АлAT - аланинаминотрансфераза

АсАТ - аспартатаминотрансфераза

БС - билиарный сладж

ГМГ-КоА-редуктаза - 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзим А-редуктаза

ГТТП - γ-глутамилтранспептидаза

ЖП - желчный пузыряь

ИР - инсулинорезистентность

КГ - контрольная группа

ЛПВП - липопротеиды высокой плотности

ЛПНП - липопротеиды низкой плотности

ЛПОНП - липопротеиды очень низкой плотности

МС - метаболический синдром

НАЖБП - неалкогольная жировая болезнь печени

НАСГ - неалкогольный стеатогепатит

НТГ - толерантность к глюкозе

ОГ - основная группа

ОХС - общий холестерин

СО - сфинктер печеночно-поджелудочной ампулы (сфинктер Одди)

СФЖП - сократительная функция желчного пузыря

ТГ - триглицериды

УЗИ - ультразвуковое исследование

ХС - холестерин

ЩФ - щелочная фосфатаза

Метаболический синдром (МС) - комплекс метаболических, гормональных и клинических нарушений, являющихся факторами риска развития сердечно-сосудистых заболеваний. Согласно рекомендациям Всероссийского научного общества кардиологов выделяют основные и дополнительные критерии МС. В качестве основного критерия рассматривают абдоминальное ожирение (окружность талии >94 см для мужчин и >80 см для женщин), а дополнительными критериями являются:

- артериальное давление (АД) ≥140/90 мм рт.ст.;

- уровень липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) >3,0 ммоль/л;

- уровень липопротеидов высокой плотности (ЛПВП <1,0 ммоль/л для мужчин или <1,2 ммоль/л для женщин);

- уровень триглицеридов (ТГ) >1,7 ммоль/л;

- уровень глюкозы крови натощак ≥6,1 ммоль/л;

- нарушение толерантности к глюкозе (НТГ) - уровень глюкозы в плазме через 2 ч после приема 75 г глюкозы ≥7,8 и ≤11,1 ммоль/л.

Четко доказана взаимосвязь МС с органами желудочно-кишечного тракта. Органы пищеварения имеют непосредственное отношение к развитию синдрома и в то же время часто сами становятся его мишенями [1, 2]. Связь патологии печени и нарушения функции желчного пузыря (ЖП) является установленным фактом [1]. Так, у лиц с МС изменения в печени и билиарном тракте встречаются в 64 и 41,9% случаев соответственно [3-5]. У пациентов с МС имеется максимальный риск развития неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП), в частности неалкогольного стеатогепатита (НАСГ), который регистрируется у 24% больных.

По статистике, у 50% пациентов с заболеваниями печени в качестве сопутствующей патологии наблюдается билиарный сладж (БС) [6, 7]. К БС относят неоднородность желчи, выявляемую при ультразвуковом исследовании (УЗИ) ЖП, которая может быть в виде взвешенного осадка мелких частиц, расслоения желчи с образованием горизонтального уровня жидкость-жидкость, смещаемых или фиксированных к стенке пузыря образований сгустков эхогенной желчи [8].

Остается не решенным вопрос, является ли БС синдромом или отдельным заболеванием. Среди практически здоровых лиц его частота не превышает 1,5-5%. Химический состав сладжа непостоянен. Наиболее постоянными его компонентами являются кристаллы моногидрата холестерина (ХС), кальция билирубината и других солей кальция, муцин-гликопротеиновый гель и др. [9-11]. В то же время при НАСГ сладж оказывает существенное влияние на способность печени вырабатывать компоненты желчи. Причины формирования сладжа остаются не изучены. В качестве основных этапов формирования сладжа рассматриваются перенасыщение желчи ХС, снижение сократительной функции ЖП, нарушение равновесия между активностью пронуклеирующих^​*​ и антинуклеирующих факторов. Это многостадийный процесс, при котором происходят физико-химические сдвиги в составе желчи, приводящие к повышению ее литогенности и снижению сократительной способности ЖП. В свою очередь формирующаяся при инсулинорезистентности (ИР) гиперсимпатикотония способствует нарушению двигательной функции пузыря и спазму сфинктера печеночно-поджелудочной ампулы (сфинктера Одди - СО).

Известно, что печени принадлежит основная роль в нарушении обмена липидов. В ней синтезируется около 80% ХС - предшественника кортикостероидов, половых гормонов, желчных кислот и витамина D. Накопление свободных жирных кислот приводит к нарушению проницаемости клеточных мембран, повышенному потреблению гепатоцитами глюкозы, повышению резистентности тканей к инсулину и поддержанию гипергликемии. В условиях ИР печень переполняется липидами и начинает синтезировать большое количество липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП), быстро модифицирующихся в ЛПНП, окисляющихся под действием свободных радикалов. В свою очередь дислипопротеинемия с 2-3-кратным увеличением концентрации ЛПНП и снижением содержания ЛПВП до 52-75% способствует формированию БС [12, 13].

