Антикоагулянтная терапия у пациентов с фибрилляцией предсердий и сниженной функцией почек диабетической и недиабетической этиологии

Авторы:
  • А. А. Соколова
    ФБГОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России, Москва, Россия
  • И. С. Даабуль
    ФБГОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России, Москва, Россия
  • И. Л. Царев
    ФБГОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России, Москва, Россия
  • Д. А. Напалков
    ФБГОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России, Москва, Россия
  • В. В. Фомин
    ФБГОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России, Москва, Россия
Журнал: Терапевтический архив (архив до 2018 г.). 2017;89(12): 10-14
Просмотрено: 1073 Скачано: 353

АВК — антагонисты витамина К

АКТ — антикоагулянтная терапия

КК — клиренс креатинина

МНО — международное нормализованное отношение

ППОАК — прямые пероральные антикоагулянты

СД — сахарный диабет

ФП — фибрилляция предсердий

ХБП — хроническая болезнь почек

В настоящее время актуальность исследований, направленных на изучение особенностей антикоагулянтной терапии прямыми пероральными антикоагулянтами (ППОАК), не вызывает сомнений, что обусловлено в первую очередь высокой эффективностью и безопасностью, доказанной в рандомизированных клинических исследованиях и сравнительно небольшим периодом применения препаратов данной группы в клинической практике [1—4]. В настоящее время дабигатран (прямой ингибитор тромбина), ривароксабан и апиксабан (прямые ингибиторы фактора Ха) являются официально зарегистрированными в Российской Федерации ППОАК [1, 2].

ППОАК обладают более предсказуемой фармакокинетикой в отличии от антагонистов витамина К (АВК), мало взаимодействуют с пищей и другими препаратами и поэтому могут быть рекомендованы в фиксированной дозе без необходимости постоянного контроля показателей коагулограммы. Быстрое начало действия и относительно короткий период полувыведения делают назначение, терапию и отмену ППОАК более удобными, чем при применении АВК [3].

Несмотря на многие преимущества, врачи должны проявлять осторожность при назначении препаратов данного класса пациентам, особенно в пожилом возрасте, а также пациентам, имеющим нарушения функции почек или печени, низкую массу тела или кровотечения в анамнезе. В то же время эксперты обращают особое внимание на необходимость регулярного мониторинга показателей функции почек и риска развития геморрагических осложнений [5—7].

Хроническая болезнь почек (ХБП) существенно меняет фармакокинетику лекарственных средств, что на практике усложняет подбор адекватной антикоагулянтной терапии (АКТ) в данной когорте больных. В то же время у абсолютного большинства пациентов с фибрилляцией предсердий (ФП) и ХБП необходима АКТ для профилактики угрожающих жизни тромбоэмболических осложнений. В таких условиях соблюдение баланса между эффективностью и безопасностью АКТ является крайне важной задачей [8].

Материалы и методы

С 2012 г. наша научная группа активно занимается наблюдением за пациентами, получающими АКТ. Если в 2012 г. первые шаги были направлены на уточнение ситуации по частоте назначения АКТ в стационаре в целом, то в последующие годы осуществлялось проспективное наблюдение за данными пациентами (рис. 1).

Рис. 1. Организация наблюдения за пациентами с ФП в рамках функционирования кабинета контроля АКТ на базе УКБ № 1 Первого МГМУ им. И.М. Сеченова в 2012—2017 гг.

Когортное исследование в параллельных группах, включившее 92 пациентов со сниженной функцией почек, получающих АКТ, стало очередным этапом проспективного наблюдения за пациентами с ФП неклапанной этиологии, в рамках которого в фокусе внимания оказались так называемые особые группы пациентов, в частности пациенты с ХБП.

Среди 92 включенных пациентов оказалось 40 мужчин и 52 женщины. Все пациенты были в возрасте от 44 до 94 лет с ХБП I—III стадии. Средняя продолжительность наблюдения на настоящее время составляет 12 мес. Контроль уровня креатинина и микроальбуминурии осуществлялся 1 раз в 6 мес, контроль международного нормализованного отношения (МНО) в группе пациентов, получающих варфарин, — 1 раз в 2 нед.

Результаты

Проанализированы данные 74 пациентов с ФП и различными стадиями ХБП, получающих ППОАК (ППОАК); контрольную группу составили 18 пациентов, принимающих варфарин.

Среди наблюдаемых пациентов в группах ППОАК и варфарин достоверных различий по средней оценке по шкале CHA2DS2-VASc не получено. Средняя оценка в группе ППОАК составила 4,1±1,8 балла, в группе варфарина — 4,2±1,2 балла. Отсутствовали достоверные различия между группами по среднее оценка по шкале HAS-BLED (риску развития геморрагических осложнений): в группе ППОАК 2,3±0,96 балла, в группе варфарина 2,5±0,7 балла (рис. 2).

