ВТД — висмута трикалия дицитрат

ДИ — доверительный интервал

ИПН — ингибитор протонного насоса

К-КБК — калий-конкурентные блокаторы кислотопродукции

НПВП — нестероидные противовоспалительные препараты

ОШ — отношение шансов

РКИ — рандомизированные контролируемые исследования

СОЖ — слизистая оболочка желудка

ЭТ — эрадикационная терапия

Согласно современным представлениям инфекция Helico-bacter pylori играет ведущую роль в формировании хронического гастрита, дуоденита, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, аденокарциномы желудка, а также MALT-лимфомы желудка [1—3]. Хронический гастрит развивается у всех инфицированных H. pylori, в то время как клиническая манифестация этого заболевания довольно редкая; более того, примерно 80% случаев остаются бессимптомными [2, 4]. Важно, что именно хронический гастрит является наиболее существенным фактором риска развития более тяжелых заболеваний, ассоциированныхс H. pylori и склонных к формированию угрожающих жизни осложнений [2, 5]. Для позитивных по H. pylori пациентов риск развития язвенной болезни в течение жизни составляет 10—20%, рака желудка — 1—2%, а МАLТ-лимфомы желудка — 1—2% [6, 7]. Согласно международным консенсусным рекомендациям основным методом профилактики и лечения перечисленных заболеваний, ассоциированных с H. pylori, является эрадикационная терапия (ЭТ), включающая ингибитор протонного насоса (ИПН) в сочетании с несколькими антибактериальными препаратами [3, 7, 8].

В настоящее время вопросы оптимизации разработанных схем ЭТ являются чрезвычайно важной клинической задачей. Это обусловлено тем, что процент неэффективности стандартных схем ЭТ неуклонно увеличивается. Так, в настоящее время в большинстве регионов мира эффективность классических схем ЭТ редко достигает 80%, рекомендованной Маастрихтским консенсусом III пересмотра [1, 2, 9—11]. В свою очередь применение ЭТ второго ряда, а также альтернативных схем не является залогом 100% излечения [9, 12]. В этой связи важно отметить, что к настоящему времени у рядового врача отсутствуют возможности по персонифицированному подбору препаратов схем ЭТ, так как методики определения чувствительности H. pylori к антибиотикам и идентификации индивидуальных генетических детерминант эффективности ЭТ (полиморфизмы CYP2C19, MDR1, IL-1β) пока не вошли в повседневную клиническую практику [12—14].

С учетом перечисленного, а также отсутствия принципиально новых препаратов для лечения инфекции H. pylori особую актуальность приобретает оптимизация существующих схем ЭТ [12, 15]. При этом под термином «оптимизация» подразумевают не только повышение эффективности ЭТ, но и улучшение аспектов безопасности и переносимости протоколов лечения, которые могут влиять на полноту соблюдения больным схемы назначенного лечения («приверженности»). Согласно современным данным к настоящему времени наиболее изученными методами оптимизации ЭТ являются повышение «приверженности» пациента; пролонгация протокола ЭТ; применение высоких доз ИПН; использование ИПН последних поколений в схемах ЭТ; использование калий-конкурентных блокаторов кислотопродукции (К-КБК)^​*​ в схемах ЭТ; включение висмута трикалия дицитрата (ВТД) в схемы ЭТ; включение ребамипида в состав схем ЭТ; использование адъювантной терапии с применением пробиотиков; использование адъювантной терапии с применением витаминов; повышение «приверженности» пациента.

Понятие «приверженности» стало активно обсуждаться в нашей стране как практикующими клиницистами, так и исследователями на протяжении последнего десятилетия. Ведь разработка и применение усовершенствованных методов лечения может натолкнуться на непреодолимое препятствие, заключающееся в низкой «приверженности» пациента к лечению [16]. Ввиду этого приоритетной задачей клинициста с целью обеспечения оптимального уровня эффективности ЭТ у конкретного больного является достижение высокой «приверженности» в сочетании с корректным назначением ЭТ.

