АГ— артериальная гипертония

ВТЭ — венозные тромбоэмболии

ЖКК — желудочно-кишечное кровотечение

ИИ — ишемический инсульт

ЛЖ — левый желудочек

ЛП — левое предсердие

МНО — международное нормализованное отношение

ПОАК — пероральные антикоагулянты

ПОАК-АВК — ПОАК — антивитамины К

пПОАК — прямые ПОАК

СКФ — скорость клубочковой фильтрации

ТЭЛА — тромбоэмболия легочной артерии

ФВ — фракция выброса

ФП — фибрилляция предсердий

ФР — факторы риска

ХБП — хроническая болезнь почек

ХСН — хроническая сердечная недостаточность

ЭхоКГ — эхокардиография

Пероральные антикоагулянты — антивитамины К (ПОАК-АВК) в клинической практике применяются более 60 лет. Они являются высокоэффективными лекарствами, предотвращающими развитие венозных тромбоэмболий — ВТЭ (тромбозы вен и тромбоэмболия легочной артерии — ТЭЛА) и инсульта при фибрилляции предсердий (ФП) [1]. Однако начиная с 2005 г. появившиеся на фармакологическом рынке прямые пероральные антикоагулянты (пПОАК) стали занимать позиции ПОАК-АВК в профилактике и лечении ВТЭ. Одна из причин этого — то, что применение ПОАК-АВК сопровождается трудностями, которые связаны с необходимостью лабораторного контроля и влиянием на их активность многих факторов (питания, сопутствующей терапии, изменения кишечной флоры и др.). Данные недостатки приводят к тому, что пациенты и врачи начинают с неохотой использовать эти препараты. Однако в определенных клинических ситуациях ПОАК-АВК остаются препаратами первого ряда. В статье анализируется положение, которое занимают АВК в клинической практике при сердечно-сосудистых заболеваниях, высказываются предположения о дальнейшей перспективе применения этих препаратов для предотвращения и лечения сосудистых катастроф.

ФП. Риск развития инсульта у больных ФП почти в 5 раз выше, чем у лиц без Ф.П. Возникновение инсульта зависит от наличия ряда факторов риска (ФР) развития ишемического инсульта (ИИ), который рассчитывается по шкале CHA₂DS₂-VAS_c.

Современная история вопроса о разработке профилактики ИИ у больных с ФП начинается с 1995 г., когда в результате клинических исследований было выяснено, что ПОАК-АВК являются более эффективными в профилактике ИИ, чем ацетилсалициловая кислота [2]. Более того, в начале 2000-х годов доказано, что применение АВК снижает частоту развития ИИ у больных с ФП на 62% [3, 4].

С учетом, что к 2030 г. только в Европе Ф.П. будут страдать от 14 млн до 17 млн человек и что ежегодно у 120—215 тыс. пациентов ФП будет диагностирована впервые, проблема профилактики кардиоэмболического ИИ будет еще более актуальной [5, 6].

Приблизительно у 30% лиц с ФП имеется поражение сердечных клапанов, которое часто выявляется только при эхокардиографии (ЭхоКГ). Без профилактического лечения кардиоэмболический ИИ приблизительно у 1/3 пациентов осложняет течение ФП, если она сочетается со стенозом митрального отверстия [7].

В августе 2016 г. опубликованы рекомендации Европейского общества кардиологов (ESC), в которых обозначены основные положения тактики лечения пациентов с ФП [7]. Отмечается, что одним из основных направлений по улучшению прогноза жизни у лиц с ФП является профилактика кардиоэмболического инсульта, которая должна осуществляться с помощью пероральных антикоагулянтов (ПОАК). До недавнего времени ПОАК-АВК были единственными препаратами, которые применялись с этой целью.

В рекомендациях ESC приведена подробная схема использования ПОАК для профилактики ИИ у больных с ФП (рис. 1) [7]. При выявлении ФП у лиц без патологии клапанов сердца для профилактики кардиоэмболического инсульта должны применяться ПОАК (степень доказательности IA) [7]. Решение вопроса о назначении ПОАК базируется на оценке вероятности развития тромботических и геморрагических осложнений. Риск системной эмболии определяется по шкале CHA₂-DS₂-VAS_c: 2 балла и более у мужчин и 3 балла и более у женщин (см. рис. 1; табл. 1). Риск кровотечения рекомендовано оценивать на основании учета модифицируемых и немодифицируемых ФР.