Рис. 2. Средняя оценка по шкале CHA2DS2-VASc (а) и шкале HAS-BLED (б) в группах пациентов, получающих ППОАК и варфарин.

Пациенты были сопоставимы и по исходным показателям функции почек (табл. 1).

Таблица 1. Исходные показатели функции почек у пациентов в группах ППОАК и варфарина Примечание. СКФ — скорость клубочковой фильтрации.

Микроальбуминурия в группе пациентов, прини-мающих ППОАК, выявлена у 19%, в группе варфарина — у 22%; протеинурия — у 17,6 и у 16,6% пациентов соот-ветственно.

Среди сопутствующей патологии в группе ППОАК у 93,2% пациентов выявлена артериальная гипертония, у 24,3% — сахарный диабет (СД) 2-го типа; в группе варфарина 94,4% пациентов имели АГ и 16,6% — СД 2-го типа.

За 12 мес наблюдения больших кровотечений, при которых потребовалась госпитализация пациентов с стационар или переливание крови, и тромбоэмболических осложнений не зарегистрировано. В группе пациентов, получающих терапию варфарином, не зарегистрировано ни одного геморрагического осложнений, однако следует отметить регулярный контроль МНО 1 раз в 2 нед, несмотря на то что нахождение в целевом диапазоне МНО более 70% зафиксировано только у 16% пациентов.

Среди получающих ППОАК 40,5% пациентам назначена сниженная доза препарата согласно инструкциям по применению данных препаратов (табл. 2).

Таблица 2. Показания к снижению дозы различных ППОАК

У 24,3% пациентов в группе ППОАК зарегистрированы небольшие кровотечения, не потребовавшие отмены препарата и медицинского вмешательства.

Наибольшее число геморрагических осложнений пришлось на пациентов с ХБП I—II стадии и СКФ 60— 89 мл/мин/1,73 м2: 18,9% кровотечений, что достоверно (р<0,05) превышает число кровотечений у пациентов как с более выраженным снижением функции почек, так и с нормальной СКФ (рис. 3).

Рис. 3. Геморрагические осложнения в группе ППОАК в зависимости от СКФ.

У 33,3% пациентов с СД зарегистрированы геморрагические осложнения, что достоверно (р<0,05) больше, чем в группе пациентов без СД, — 21,4% (рис. 4).

Рис. 4. Геморрагические осложнения у пациентов с ФП и ХБП, получающих терапию ППОАК, в зависимости от наличия СД.

Большее число геморрагических осложнений, вероятнее всего, обусловлено более выраженным прогрессированием снижения функции почек по сравнению с пациентами без СД: у 71,4% пациентов с СД отмечено снижение СКФ в среднем на 16,6 мл/мин/1,73 м2 в течение 12 мес, что достоверно больше (р<0,05), чем у пациентов без СД (среднем на 5,7 мл/мин/1,73 м2).

За 1 год наблюдения у пациентов, получающих ППОАК, не отмечено статистически значимой отрицательной динамики функции почек во всех группах (рис. 5).

Рис. 5. Динамика СКФ у пациентов с ФП на фоне терапии ППОАК (а) и варфарином (б) в течение 1 года.

Обсуждение

В ключевых исследованиях с ППОАК наличие тяжелой ХБП в большинстве случаев являлось критерием исключения. В исследования RE-LY и ROCKET-AF не включались пациенты с КК <30 мл/мин, в ARISTOTLE — с КК <25 мл/мин, а изменения функции почек на фоне терапии не учитывались, поэтому оценка рисков и выбор препарата у таких пациентов представлялась весьма сложной задачей [9—11].

В нашем исследовании задачей являлась оценка влияния различных антикоагулянтов на функцию почек у «уязвимой» подгруппы пациентов с ФП, имеющих ХБП. По нашим данным, все ППОАК могут назначаться пациентам с ФП неклапанной этиологии с ХБП с учетом необходимой коррекции доз, эффективно и безопасно предотвращая развитие тромбоэмболических осложнений. Выявленное нами быстрое прогрессирующее снижение СКФ у пациентов с ФП и СД обусловливает необходимость дальнейшего изучения факторов, влияющих на функцию почек у данной группы пациентов.

Заключение

У пациентов с ФП неклапанной этиологии, имеющих ХБП (диабетической и недиабетической природы), применение ППОАК эффективно и безопасно предотвращает тромбоэмболические осложнения вне зависимости от стадии ХБП (I—III).