Низкая «приверженность» пациента к проводимому лечению — одна из основных причин неэффективности антихеликобактерной терапии [13, 17]. В исследовании J. Wermeille и соавт. [18] семидневная трехкомпонентная ЭТ позволяла добиться эрадикации в 69,6% случаев при высокой «приверженности» пациентов к лечению (приняли >85% рекомендованных доз), тогда как у пациентов с низкой «приверженностью» (приняли ≤85% рекомендованных доз) этот показатель составил лишь 33%. Основным инструментом повышения «приверженности» пациента, доступным любому врачу, является беседа с подробным обсуждением основных проблем заболеваний, ассоциированных с H. pylori, рисков, связанных с длительным персистированием этой инфекции в организме человека, потенциальных побочных эффектов ЭТ и пользы, достигаемой в случае ее успешного проведения. Дополнительную помощь могут оказать информационные листки и брошюры, а также дневник приема препаратов [17]. Лечащему врачу важно предусматривать вероятность развития наиболее часто встречающихся побочных эффектов и заранее информировать о них пациента, предлагая возможные пути их преодоления. Так, у пациентов, страдающих функциональными расстройством билиарной системы, часто возникают горечь во рту, тяжесть после еды на фоне приема кларитромицина [1]. Если пациента информировать о возможности купирования побочных явлений в случае их возникновения с помощью приема итоприда гидрохлорида наряду с продолжением ЭТ, то пациент не испытывает тревоги, так как заранее предупрежден о путях коррекции нежелательного явления в случае его возникновения. Это также повышает «приверженность» пациента.

Отдельно стоит отметить, что в настоящее время врач нередко сталкивается с недостаточной эффективностью дженерических препаратов, определяющих сниженную результативность схем Э.Т. Этот недостаток может быть обусловлен целым рядом причин, зависящих от производителя лекарственных препаратов: использование некачественных основных и вспомогательных лекарственных веществ, малодоступность стран-производителей для контроля в сфере фармацевтической продукции [19]. В контексте ЭТ эти закономерности хорошо иллюстрируются проведенным к настоящему времени фармакоэкономическими исследованиями. Так, использование оригинального рабепразола (париет) обеспечивает наиболее приемлемое соотношение стоимости и эффективности препарата и позволяет достичь существенных сокращений как прямых, так и общих затрат на лечение пациентов. При этом применение дженериков рабепразола характеризуется значительно меньшим положительным влиянием на эти показатели [20]. Результаты ретроспективного исследования, проведенного в Италии, продемонстрировали, что замена ИПН дженериком влечет за собой достоверный рост расходов (как прямых, так и косвенных) на лечение в среднем более чем на 60 евро в год на человека [21]. Безусловно, такое несоответствие дженерика по сравнению с оригинальным препаратом может опосредовать не только снижение эффективности лечения, но и повышение частоты побочных явлений, что может отразиться на «приверженность» пациентов [1].

Пролонгация протокола ЭТ. Без сомнения, пролонгация курса ЭТ — самый распространенный и наиболее изученный способ повышения эффективности лечения [1, 15, 22]. Тем не менее в эру растущей антибиотикорезистентности актуальность этого способа снижается. Если ранее согласно выводам консенсуса Маастрихт III (2005 г.) пролонгация курса ЭТ с 7 до 10—14 дней повышала уровень эффективности на 9—12%, то в настоящее время этот подход обеспечивает всего 3—5% преимущества при потенциально неблагоприятных фармакоэкономических показателях (увеличение стоимости курса лечения ИПН и антибактериальными препаратами) [8, 11]. Помимо этого, пролонгация курса ЭТ, как правило, увеличивает частоту нежелательных побочных эффектов лечения, негативно влияет на «приверженность» пациента [17]. Однако согласно положениям консенсуса Маастрихт V (2015 г.) длительность ЭТ с использованием классической трех- и четырехкомпонентной терапии должна быть пролонгирована до 14 дней в отсутствие местных данных о приемлемой эффективности 7- или 10-дневного курса лечения [8].