ФР кровотечения [7]

1. Немодифицируемые Ф.Р.:

— перенесенный инсульт/ТИА,

— диализ/трансплантация почки,

— цирроз печени,

— опухоль,

— возраст (65—75 лет и старше),

— кровотечения в анамнезе,

— риск падения.

2. Модифицируемые Ф.Р.:

— артериальная гипертония — АГ (систолическое артериальное давление 160 мм рт.ст.),

— нестабильное международное нормализованное отношение (МНО),

— сопутствующая терапия (нестероидные противовоспалительные препараты, глюкокортикостероиды, противотромботические средства и т. п.),

— прием алкоголя,

— функция почек,

— функция печени,

— анемия,

— тромбоцитопения/тромбоцитопатия.

Терапию следует начинать с ПОАК, в отсутствие противопоказаний к их назначению (степень доказательности I A) [7]. В то же время существует большая группа пациентов, которой ПОАК не могут быть назначены, прежде всего из-за патологии почек, приведшей к снижению скорости клубочковой фильтрации (СКФ). В этой клинической ситуации ПОАК-АВК остаются единственными препаратами для профилактики инсультов у лиц с ФП.

Антикоагулянтная терапия у пациентов с заболеваниями клапанов сердца. Митральный стеноз, развившийся в результате хронической ревматической болезни сердца, несет наибольший риск системной тромбоэмболии у любого пациента, даже без Ф.П. Такие выводы сделаны еще на основе данных литературы в 60-х годах XX века [8]. Американская коллегия торакальных врачей (АССР) [9] рекомендует использовать при ревматическом пороке митрального клапана и ФП только АВК. В случае синусового ритма данные ПОАК должны назначаться при увеличении левого предсердия (ЛП) до 50 мм и более в диаметре или при наличии в нем тромба.

В рекомендациях ESC также четко показано, что при наличии ФП, сочетающейся с заболеваниями клапанов сердца (митральный стеноз и искусственные клапаны сердца), должны применяться только ПОАК-АВК. При этом показатель МНО должен находиться в пределах от 2 до 3 (уровень доказательства 1В) (см. рис. 1) [7]. Таким образом, в течение многих лет ПОАК-АВК продолжают оставаться единственными препаратами для профилактики системных тромбоэмболий у пациентов с заболеваниями клапанов сердца.

В исследовании RE-ALIGN (Randomized, Phase II Study to Evaluate the Safety and Pharmacokinetics of Oral Dabigatran Etexilate in Patients after Heart Valve Replacement) предпринята попытка оценить эффективность пПОАК, в частности дабигатрана этексилата в качестве альтернативы ПОАК-АВК у пациентов с поражением клапанов сердца [10]. Однако это исследование досрочно прекращено. Такое решение принято из-за более высокой частоты развития ИИ и тяжелых кровотечений в группе дабигатрана по сравнению с группой пациентов, принимавших варфарин [10].

В настоящее время иная информация об эффективности пПОАК у больных с митральным стенозом и у пациентов с искусственными клапанами сердца отсутствует. Таким образом ПОАК-АВК остаются единственными препаратами для профилактики системных кардиоэмболий у пациентов этой категории.

Изучался вопрос о целесообразности антикоагулянтной терапии после операции замены клапанов сердца. Интенсивность гипокоагуляции в таких случаях регулируется в соответствии с риском тромбообразования на протезе и зависит от положения протеза и других ФР (табл. 2) [1]. Лечение противотромботическими препаратами должно быть начато в течение первых дней после операции. Начальная терапия антикоагулянтами после замены клапана обусловливает необходимость повышенного внимания врача, тщательного измерением МНО из-за высокого риска развития как тромбоэмболических, так и геморрагических осложнений, а также из-за повышенной чувствительности пациентов к ПОАК-АВК после операции. До достижения нужного значения МНО одновременно с ПОАК-АВК назначаются гепарины.

Решение о добавлении к антикоагулянтам антиагрегантов должно всегда приниматься только на индивидуальной основе после оценки соотношения риска кровотечения и пользы от их сочетанного применения. Это должно проводиться только в сочетании с относительно низкой степенью интенсивности гипокоагуляции (МНО ≤3,0) и возможно в случаях повторных эпизодов эмболии при адекватном МНО, при сочетании протеза клапана с ишемической болезнью сердца или атеротромбозом другой локализации.