Прогрессирование ХБП на фоне СД при приеме антикоагулянтов происходит быстрее, чем в его отсутствие, вне зависимости от выбранного антикоагулянта.

У пациентов с ФП, СД и ХБП чаще возникают геморрагические осложнения, что обусловливает необходимость более частого наблюдения и контроля за функци-ональным состоянием почек.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Сведения об авторах

Соколова Анастасия Андреевна — к.м.н., асс. каф. факультетской терапии №1 лечебного факультета

Даабуль Ирина Сергеевна — асп. каф. факультетской терапии №1 лечебного факультета

Царев Иван Леонидович — клинический ординатор каф. клинической фармакологии и фармакотерапии

Фомин Виктор Викторович — д.м.н., проф., чл.-корр. РАН, зав. каф. факультетской терапии №1 лечебного факультета

Напалков Дмитрий Александрович — д.м.н., проф. каф. факультетской терапии №1 лечебного факультета; e-mail: dminap@mail.ru

Список литературы:

  1. Westendorf J, Ageno W. Benefit-risk profile of non-vitamin K antagonist oral anticoagulants in the management of venous thromboembolism. Thromb Haemost. 2014;16:113-128.
  2. Рекомендации. Диагностика и лечение фибрилляции предсердий / Российское кардиологическое общество, Всероссийское научное общество специалистов по клинической электрофизиологии, аритмологии и кардиостимуляции, Ассоциация сердечно-сосудистых хирургов — Москва 2012.
  3. ACC/AHA Clinical Performance and Quality Measures for Adults With Atrial Fibrillation or Atrial FlutterA Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Performance Measures / Paul A. Heidenreich, MD, MS, FACC, FAHA;Penelope Solis, JD;N. A. Mark Estes, III, MD, FACC, FAHA;Gregg C. Fonarow, MD, FACC, FAHA;Corrine Y. Jurgens, PhD, RN, ANP, FAHA;Joseph E. Marine, MD, FACC;David D. McManus, MD, MS, FACC, FAHA, FHRS;Robert L. McNamara, MD, MHS, FACC — J Am Coll Cardiol. 2016. https://doi.org/10.1016/j.jacc.2016.03.521
  4. EHRA PRACTICAL GUIDE / Practical Guide on the use of non-vitamin K antagonist anticoagulants in patients with non-valvular atrial fibrillation / Updated European Heart Rhythm Association, European society of cardiology — Europace. https://doi.org/10.1093/europace/euv309
  5. Lip GYH, Laroche C, Popescu MI, Rasmussen LH, Vitali-Serdoz L, Petrescu L, Darabantiu D, Crijns HJGM, Kirchhof P, Vardas P, Tavazzi L, Maggioni AP and Borani G. Prognosis and treatment of atrial fibrillation patients by European cardiologists:One Year Follow-up of the EUROobservational Research Programme-Atrial Fibrillation General Registry Pilot Phase (EORP-AF Pilot Registry. Eur Heart J 2014;35:3365-3376;Fumagalli S, Said SAM, Laroche C, Gabbai D, Marchionni M, Boriani G, Maggioni AP, Popescu MI, Rasmussen LH, Crijns HJGM, Lip GYH on behalf of the EORP-AF Investigators. Age-related differences in presentation treatment and outcome in patients with atrial fibrillation in Europe. J Am Coll Cardiol. 2015;1:326-334.
  6. Patel MR, Mahaffey KW, Garg J, Pan G, Singer DE, Hacke W, et al. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular AF. N Engl J Med. 2011;365:883-891.
  7. Granger CB, Alexander JH, McMurray JJ, Lopes RD, Hylek EM, Hanna M, et al. Apixaban versus warfarin in patients with AF. N Engl J Med. 2011;365:981-992.
  8. Даабуль И.С., Соколова А.А., Напалков Д.А. Возможности современной антикоагулянтной терапии у пациентов с неклапанной этиологией фибрилляции предсердий и хронической болезнью почек. Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2016;12(5):595-602.
  9. Connolly SJ, Eikelboom J, Joyner C, Diener H-C, Hart R, Golitsyn S, et al. Dabigatran versus warfarin in patients with AF. N Engl J Med. 2009;361:1139-51.
  10. Patel MR, Mahaffey KW, Garg J, Pan G, Singer DE, Hacke W, et al. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular AF. N Engl J Med. 2011;365:883-891.
  11. Granger CB, Alexander JH, McMurray JJ, Lopes RD, Hylek EM, Hanna M, t al. Apixaban versus warfarin in patients with AF. N Engl J Med. 2011;365:981-992.