В печени функционируют две ферментные системы: 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзим А-редуктаза (ГМГ-КоА-редуктаза), ответственная за синтез ХС, и 7α-гидроксилаза, транспортирующая ХС в желчные кислоты. Повышение активности ГМГ-КоА-редуктазы или снижение активности 7α-гидроксилазы приводят к перенасыщению крови и желчи Х.С. При повышении активности ГМГ-КоА-редуктазы активность 7α-гидроксилазы снижается. В обмене ХС задействованы также ядерные рецепторы гепатоцитов (PPARs и LXRs), которые являются участниками всех важнейших функций печени. Так, LXRs активируются метаболитами ХС и, по механизму обратной связи, обеспечивают регулирование его уровня в клетке [14].

При БС изменения функции печени характеризуются нарушением желчесекреторной и желчеэкскреторной активности гепатоцитов, замедленным пассажем желчи по внутрипеченочным и внепеченочным желчным протокам. В то же время при НАСГ сладж оказывает существенное негативное влияние на способность печени вырабатывать компоненты желчи. Так, у лиц с избыточной массой тела и атеросклеротическими изменениями в сердечно-сосудистой системе в желчи наблюдается снижение содержания первичных (холевых) и увеличение вторичных (дезоксихолевых) кислот на фоне уменьшения количества гликоконъюгатов [12].

В норме желчь человека на 85-95% состоит из воды и на 5-15% из сухого остатка: соли желчных кислот, желчные пигменты - билирубин и биливердин, ХС, жирные кислоты, лецитин, муцин и др. ХС секретируется канальцевой мембраной желчных протоков печени в виде однослойных нерастворимых в воде фосфолипидных пузырьков, которые находятся в желчи в растворенном виде. В печеночной желчи, не насыщенной ХС, содержащей достаточное количество желчных кислот, пузырьки растворяются до липидных мицелл смешанного состава. Включения фосфолипидов в стенки мицелл способствует их росту. При высоком индексе насыщения мицелл ХС он не может весь транспортироваться в виде смешанных мицелл и его избыток транспортируется в пузырьках, которые агрегируются. В результате формируются крупные многослойные пузырьки, из которых осаждаются кристаллы моногидрата Х.С. Процесс агрегации и слияния пузырьков, а также факторы, влияющие на этот механизм и кристаллизацию, остаются до конца не изученными. Осаждение кристаллов моногидрата ХС из многослойных пузырьков является ключевым в образовании Б.С. Результаты биохимического исследования желчи при сладже свидетельствуют о снижении холатохолестеринового коэффициента и повышении индекса насыщения ХС (соотношение ХС, желчных кислот и фосфолипидов). Следовательно, основными звеньями патогенеза БС являются [12]:

- образование везикул с избыточным содержанием ХС;

- относительный дефицит желчных кислот при увеличении концентрации литогенных желчных кислот;

- ускоренная нуклеация перенасыщенной желчи из-за наличия определенных пронуклеирующих факторов (повышение концентрации кальция, меди, марганца, железа, магния, калия и др.);

- увеличение в желчи содержания сиаловых кислот и гексоз;

- высокий уровень накопления перекисей липидов;

- отсутствие фактора, ингибирующего нуклеацию;

- снижение сократительной способности ЖП.

При естественном течении БС в 8-20% случаев происходит формирование конкрементов в ЖП, а в 18-70% наблюдается его спонтанное исчезновение [12].

При УЗИ по характеру макроскопической картины выделяют 3 варианта БС [15]:

1) микролитиаз - взвесь мелких гиперэхогенных частиц, смещаемых при изменении положения тела, не дающих акустической тени (встречается почти в 70% случаев);

2) замазкообразная желчь - эхонеоднородная желчь со сгустками различной плотности, смещаемыми, не дающими акустической тени;

3) сочетание замазкообразной желчи с микролитами, которые могут быть как в составе сгустка желчи, так и в полости ЖП [16, 17].

В зависимости от состава БС выделяют следующие его разновидности:

- с преобладанием кристаллов ХС моногидрата в композиции с муцином;

- с преобладанием соединений кальция;

- с преобладанием гранул пигментов, содержащих билирубин.