При установке биопротеза митрального клапана ПОАК-АВК необходимо назначать только на первые 3 мес после его имплантации [11]. Пациентов с биопротезом аортального клапана и синусовым ритмом, а также в отсутствие других показаний к ПОАК-АВК можно лечить ацетилсалициловой кислотой [11].

У лиц с ФП и заболеваниями клапанов, такими как недостаточность митрального, аортального или трикуспидального клапана, а также стеноза аортального клапана, могут применяться как ПОАК-АВК, так и ПОАК — апиксабан и ривароксабан [7]. Препаратами второго ряда в группе таких пациентов могут рассматриваться дабигатран и эндоксабан [7]. Эти выводы сделаны на основании исследований ROCKET AF (Japanese Rivaroxaban Once daily oral direct Factor Xa inhibition Compared with vitamin K antagonism for prevention of stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrillation) [10] и ARISTOTEL (Apixaban for Reduction In Stroke and Other ThromboemboLic Events in Atrial Fibrillation) [12]. В исследовании ROCKET AF у 14% участников имелись заболевания клапанов сердца [10], в исследовании ARISTOTEL — у 26% [12]. Пациенты, включенные в данные исследования, различались по возрасту, риску развития инсульта, частоты эпизодов инсультов и системных эмболий в прошлом [12, 13]. Эффективность и безопасность пПОАК в обеих работах сравнивалась со стандартом — варфарином.

По данным G. Breithart и соавт. [12], профилактический эффект данных препаратов сопоставим в группе без поражения клапанов и в группе с заболеваниями клапанов сердца. Однако терапия ривароксабаном связана с большим риском кровотечений по сравнению с варфарином у пациентов с патологией клапанов сердца [12].

В исследовании ARISTOTEL при приеме апиксабана зафиксировано меньше эпизодов кровотечений как у пациентов с патологией клапанов сердца, так и без них [13], но эти данные получены на основании проведения вторичных анализов соответствующих исследований и поэтому не могут рассматриваться в качестве надежных доказательств.

Пациенты с хорошим контролем МНО. С каждым годом пПОАК все больше входят в повседневную клиническую практику. Однако все ли пациенты, которые раннее получали ПОАК-АВК, должны быть переведены на пПОАК автоматически? Мнение международных экспертов в этом вопросе однозначно: не все пациенты. Опубликованные в 2016 г. руководства по лечению пациентов с ФП дают очень конкретные рекомендации [7].

Пациенты с хорошим контролем интенсивности гипокоагуляции на фоне приема ПОАК-АВК, определенное на том основании, что время нахождения пациентов в пределах терапевтического диапазона МНО более 70%, имеют низкий риск развития тромбоэмболических и геморрагических осложнений [14—16]. Время нахождения МНО в пределах терапевтического диапазона (TTR — time in the therapeutic range) >70% для пациентов, получающих терапию ПОАК-АВК, рекомендован специальным документом Рабочей группы по тромбозам и антикоагулянтной терапии при Европейском обществе кардиологов [1]. ТTR рассчитывается по формуле, представленной на рис. 2 [7].

В 2013 г. предложена шкала SAMe-TT2R2 [17] (табл. 3). Эта шкала помогает врачу оценить по количеству баллов, насколько успешна окажется терапия ПОАК-АВК у конкретного пациента. При сумме баллов 0—1 можно назначать ПОАК-АВК, так как ожидается высокое TTR. Если же сумма баллов 2 и более, то ожидаемое TTR невысоко, и для оптимизации данного показателя необходимо предпринять дополнительные действия или перевести таких пациентов на терапию пПОАК [17]. Кроме того, перевод пациента с ПОАК-АВК на пПОАК нужно осуществлять и в случае, если на фоне терапии ПОАК-АВК развились либо тяжелые кровотечения, либо ишемический инсульт. Кроме того, такой перевод может быть осуществлен по решению самого пациента.

В случае, если пациент согласен далее принимать варфарин, у него отмечается стабильное МНО, нет осложнений от данной терапии, ТТR >70%, сумма баллов по SAMe-TT2R2 1—2, адекватный лабораторный контроль, то он должен продолжать терапию варфарином.

