со всеми формами белка S100, хотя установлено, что сродство белка S100 к кальцию в присутствии магния и калия становится ниже [13, 14]. Для других нейроспецифических белков магний является кофактором. Таким образом, магний может выступать в качестве нейропротектора, способного модулировать регуляцию проницаемости ГЭБ [15].

При ДМ, как явном, так и субкомпенсированном, проницаемость клеточной мембраны для ионов Na⁺ и Ca²⁺ становится патологически усиленной, что приводит к гипервозбудимости гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси (ГГНО), увеличению транскрипции кортикотропин-рилизинг фактора в паравентрикулярном ядре гипоталамуса, повышению уровня адренокортикотропного гормона в плазме. В последующем это индуцирует развитие дезадаптации и патологической тревоги со спектром психосоматических симптомов. Формирующаяся при хроническом стрессе глутаматергическая дисфункция NMDA-рецепторов универсальна. Она отражает дезадаптацию на клеточном уровне [16]. В реальной практике восполнение ДМ способствует стабилизации ГГНО. Установлено, что на фоне терапии транквилизаторами и антидепрессантами индуцированная ДМ гипервозбудимость ГГНО с клиническими проявлениями патологической тревоги регрессирует [17].

Обсуждается роль магния в коррекции аффективных расстройств. Подчеркивается, что магний регулирует работу гиппокампа, функцию транспортного белка Р-гликопротеина на уровне ГЭБ, уровень поступления кортикостероидов в мозг [18].

Адренергические эффекты стресса индуцируют переход магния во внеклеточное пространство, магнийурию и выведение элемента из депо. Показан эффект магния в коррекции неврологического дефицита после экспериментальной травмы головы, вероятно, за счет стабилизации N-метил-D-аспартат рецепторов, а также коррекции аутизма, возможно, путем влияния на метаболизма дофамина [19]. Зарубежными авторами подчеркивается значение ДМ в восприимчивости к стрессу, а также обозначается защитный эффект магния, особенно в сочетании с пиридоксином.

Потребность в магнии увеличивается не только при психологических стрессах (волнение, тревога, депрессия, боль и т. д.), но и физических (физические нагрузки, высокие и низкие температуры, травмы, ожоги и т. п.). В то же время при ДМ стресс парадоксально увеличивает риск развития ССЗ, в том числе артериальной гипертонии, инсультов, аритмии и внезапной сердечно-сосудистой смерти. Имеет значение и относительный ДМ — увеличение коэффициента Ca/Mg способствует гиперкоагуляции, приводит к усилению высвобождение катехоламинов, что замыкает порочный круг при стрессе, еще больше усугубляя тканевой ДМ [20].

В ряде российских исследований также продемонстрировано, что тревожные расстройства и вегетативная дисфункция ассоциированы с Д.М. При обследовании 60 пациентов, пребывающих в состоянии хронического стресса, выявился ДМ (средний уровень магния 30±1,5 мг/кг при критической нижней границе нормы 31 мг/кг). После курсовой дотации магния в средней дозе 5 мг/кг/сут выявлено достоверное положительное его влияние на состояние пациентов. Повышение уровня магния (40±4 мг/кг) сопровождалось редукцией психовегетативного синдрома, нормализацией нервно-мышечной проводимости, качества сексуальных отношений, повышением уровней самочувствия, активности, настроения, качества жизни и работоспособности. Субъективное улучшение состояния больных в среднем наступало с середины 2-й недели приема препарата [9].

В другом исследовании доказано, что клинические проявления дезадаптации к стрессу ассоциированы с ДМ и усугубляются по мере старения организма женщины. В данном исследовании принимали участие 100 женщин, пребывающих в состоянии хронического стресса, у которых оценивали ДМ по клиническим признакам и содержанию магния в биопсийном материале (волосы), до и после терапии органическими солями магния в комбинации с пиридоксином (магния цитрат — Магне В6 форте и магния пидолат — Магне В6). Авторы пришли к выводу, что восполнение ДМ пациенток в любом возрасте оказывает положительный эффект на состояние нервной и сердечно-сосудистой системы, которая в свою очередь является индикатором функциональных резервов организма; нормальное состояние системы адаптации позволяет эффективно противостоять стрессу [21].