Клинические проявления БС зависят от его варианта и состава. У 1/3 больных с первым и вторым типами клинические проявления чаще отсутствуют. При третьем варианте практически во всех случаях отмечаются симптомы билиарной диспепсии [18]. БС в виде взвеси микролитов является более легкой клинической формой по сравнению с осадком в виде замазкообразной желчи [19, 20]. Персистенция сладжа возможна лишь в условиях билиарной дисфункции, чаще по гипокинетическому типу [7].

До настоящего времени не разработана единая тактика ведения и лечения больных с Б.С. Терапия, как правило, направлена на патогенетические звенья его формирования [18, 19]. Выбор тактики лечения определяется особенностями клинического течения и вариантами сладжа. Исходя из этого всех пациентов с БС по данным УЗИ можно разделить на 3 группы [20]:

1) не нуждающиеся в лечении, так как устранение причинного фактора приводит к его регрессу;

2) нуждающиеся в лечении, поскольку сладж без соответствующей терапии может прогрессировать в желчные конкременты с вовлечением в патологический процесс других органов;

3) нуждающиеся в хирургическом лечении, без которого возможны осложнения, обусловливающие необходимость неотложного хирургического вмешательства, с высоким риском развития тяжелых осложнений и смерти.

Как правило, лечении БС направлено на:

- лечение или устранение причины его возникновения;

- восстановление реологических свойств желчи;

- нормализацию моторики ЖП и СО для восстановления градиента давления и тока желчи по билиарному тракту;

- коррекцию кишечного микробиоценоза;

- лечение симптомов нарушенного пищеварения и всасывания.

Считается, что пациентам с БС без клинических проявлений медикаментозное лечение и наблюдения врача не требуются. В то же время установлено, что у пациентов даже с длительным, 6 лет и более бессимптомным течением БС, впоследствии формируются камни и возникают клинические проявления. Не случайно, на 3-м съезде гастроэнтерологов России в 2002 г. утверждена классификация ЖКБ, согласно которой БС рассматривается как первая или предкаменная стадия заболевания.

Показанием к консервативной терапии у пациентов без клинической симптоматики служит стойкое выявление сладжа при УЗИ на протяжении 3 мес. Пациентам, с впервые выявленным БС в форме взвешенных гиперэхогенных частиц, при наличии клинической симптоматики показаны диетотерапия и наблюдение в динамике с повторным УЗИ через 3 мес. В дальнейшем в случае сохранения сладжа, помимо диетотерапии, следует добавить медикаментозное лечение. Больным с БС в форме эхонеоднородной желчи с наличием сгустков и замазкообразной желчи вне зависимости от клинических проявлений необходимо проведение консервативной терапии.

В качестве базисной терапии используются препараты желчных кислот, в частности урсодеоксихолевой кислоты (урсофальк), в дозе 10-15 мг на 1 кг массы тела однократно на ночь в течение 1-3 мес [21-23]. Для купирования болевого синдрома используются релаксанты гладкой мускулатуры (М₁-, М₂- и М₃-холиноблокаторы), миотропные спазмолитики прямого действия и холинолитики (атропин, платифиллин, бускопан) [24, 25].

При развитии сладжа на фоне НАСГ, для коррекции нарушений структуры и функции печени в настоящее время предложено множество лекарственных препаратов, большинство которых объединены в группу гепатопротекторов. Среди них выделяют органопрепараты животного происхождения, препараты, содержащие эссенциальные фосфолипиды, препараты преимущественно детоксицирующего действия, препараты растительного происхождения, содержащие флавоноиды расторопши или артишока - хофитол и др. [26].

Хофитол - препарат растительного происхождения, приготовленный из очищенного экстракта сока свежих листьев артишока. Препарат выпускается в виде таблеток и раствора для приема внутрь. Основными действующими веществами экстракта являются каффеоловая и хинная кислоты, биофлавоноиды, секвитерпенлактон, инулин, ферменты. Экстракт артишока включает широкий спектр витаминов, макро- и микроэлементов. Основные механизмы действия хофитола, позволяющие использовать его в гастроэнтерологии, сводятся к стимуляции холереза, способствующего нормализации обмена ХС, поскольку усиливается его использование в синтезе желчных кислот и холекинеза. Доказано, что препарат оказывает протективный эффект на печеночную клетку, усиливает синтез белка, детоксикационную функцию печени, повышает сократительную способность ЖП.

Цель нашей работы состояла в определении частоты возникновения БС и оценке клинической эффективности препарата хофитол у больных НАСГ с БС на фоне МС.