Применение высоких доз ИПН. Назначение ИПН в высоких дозах (удвоенная стандартная доза для приема 2 раза в сутки) — еще одно решение проблемы снижающейся эффективности стандартных схем ЭТ [15]. Этот подход разработан на основании большого количества исследований. Так, в метаанализе M. Vallve и соавт. [23] удалось показать, что использование стандартных доз ИПН повышает эффективность эрадикации на 6,2% (анализ данных в зависимости от назначенного лечения) и 8% (анализ данных в зависимости от реально полученного лечения) в сравнении с половинными дозами. С момента публикации этой работы применение ИПН в стандартных дозах (омепразол, эзомепразол и рабепразол 20 мг, лансопразол 30 мг и пантопразол 40 мг) 2 раза в сутки стало основой для всех схем ЭТ [1, 2, 9, 15]. Результаты указанного исследования подтверждены и в более поздней работе. Так, по результатам метаанализа, проведенного A. Villoria и соавт. [24], двойные дозы ИПН дают в среднем 8% преимущества над стандартными дозами ИПН. Растет ли эффективность при утроении и большем увеличении доз ИПН, остается предметом изучения. Необходимо отметить, что, несмотря на рекомендации Маастрихт V (2015 г.) и Российской гастроэнтерологической ассоциации (2012 г.), удвоение доз ИПН в схемах ЭТ не отражено в инструкциях к применению препаратов этой группы и соответственно следование подобным рекомендациям трактуется как «не по показаниям».

Использование ИПН последних поколений в схемах ЭТ. Необходимость более мощной кислотоподавляющей терапии в рамках ЭТ нашла отражение в метаанализе A. McNicholl и соавт. [25], включавшим 35 исследований (5998 пациентов). Данная работа показала достоверные преимущества более мощного в плане антисекреторного эффекта рабепразола (париета) над ИПН первых поколений (омепразол, лансопразол, пантопразол) в схемах ЭТ на 4,3% (отношение шансов — ОШ 1,21 при 95% доверительном интервале — ДИ от 1,02 до 1,42). Париет (оригинальный рабепразол) отличается от других ИПН минимальной зависимостью от фенотипически детерминированных вариантов печеночного метаболизма, оказывая более предсказуемый антисекреторный эффект [1].

Скорость метаболизма, а соответственно и эффективность ИПН в первую очередь детерминирована полиморфизмом гена, кодирующего изоформу CYP2C19. У пациентов с фенотипом «быстрых метаболизаторов» осуществляется быстрый метаболизм ИПН, а следовательно антисекреторный эффект от приема ИПН у них меньше выражен, чем у пациентов с фенотипами «промежуточных» и «медленных метаболизаторов», что в контексте ЭТ может определить более низкий уровень эрадикации H. pylori [26]. Применение двойной дозы ИПН у «быстрых метаболизаторов» не всегда позволяет рассчитывать на терапевтический успех. В связи с этим целесообразно использование ИПН с дополнительным неферментативным путем метаболизма, которым является париет, обеспечивающий более предсказуемый антисекреторный эффект с минимальной зависимостью от полиморфизма гена CYP2C19 [27]. По данным обновленных рекомендаций Маастрихт V (2015 г.), рабепразол (париет) предложен в качестве ИПН, наименее подверженного влиянию генотипа CYP2C19, так как он преимущественно метаболизируется в результате неферментативного процесса. Это обосновывает предпочтительное его использование в странах европейского региона (в том числе в России), где высока распространенность фенотипа «быстрых метаболизаторов» [8]. При этом отмечено, что у пациентов, принимающих большое количество лекарственных препаратов, важным фактором является меньшее сродство препарата париет с системой цитохрома Р450, и это позволяет избежать избыточного лекарственного взаимодействия у пациентов с сочетанной патологией [28].