В многоцентровом наблюдательном исследовании, включавшем 2000 жителей России, показано, что недостаточность магния соответствует достоверному повышению риска развития таких патологических состояний, таких как острая реакция на стресс, нарушения сна, судороги, ишемический инфаркт мозга, эссенциальная первичная гипертония, пролапс митрального клапана [22].

В другом исследовании проводилась оценка стресса и тревоги, а также их влияния на содержание магния у студентов университета во время экзаменов с использованием соответствующих валидированных опросников. В итоге сделано заключение, что повышение стресса и тревоги во время экзаменов ассоциировалось с повышением экскреции магния с мочой, что связано с уменьшение содержания магния в организме [23].

Таким образом, психический и физический стресс приводит к повышенному выведению магния из организма, что способствует формированию ДМ, требующего восполнения этого элемента. В свою очередь при ДМ усиливается реакция на стресс, парадоксально усугубляя его последствия, в том числе увеличением риска развития ССЗ (рис. 1). Дотация магния в этом случае может разорвать порочный круг и нормализовать адаптацию к стрессу. Способность магния увеличивать устойчивость организма к стрессу подчеркивается как российскими, так и зарубежными авторами [16, 19, 23—26].

Своевременная диагностика ДМ и его восполнение важны для предотвращения последствий стресса и соматизации проблемы. Необходимо отметить, что, несмотря на наличие методов объективной диагностики, например уровень в сыворотке крови (нижняя граница нормы концентрации магния в плазме крови для лиц 18 лет и старше составляет 0,80 ммоль/л, 0,7—0,8 ммоль/л — легкий ДМ, 0,5—0,7 ммоль/л — умеренный ДМ, ниже 0,5 ммоль/л — тяжелый ДМ [27]) или в других биосубстратах (волосы, ногти), достоверная диагностика представляет трудности. Это связано с отсутствием общепринятых простых доступных методов, а также особенностей обмена магния в организме. Так, константа уровня магния в крови может поддерживаться достаточно длительное время за счет выхода иона из депо, и, несмотря на нормальный уровень магния в крови, дефицит его уже может проявляться. Поэтому эксперты рекомендуют обращать в первую очередь внимание на клинические проявления ДМ. В этой связи объективизация диагностики, например с использованием опросников, представляет большой практический интерес. Существуют некоторые зарубежные опубликованные валидированные тесты для этой цели [28, 29].

Нами разработан и апробирован простой быстрый тест для оценки возможного наличия ДМ — Тест оценки дефицита магния — ТОДМ (рис. 2).

Оценка стрессоустойчивости представляет еще более сложную задачу. В настоящее время, к сожалению, нет общепринятого подхода к объективной диагностике стресса и оценки стрессоустойчивости. В реальной клинической практике диагностика стресса представляет трудности в силу маскированности и разнообразности клинических проявлений стресса, а также отсутствия должного внимания врачей к этой проблеме. В рамках терапевтической практики не рекомендуется использование кодов из раздела «V. Психические расстройства», однако возможно вынесение в основной диагноз по МКБ 10 «G 90.8» или «G 90.9» с последующим синдромальным диагнозом, например «Психовегетативный синдром невротического генеза» или «Психовегетативный синдром на фоне стресса» [16]. Помощь, особенно в целях скрининга, могут оказать простые психологические тесты, с использованием которых пациент может сам оценить свое состояние и при необходимости обратиться к врачу с целью более глубокой оценки функциональных систем, поиска причины сниженной стрессоустойчивости и подбора терапии. Такие тесты могут помочь и в целях самоконтроля динамики состояния. Нами разработан Тест самооценки стрессоустойчивости — TCC (рис. 3).

Как обсуждалось ранее, одной из причин сниженной стрессоустойчивости может быть ДМ. В связи с этим применение магнийсодержащих препаратов оправдано при стрессе, в частности это открывает новые перспективы метаболической терапии у пациентов с нарушением адаптационных возможностей и синдрома вегетативной дистонии в условиях стресса и проявляющиеся различными патологическими состояниями [26, 30]. Преимущества имеют органические соли магния, особенно лактат, цитрат и пидолат магния в сочетании с пиридоксином в силу их лучшей биоусвояемости. Препараты органического магния имеют огромное значение для восполнения его дефицита и предотвращения целого ряда патологических состояний, особенно у женщин.