Исследование проводилось в два этапа. На первом этапе изучали частоту возникновения БС и устанавливали его тип у пациентов с НАСГ на фоне М.С. На втором этапе оценивали эффективность влияния препарата хофитол на течение Б.С. При этом больным повторно, через 4 мес проводили УЗИ для выявления БС. МС верифицировали с учетом возраста (старше 40 лет), умеренной артериальной гипертонии, индекса массы тела более 25 кг/м², гипертриглицеридемии и низкого содержания ЛПВП. НАСГ диагностировали на основании исключения заболеваний печени иной этиологии (вирусные, аутоиммунные, алкогольные, лекарственные и пр.), а также УЗИ («затухание» эхо-сигнала в дистальных отделах ткани печени) и гистологического исследования (крупнокапельная жировая и баллонная дистрофия гепатоцитов, двуядерные гепатоциты, накопление в гепатоцитах липофусцина, умеренная лобулярная и портальная инфильтрация, наличие перигепатоцеллюлярного и перипортального фиброза).

На первом этапе в исследование включили 72 больных МС с НАСГ (32 (44,4%) мужчины и 40 (55,6%) женщин), средний возраст которых составил 47,3±11,4 года. В план обследования больных входили сбор анамнеза, данных объективных и лабораторных исследований (биохимический анализ крови и липидный спектр), УЗИ органов брюшной полости, включая сократительную функцию желчного пузыря (СФЖП). Критерием оценки СФЖП считали показатели коэффициента сокращения (КС), рассчитываемого по формуле КС = объем эвакуированной желчи/начальный объем желчи·100%, в норме он равен 50-75%. Для определения типа дислипидемии использовали классификацию Фредериксона. При УЗИ органов брюшной полости оценивали наличие, тип сладжа и его элиминацию.

На первом этапе исследования БС выявлен у 52 (72,2%) больных. Изменение в ЖП характеризовалось утолщением и неравномерным увеличением плотности его стенки у 25 (48,1%) пациентов, снижением сократительной функции желчного пузыря (СФЖП), менее 40%, повышением плотности пузырной желчи в виде взвеси эхонеоднородной желчи, мелких гиперэхогенных частиц и наличием сгустков различной плотности, смещаемых при изменении положения тела, не дающих акустической тени, а также сочетанием замазкообразной желчи с микролитами.

На втором этапе, через 4 мес, с целью определения возможной элиминации сладжа всем больным с БС проведено повторное УЗИ, при котором сладж обнаружен у 44. В дальнейшем пациентов с НАСГ и БС рандомизировали на 2 группы: основную (ОГ) и контрольную (КГ). В ОГ вошли 23 пациента, в КГ-21. Все больные ОГ и КГ на фоне диеты № 5 с уменьшенным содержанием животных жиров и обогащенной липотропными веществами получали гипотензивную терапию (ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента). Больные О.Г. на амбулаторном этапе лечения дополнительно получали хофитол по 3 таблетки 3 раза в день в течение 1 мес.

При осмотре у 36,4% больных с БС до лечения преобладали боли в правом подреберье, ощущение дискомфорта и тяжести. У 20,5% пациентов наблюдалась постоянная ноющая боль в правом подреберье и эпигастральной области. Из диспепсических явлений наиболее частыми были горечь во рту по утрам (79,6%) и тошнота (38,6%). При пальпаторном исследовании преобладала локализация боли в точке проекции ЖП.

УЗИ ЖП выявило гипермоторную дискинезию у 11,4%, гипомоторную дискинезию у 88,6% пациентов. Преобладающим вариантом БС у обследуемых лиц явилась взвесь микролитов, мелких гиперэхогенных частиц, смещаемых при изменении положения тела, не дающих акустической тени, которая выявлялась в 79,6% случаев (см. рисунок, а).

По данным исследования липидного состава крови наиболее часто встречались 2а и 2б типы дислипидемии. Данные биохимического исследования крови пациентов обеих групп до начала лечения оказались схожими (табл. 1). Средние показатели активности трансаминаз отражены в табл. 2. Динамика изменений биохимических показателей крови после курса лечения хофитолом в ОГ больных была следующей: уровень ОХС снизился в среднем до 5,516±0,091 ммоль/л (р<0,05), ЛПНП до 2,810±0,102 ммоль/л (р<0,05), ТГ до 1,956±0,015 ммоль/л (р<0,05), ЛПВП соответствовал 1,560±0,019 ммоль/л, (р<0,05) (см. табл. 1); активность АлАТ снизилась до 32,4±6,0 ед/л (р<0,05), АсАТ до 35,4±3,80 ед/л (р<0,05), ГГТП до 146,5±25,2 ед/л (р<0,05), уровень прямого билирубина до 20,0±7,1 мкмоль/л (р<0,05), ЩФ до 64,4±15,212 ед/л, (р<0,05) (см. табл. 2).