Более выраженное антисекреторное действие рабепразола (париет) определяет значительное повышение эффективности схем ЭТ за счет различных факторов, среди которых наиболее важным можно признать повышение устойчивости кларитромицина и амоксициллина в слабокислой среде. Кроме того, дополнительное воздействие на факторы защиты, такие как стимуляция секреции слизи и муцинов в слизистой оболочке желудка (СОЖ), обусловливают преимущество использования рабепразола (париет) в схемах Э.Т. Так, в исследовании на добровольцах под воздействием рабепразола (париет) количество защитной слизи увеличилось статистически значимо как в стимулированную пентагастрином (3,36±0,39 мг/м против 1,50±0,32 мг/мл; р<0,001), так и в базальную фазы секреции (3,31±0,38 мг/м против 2,28±0,36 мг/мл; р<0,01). Концентрация муцина возросла в 2,6 раза в стимулированную фазу (0,96±0,08 против 0,36±0,06 мг/мл; р<0,0001) и на 41% (0,82±0,09 мг/м против 0,58±0,09 мг/мл; р<0,05) в базальную фазу. Вязкость желудочного сока также возросла в обе фазы — р<0,01 и р<0,05 соответственно [29]. При этом ни один из других ИПН не дал подобного эффекта. В исследовании T. Jaworski и соавт. [30] продемонстрировано, что на фоне терапии рабепразолом восстанавливается секреция муцина и слизи, уровень которых в желудочном соке снижался при применении нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП). Добавление к терапии рабепразола восстанавливало нарушенную секрецию слизи в базальную фазу (на 47%; р<0,01) и стимулированную пентагастрином (на 22%). Париет восстанавливал и секрецию муцина, уровень которого в желудочном соке снижался при применении напроксена на 67% (р=0,003) в стимулированную фазу и на 40% — в базальную (р=0,05), что определяет преимущество применение рабепразола в эрадикационных схемах терапии у пациентов с язвенной болезнью, дополнительно принимающих НПВП [30].

Важно отметить, что эффективность применения оригинального рабепразола (париет) в схемах ЭТ объясняется также собственной антихеликобактерной активностью препарата, подавляющей подвижность микроорганизма. Действительно, в исследовании invitro продемонстрировано, что рабепразол и его активный метаболит тиоэфир более чем в 64 раза эффективнее омепразола в редукции двигательной активности H. pylori[31]. Более того, в другом исследовании показан выраженный подавляющий эффект рабепразола и его метаболита тиоэфира на рост и двигательную активность штаммов H. pylori, резистентных к кларитромицину, многократно превышающий таковой у омепразола [32]. Показательно, что рабепразол является наиболее эффективным ИПН, в существенной степени снижающим минимальные ингибирующие концентрации антибиотиков в схемах ЭТ при воздействии на полирезистентные штаммы H. pylori, подавляя резистентный потенциал микроорганизма [33].

Использование К-КБК в схемах ЭТ. Перспективным методом повышения эффективности ЭТ является применение антисекреторных препаратов нового класса — К-КБК. Вонопразан — первый зарегистрированный К-КБК; в настоящее время используется в Японии [34, 35]. Как и ИПН, К-КБК блокируют конечную стадию кислотообразования париетальной клетки — H⁺, K⁺-АТФазу. Однако в отличие от ИПН, которые реализуют свой кислотосупрессивный эффект за счет ковалентного связывания с цистеиновыми группами H⁺, K⁺-АТФазы, К-КБК конкурентно взаимодействуют с ионным К⁺-связывающим доменом H⁺, K⁺-АТФазы [34, 35]. Все К-КБК являются кислотостабильными, липофильными, слабыми основаниями с высокими показателями константы ионизации (рКа), варьирующими в зависимости от препарата от 5,6 до 9,06. Это обеспечивает очень высокую аккумуляцию действующего вещества в секреторных канальцах париетальной клетки. Все описанные свойства позволяют К-КБК оказывать более длительный и быстрый антисекреторный эффект. В рамках ЭТ использование вонопразана позволяет повысить эффективность эрадикации на 16,7—18,2% по сравнению с использованием ИПН [36, 37].

Включение ВТД в состав схем ЭТ. ВТД оказывает выраженное прямое и опосредованное антихеликобактерное действие за счет целого спектра механизмов [38, 39]. ВТД нарушает обменные процессы внутри бактерии, в первую очередь за счет альтерации метаболизма железа и никеля [38]. Нарушение обменных процессов приводит к снижению синтеза АТФ, белка и компонентов мембраны H. pylori [38, 40—43]. При этом важно отметить, что препарат легко проникает в желудочные ямки и захватывается эпителиоцитами, что позволяет влиять на бактерии, находящиеся внутри клеток [15].