Результаты метаанализа подтвердили, что прием органических солей магния приводит к значительному снижению риска преждевременных родов, низкой массы тела при рождении (менее 2500 г) и госпитализации женщины [1, 31]. В другом метаанализе показано, что прием лактата и цитрата магния в течение 3 нед с высокой достоверностью уменьшал или полностью купировал судороги икроножных мышц у беременных [32]. Доказано, что обмен половых гормонов, в частности эстрогенов, и магния тесно связаны [1, 33]. Например, климактерический синдром сопровождается состоянием гипомагниемии [34], а прием эстрогенсодержащих препаратов, в том числе для менопаузальной гормональной терапии (МГТ), с целью контрацепции, как комбинированные оральные контрацептивы (КОК), связан с возможностью развития побочных эффектов и с повышенным риском развития тромбоэмболических заболеваний (ишемический инсульт, инфаркт миокарда), рака молочной железы и повышением уровня смертности от ССЗ. Доказано, что содержащие эстрогены КОК снижают выбросы простагландинов, в результате чего уменьшается сократительная маточная активность и боль. Имеются данные об уменьшении выраженности симптомов первичной дисменореи при использовании КОК до 70—80%. Однако хорошо известно, что использование КОК может быть связано с повышенным выведением магния из организма, поэтому целесообразно в составе комплексной терапии использовать цитрат и пидолат магния в комбинации с пиридоксином [35].

Имеющиеся данные подтверждают негативное воздействие эстрогенов на обмен витамина В6 и магния. Напротив, для обоих этих микронутриентов доказано положительное воздействие на здоровье человека: в частности, известна их роль в снижении риска развития ишемического инсульта, инфаркта миокарда и смерти от ССЗ. Поэтому часть побочных эффектов эстрогеновых препаратов может быть минимизирована при использовании эстрогенсодержащих препаратов на фоне приема комбинированных препаратов магния и пиридоксина. Результаты систематического анализа данных фундаментальных и клинико-эпидемиологических исследований по влиянию эстрогенов на обмен витамина В6 и магния указывают на необходимость поддержания адекватных уровней магния и пиридоксина в организме для осуществления физиологических и предупреждения патологических эффектов эстрогенов [33].

Подтверждена роль ДМ в развитии тромбофилии, а также тромботической микроангиопатии (ТМА). Ведущие специалисты рекомендуют включать препараты магния в состав комплексной терапии всех форм ТМА, а не только преэклампсии и HELLP-синдрома. Превентивное применение цитрата магния в группах риска наряду с антикоагулянтами и антиоксидантами позволяет в значительной степени избежать усугубления ДМ, а, следовательно, значительного снижения уровня АТФ и функций митохондрий с развитием ранних и тяжелых форм преэклампсии. Адекватная микронутриентная поддержка препаратами магния (Магне В6 Форте) в группах риска восполняет ДМ в организме и может служить эффективной профилактикой ТМА [26, 36, 37].

Как известно, тромбофилия является одним из важнейших патогенетических механизмов развития венозных тромбоэмболий, связанных с беременностью [38]. ДМ в значительной мере влияет на течение и исходы беременности, а также развитие акушерской патологии, такой как угроза прерывания беременности, плацентарная недостаточность, преждевременные роды, а также тромбофилии; может приводить к усугублению экстрагенитальной патологии. Не вызывает сомнения роль магния в процессах, поддерживающих нормальную беременность: не менее 30 зависимых от магния плацентарных белков вовлечены в процессы апоптоза и пролиферации, а баланс между пролиферацией клеток и апоптозом лежит в основе правильного развития плаценты. Всего же плацента синтезирует более 150 белков и гормонов, и 70% из них являются зависимыми от магния. Это является одной из основных причин повышенной потребности в магнии у беременных. Магний дает токолитический и антитромботический эффекты. Метаболизм соединительной и костной ткани также во многом ассоциирован с магнием [1, 39].

В клиническом исследовании, посвященном ведению женщин из групп риска развития акушерской патологии с дисфункцией эндотелия и патологией системы гемостаза, подтверждено влияние цитрата магния с пиридоксином в составе комплексной терапии на концентрацию гомоцистеина и фибронектина, вовлеченных в реализацию механизмов гемостаза, наиболее выраженное при остром тромботическом процессе. Применение комбинации цитрата магния и пиридоксина для восполнения ДМ у беременных с угрозой тромботических осложнений приводило к нормализации уровня гомоцистеина, что значительно снизило риск развития тромбоза. По показателям гемостаза отмечалось клинически значимое улучшение, вплоть до полной нормализации [40].