Через месяц лечения у больных КГ отмечалась минимальная динамика лабораторных показателей (см. табл. 1), при этом снижение активности трансаминаз, ГГТП, прямого билирубина и ЩФ отмечалось в значительно меньшей степени, чем в ОГ (см. табл. 2).

Критериями оценки эффективности лечения мы также считали купирование болевого синдрома и устранение диспепсических явлений и результаты УЗИ в динамике. В ОГ на фоне терапии с использованием хофитола болевой синдром и тяжесть в правом подреберье полностью исчезли у 20 (87%) пациентов, отметили уменьшение интенсивности болей; горечь во рту перестала беспокоить 15 (65,2%) пациентов, тошнота исчезла у 22 (95,7%). В КГ исчезли боли и тяжесть в правом подреберье у 10 (47,6%) пациентов, горечь во рту - у 8 (38,1%), тошнота - у 6 (28,6%), у 8 (38,1%) сохранились жалобы на горечь во рту и тошноту.

В ОГ до лечения СФЖП составила 39%, через 1 мес после лечения среднее - 57%. Во К.Г. среднее значение до лечения 38%, после лечения - 44%.

Результаты УЗИ ЖП у пациентов в ОГ свидетельствовали, что БС не определялся у 20 (87%) больных. При этом гипермоторная дискинезия наблюдалась у 8,7% больных, гипомоторная дискинезия - у 38,6%; на 25% нормализовалась плотность стенки ЖП, а его сократимость увеличилась до 55%. Кроме того, уменьшилась плотность содержимого ЖП, что характеризовалась отсутствием гиперэхогенных частиц и эхонеоднородной желчи (см. рисунок, б). В КГ БС определялся у 19 (90,5%) больных и лишь у 2 (9,5%) изменения в ЖП характеризовались положительной динамикой в виде элиминации БС.

Препарат эффективно нормализовал нарушения сократительной способности ЖП и С.О. Следовательно, хофитол оказывал непосредственное гиполипидемическое действие благодаря содержанию цинарина, который блокирует ГМГ-КоА-редуктазу. При этом снижение эндотоксинемии и собственной антиоксидантной активности (восстанавливается активность липопероксидаз) способствует уменьшению образования модифицированных форм липопротеидов, оказывая антиатерогенное действие, что приводит к уменьшению литогенности желчи и тем самым способствует профилактике ЖКБ [26, 27].

У больных с НАСГ на фоне МС в 72,2% случаев в патологический процесс вовлекался ЖП в виде формирования Б.С. Преобладающим вариантом БС у обследуемых лиц явилась взвесь микролитов, взвесь мелких гиперэхогенных частиц, смещаемых при изменении положения тела, не дающих акустической тени, которая выявлялась в 79,6% случаев. Развитию Б.С. способствовали нарушения липидного обмена, структурные и воспалительные изменения в печени, приводящие к нарушению желчеобразования и желчевыведения, изменению состава желчи и нарушению моторики желчевыводящих путей.

У больных с БС на фоне МС с развитием НАСГ отмечен положительный эффект от лечения препаратом хофитол. Сбалансированный состав препарата обеспечивает выраженный гепатопротекторный эффект в виде нормализации активности ферментов, уровня билирубина, липидного состава, эффективно устраняет основные клинические проявления БС, дисфункцию ЖП, восстанавливает его моторно-эвакуаторную функцию, хорошо переносится больными и может быть использован у пациентов с М.С. На фоне приема хофитола наблюдалась нормализация клинических проявлений сладжа. Ультразвуковые признаки сладжа исчезли у 87% больных.

Таким образом, прием хофитола у больных НАСГ с БС позволяет в кратчайшие сроки облегчить общее состояние, устранить симптоматику заболеваний печени и билиарной системы и в значительной степени улучшить биохимические показатели крови и желчи.

Ранее побочных эффектов препарата не отмечено. Следовательно, хофитол, оказывающий комплексное воздействие за счет реализации многогранных лечебных эффектов, полностью соответствует требованиям современного подхода к коррекции проявлений МС, ассоциированного с НАСГ и Б.С. Предлагаемый подход не противоречит существующим принципам лечения заболеваний, в основе которых лежат прогрессирующие нарушения метаболизма, но предлагает принципиально новые возможности по их совершенствованию. Привлекательной для клиницистов является возможность длительного использования хофитола в лечебных и профилактических целях в отсутствие эффектов кумуляции, накопления и побочного действия.

Конфликт интересов отсутствует.