В контексте антибиотикорезистентности интересны результаты исследовании Q. Sun и соавт. [44], продемонстрировавшие повышение эффективности эрадикации на 15,4% и потенциальное преодоление резистентности H. pylori к кларитромицину в случае увеличения длительности использования стандартной трехкомпонентной ЭТ с дополнительным включением препарата висмута с 7 до 14 дней (альтернативная содержащая висмут четырехкомпонентная терапия). В то же время в недавнем исследовании J. Yoon и соавт. [45] классическая четырехкомпонентная терапия, содержащая висмут, не привела к приросту эффективности эрадикации при увеличении длительности лечения с 7 до 14 дней (83,5 и 87,7% соответственно; анализ в зависимости от назначенного лечения; p>0,05). Таким образом, специфическое повышение эффективности лечения при использовании препаратов висмута может быть объяснено преодолением резистентности H. pylori к кларитромицину.

Последние данные демонстрируют, что добавление ВТД в состав схем ЭТ приводит к повышению эффективности лечения на 10—20%, при этом наиболее значительный прирост эффективности (на 30—40%) достигается при воздействии на резистентные штаммы микроорганизма [46—48]. Недавние работы российских авторов также наглядно демонстрируют, что добавление ВТД повышает эффективность эрадикации примерно на 20%, подчеркивая актуальность данного способа оптимизации ЭТ [49, 50].

Использование ребамипида в схемах ЭТ. Механизм действия гастропротектора ребамипида заключаются в стимулировании синтеза простагландинов (PG) E₂ и PG_I2 и гликопротеинов СОЖ, а также в ингибировании продуктов окислительного стресса, провоспалительных цитокинов и хемокинов [51—53]. Ребамипид способствует улучшению кровоснабжения СОЖ, активизирует ее барьерную функцию, активизирует ощелачивающую функцию желудка, усиливает пролиферацию и замещение эпителиальных клеток желудка, оказывает защитное действие на СОЖ [53]. Ребамипид — единственный гастропротектор, для которого имеется доказательная база относительно регресса изменений СОЖ, ассоциированных с инфекцией H. pylori, что, по-видимому, связано с его собственной антихеликобактерной активностью[54]. В клиническом плане данные изменения выражаются в результатах исследований, демонстрирующих, что длительный прием ребамипида приводит к регрессу морфологических признаков гастрита, заключающихся в выраженности лимфоцитарно-нейтрофильной инфильтрации СОЖ [55, 56]. Кроме того, пролонгированная терапия ребамипидом (1 год) после ЭТ может предотвратить развитие предраковых изменений желудка, инициируя регресс воспалительных изменений СОЖ [56].

Приведенные данные о потенциальном антихеликобактерном эффекте ребамипида подтверждены и в ходе клинических исследований, оценивающих эффективность этого препарата в рамках схем Э.Т. Недавний метаанализ 6 рандомизированных контролируемых исследований — РКИ (611 пациентов) продемонстрировал большую эффективность ребамипида при включении этого препарата в состав ЭТ: 73,3% против 61,4%. ОШ успешной эрадикации при использовании ребамипида в схемах ЭТ составило 1,74 (при 95% ДИ от 1,19 до 2,53). Стоит отметить, что в рассматриваемой работе не выявлено достоверных различий по частоте развития побочных эффектов в обеих группах (ОШ 0,69; 95% ДИ от 0,376 до 1,300; р=0,329) [57]. Ряд исследователей анализировали эффективность продолжения лечения ребамипидом после окончания ЭТ. В РКИ, включившем 309 пациентов, которые завершили ЭТ, частота рубцевания язвенного дефекта желудка в группе, продолжавшей прием ребамипида, выше, чем в группе плацебо; согласно анализу в зависимости от полученного лечения — 80% против 66,1% [58]. Таким образом, препарат может использоваться для продолжения терапии и после окончания ЭТ, потенцируя репарацию СОЖ. При этом, как отмечалось ранее, гастропротективный эффект доказан также у рабепразола (париет) и ВТД, что подчеркивает необходимость комплексного воздействия на факторы агрессии и защиты в терапии кислотозависимых заболеваний.