Вопрос о возможности осложнений у больных ФП на фоне проведения кардиоверсии изучался в небольшом исследовании еще в 1969 г. [18]. Как известно, восстановить синусовый ритм у пациентов с ФП возможно с помощью фармакологической или электрической кардиоверсии. Следует помнить, что проведение данной процедуры без антикоагулянтной терапии осложняется тромбоэмболическими осложнениями в течение 1-го месяца в 5—7% случаев. Применение ПОАК-АВК снижает данный риск до 1% [19—21]. В настоящее время общепринятым является назначение ПОАК-АВК пациентам, у которых нарушения ритма длились более 48 ч за 3 нед до планируемого восстановления ритма и в течение 4 нед после его осуществления.

Ретроспективный анализ клинических исследований по изучению ПОАК (RE-LY, ROCKET-AF, ARISTOTLE) выявил эффективность и безопасность препаратов данной группы при сравнении с варфарином у пациентов с ФП, которым выполнена кардиоверсия [22—24]. Данные исследования не были спланированы специально для изучения эффективности и безопасности ПОАК у пациентов с ФП при проведении кардиоверсии.

С целью оценки эффективности и безопасности ривароксабана в сравнении со стандартом варфарином проведено исследование X-VeRT. В ходе него наблюдались 1504 пациента, которым была проведена кардиоверсия [25, 26]. Результаты этого исследования показали, что ривароксабан может быть эффективной и безопасной альтернативой ПОАК-АВК при проведении кардиоверсии. На Европейском кардиологическом конгрессе в Риме 30 августа 2016 г. доложены результаты исследования ENSURE-AF о безопасности и эффективности применения эдоксабана в профилактике системных тромбоэмболий при проведении кардиоверсии.

Таким образом, ПОАК-АВК остаются стандартной терапией для профилактики системных тромбоэмболий у пациентов, которым необходимо проведение кардиоверсии. В то же время ПОАК могут рассматриваться как альтернатива ПОАК-АВК.

Патология почек и ПОАК. Известно, что наличие хронической болезни почек (ХБП) является ФР развития как инсульта, так и кровотечения [27, 28]. В то же время ХБП встречается у 15—20% пациентов с ФП [29].

Рекомендации Европейского общества кардиологов (ESC) от 2016 г. указывают на необходимость определения уровня креатинина в сыворотке и СКФ у всех пациентов с Ф.П. Это необходимо делать как для выявления патологии почек, так и для индивидуального выбора препарата и расчета его дозы для лечения (уровень доказательности IA) [7].

Известно, что ПОАК не могут быть использованы у пациентов с СКФ менее 25—30 мл/мин, так как это сопряжено с высоким риском развития кровотечений, угрожающих жизни, и во все проведенные исследования лица с СКФ менее 25—30 мл/мин не включались. В связи с этим сделан вывод, что все пациенты с ФП с ХБП IV и V стадией в качестве антикоагулянтной терапии должны принимать только ПОАК-АВК.

Применение же варфарина при адекватном лабораторном (МНО 2—3) контроле у таких больных более безопасно. Исследование SPAF (Stroke Prevention in Atrial Fibrillation) III стадия, включившее более 2 тыс. пациентов с III стадией ХБП (СКФ <59 мл/мин), показало безопасность применения варфарина у таких пациентов при соблюдении уровня МНО в пределах от 2 до 3 [29]. Сходные данные получены и шведскими исследователями, которые также показали эффективность и безопасность применения варфарина у пациентов с ХБП. Эпизоды кровоточивости отмечались только в начальном периоде терапии [30, 31].

ПОАК и диализ. Распространенность Ф.П. среди лиц, которые находятся на программном гемодиализе, достаточно высoка. Так, почти 1 из 8 таких пациентов имеет данный вид нарушения ритма [32]. К сожалению, многоцентровых рандомизированных исследований по оценке безопасности и эффективности ПОАК у данного контингента больных не проводилось [33]. Есть противоречивые мнения о влиянии ПОАК-АВК на риск развития инсульта у пациентов, получающих лечение диализом. Данные канадских исследователей свидетельствуют о нейтральном и даже отрицательном влиянии варфарина на риск развития инсульта у таких лиц [34, 35]. В то же время результаты более позднего датского исследования свидетельствуют о положительном влиянии варфарина на риск развития инсульта у пациентов, получающих лечение диализом [36].