Доказано, что в развитии гинекологической патологии наряду с магнием важную роль играет пиридоксин (витамин B6), сочетающий в себе уникальный набор биологических функций. Пиридоксин играет ключевую роль в энергетическом метаболизме, обмене нейротрансмиттеров, регуляции воспалительных процессов. Он модулирует процессы тромбообразования и способствует предупреждению развития атеросклероза. Пиридоксин является фармакокинетическим и фармакодинамическим синергистом магния. В клинической практике дефицит витамина B6 может быть обусловлен ятрогенными причинами: так, прием гормональных содержащих эстрогены препаратов способствует усилению выведения витамина B6 из организма. Обмен пиридоксина способны подавлять и многие другие широко применяемые лекарственные средства. На элиминацию приридоксина способны оказывать прямое или косвенное влияние значительная физическая нагрузка, беременность, длительный избыток содержащих триптофан белков в составе потребляемой пищи, а также кишечная инфекция и гепатиты [39]. Поскольку витамин B6 (в отличие от магния) практически не имеет депо в организме человека, исключение его из рациона приводит к развитию симптомов авитаминоза уже в течение 5—7 дней. Гиповитаминоз витамина B6 ассоциирован с раздражительностью, заторможенностью, снижением аппетита, развитием сухих дерматитов, гипохромной анемии, склеротическим изменениям сосудов. Описаны зависимые от пиридоксина тревожные расстройства, нередко наблюдаемые при предменструальном синдроме в сочетании с депрессивными симптомами. На фоне дефицита пиридоксина существенно повышается риск развития опоясывающего лишая, лейкопении, гипохромной анемии, пойкило- и анизоцитоза, полиневрита верхних и нижних конечностей. Наконец, дефициту пиридоксина могут сопутствовать тревожные расстройства, судороги и эпилептиформные припадки, повышенная баро- и метеочувствительность. В акушерской практике витамин B6 играет важную роль в патогенезе различных симптомов и заболеваний, таких как рвота у беременных, кариес у беременных, преэклампсия (отечный синдром, гипертензивный синдром, протеинурический синдром), гестационный сахарный диабет, гипергомоцистеинемия и ее последствия, а также нарушения транспорта и метаболизма полиненасыщенных жирных кислот. Поэтому восполнение дефицита пиридоксина также показано для стабилизации эндотелия, профилактики акушерских осложнений и подготовки к родам в целом [39].

Нарушение метаболизма макро- и микроэлементов (натрий, кальций, фосфор, железо и др.) может являться одной из причин развития фебрильных пароксизмов, ночных страхов, наблюдаться при терапии противосудорожными препаратами [41—43]. На примере БА доказано, что коррекция ДМ может не только отражаться на эффективности базисной терапии и способствовать достижению полного и длительного контроля над заболеванием, но и иметь весомые фармакоэкономические преимущества — снизить расходы на достижение единицы эффективности лечения, являясь экономически целесообразной [44]. Эти данные еще в большей степени интересны в свете имеющихся сведений о роли стресса в патогенезе БА.

Показано использование магния в целях дородовой профилактики детского церебрального паралича (ДЦП) у женщин с угрозой преждевременных родов путем введения сульфата магния [45]. Рандомизированное плацебо-контролируемое исследование применения сульфата магния у женщин с начавшимися преждевременными родами в течение 24 ч последовательно продемонстрировало снижение риска развития ДЦП и тяжелой моторной дисфункции у детей.

Таким образом, проблема ДМ остается актуальной, что связано с высокой распространенностью данного состояния, особенно в женской популяции, а также со значительным ее влиянием на здоровье и качество жизни населения. Необходимо своевременно выявлять и проводить коррекцию ДМ с использованием органических солей магния в сочетании с пиридоксином. С учетом взаимосвязи магния и стресса рекомендуется обращать внимание на ДМ как причину сниженной стрессоустойчивости, а также как следствие воздействия стрессового фактора и вовремя проводить коррекцию. Предложенные тесты помогут своевременно проводить скрининг и самодиагностику стрессоустойчивости и ДМ.