Использование адъювантной терапии с применением пробиотиков. За последнее десятилетие опубликовано большое количество работ, анализирующих эффективность включения пробиотиков в схемы Э.Т. Действительно в настоящее время адъювантная терапия с включением пробиотиков в стандартные схемы ЭТ представляется многообещающим направлением оптимизации протоколов лечения [1, 2, 10, 15, 59].

В некоторых работах показана антагонистическая роль ряда пробиотиков по отношению к H. pylori как in vitro, так и in vivo [60]. К возможным механизмам антихеликобактерного действия пробиотиков относят следующие [60—62]:

— выработка веществ, ингибирующих процессы метаболизма H. pylori;

— подавление адгезивных свойств H. pylori;

— модулирование иммунного ответа макроорганизма, в том числе ингибирование высвобождения интерлейкина-8 в ответ на инвазию H. pylori.

Наиболее часто в клинических исследованиях изучалась эффективность таких пробиотиков, как Saccharomyces boulardii, Lactobacillus spp., а также Bifidobacterium lactis и bifidum. В настоящее время сразу несколько метаанализов (2009, 2010 и 2013 гг.) демонстрируют, что добавление перечисленных пробиотических средств в стандартные схемы ЭТ увеличивает частоту эрадикации на 13%, а также снижает частоту развития побочных эффектов, связанных с ЭТ, особенно диареи и нарушения вкусового восприятия [63—65]. Недавний метаанализ, включавший 21 РКИ, также подтвердил, что применение адъювантной терапии с пробиотиками повышает эффективность на 8,1% [66]. При этом следует отметить, что большинство исследований, включенных в упомянутые выше метаанализы, проводились с целью минимизации риска диареи, ассоциированной с антибиотиками, путем добавления пробиотиков в схемы. Поскольку механизмы, позволяющие пробиотикам увеличивать эффективность ЭТ, до сих пор неизвестны, этот эффект может объясняться ростом «приверженности» на фоне лечения, минимизирующего риск появления и выраженность побочных явлений. Последний метаанализ наглядно продемонстрировал снижение риска побочных явлений при использовании ЭТ в сочетании с пробиотиками ОР 0,60 (при 95% ДИ от 0,40 до 0,91) [66]. Тем не менее в настоящее время не до конца изучено влияние пробиотиков в схемах ЭТ на фармакоэкономические показатели лечения [67, 68].

Изученными в схемах ЭТ в рамках РКИ пробиотиками, доступными на территории России, являются препараты, содержащие Saccharomyces boulardii и Lactobacillus reuteri.

Использование адъювантной терапии с применением витаминов. Данные о терапевтическом преимуществе применения витаминов с антиоксидантной активностью (Е и С) в качестве вспомогательных средств ЭТ противоречивы [1, 19]. Согласно метаанализу в настоящее время имеющихся данных недостаточно, чтобы сделать однозначный вывод об эффективности этих средств в рамках лечения инфекции H. pylori из-за малых выборок и недостаточного методологического качества исследований [69]. В одном из последних исследований, выполненных на детской популяции, показано, что добавление витамина Е к трехкомпонентной схеме ЭТ повышает эффективность эрадикации на 17%, однако данный результат оказался статистически незначимым [70].

Резюмируя изложенное, можно отметить, что современный этап изучения инфекции H. pylori связан с негативной тенденцией к снижению эффективности классических схем ЭТ, что коррелирует с ростом числа резистентных к антибиотикам штаммов бактерии в популяции. Этот вызов современной медицине делает чрезвычайно актуальным поиск и разработку подходов к оптимизации лечения инфекцииH. pylori(см. таблицу). Среди методов оптимизации, позволяющих значительно повысить эффективность ЭТ, можно выделить добавление препарата висмута и/или ребамипида в схемы ЭТ, использование эффективных ИПН (париет) в схемах ЭТ, использование адъювантной терапии с применением пробиотиков. Достоверное снижение частоты побочных явлений на фоне ЭТ достигается только с использованием адъювантной терапии с применением пробиотиков.

Конфликт интересов отсутствует.