По мнению российских авторов Рекомендаций «Сердечно-сосудистый риск и хроническая болезнь почек: стратегии кардионефропротекции», выпущенных в 2014 г., варфарин может использоваться у пациентов с ХБП I—IV стадии [37], но должен применяться с большой осторожностью у больных с V стадией ХБП. Кроме того, варфарин может быть использован у больных, получающих лечение гемодиализом, в случае явного преобладания риска тромбоэмболии над риском кровотечения (IIbC) [37].

Отсутствуют данные о безопасности и эффективности ПОАК-АВК и ПОАК у пациентов с ФП после трансплантации почек. Взаимодействие ПОАК как прямых, так и ПОАК-АВК с иммуносупрессивным препаратами пока не изучалось. Необходимо прежде всего изучить взаимодействие ПОАК как прямых, так и ПОАК-АВК, иммуносупрессивных препаратов [38].

Сердечная недостаточность. Риск развития тромбоэмболических осложнений значительно возрастает у пациентов с ХСН и остро возникшей дисфункцией левого желудочка [39]. ВТЭ, кардиоэмболический инсульт и внезапная смерть встречаются у 30% пациентов с сердечной недостаточностью [39]. Сочетание дисфункции левого желудочка и ФП очень часто встречается, что чрезвычайно повышает риск развития тромбоэмболии. Согласно всем руководствам применение ПОАК у пациентов этой группы сомнению не подлежит.

Однако назначение ПОАК пациентам с дисфункцией левого желудочка и/или с ХСН, которые имеют синусовый ритм, до сих пор дискутируется в медицинской литературе. У пациентов с ХСН, причиной которой явилась или дилатационная кардиомиопатия, или ИБС, риск развития кардиоэмболического инсульта составляет около 1,5—4,5% в год, а у пациентов с ФВ — менее 30% и острой сердечной недостаточностью этот риск еще выше в несколько раз [40]. Еще одной группой больных, у которых риск развития кардиоэмболических осложнений тоже очень высокий, являются пациенты с постинфарктным кардиосклерозом и ФВ <30% или с тромбами в полостях сердца [41, 42].

Результаты исследований, проведенных в последние 10 лет (WATCH, WASH, HELAS), не привели к общепринятому соглашению по первичной профилактике кардиоэмболических осложнений у пациентов с выраженными проявлениями сердечной недостаточности без нарушения ритма сердца [43—45]. Исследование WARCEF (Warfarin versus Aspirin in Reduced Cardiak Ejection Fraction) имело целью сравнить эффективность варфарина (МНО 2—3) и ацетилсалициловой кислоты (325 мг/сут) у пациентов с синусовым ритмом и сниженной ФВ левого желудочка ниже 35%. Наблюдая за 2305 пациентами в течение 6 лет, исследователи не обнаружили существенной разницы по исходам (ИИ, внутричерепные кровоизлияния, смерть). В связи с этим в документах ESC говорится, что всем пациентам с ХСН и сниженной ФВ и синусовым ритмом нет необходимости назначать ПОАК для снижения смертности и профилактики кардиоэмболического инсульта [7]. Очень важно в каждой конкретной ситуации тщательно оценивать риск развития инсульта и риск кровотечений (особенно внутричерепных кровоизлияний). Авторы советуют рассматривать назначение ПОАК у пациентов с ХСН и синусовым ритмом в случае наличия очень низкой ФВ левого желудочка, острой сердечной недостаточности, наличия тромба в полостях сердца и предшествующих кардиоэмболических эпизодов [39]. Препаратами первого ряда в таких случаях являются ПОАК-АВК.

ВТЭ. ПОАК-АВК традиционно используются для лечения и профилактики ВТЭ, однако в настоящее время препаратами первого ряда для лечения таких больных становятся ПОАК. В 10-м пересмотре рекомендаций АССР (American College of Chest Physicians) подтверждено, что ПОАК, как и ПОАК-АВК, эффективно снижают риск рецидива ВТЭ у пациентов без онкологических заболеваний. Риск кровотечения, в частности внутричерепного, ниже при приеме дабигатрана, ривароксабана и эндоксабана, чем варфарина, в то время как риск развития желудочно-кишечного кровотечения (ЖКК) при их приеме выше [46].

Тем не менее при принятии решения о выборе антикоагулянта для лечения ВТЭ должны учитываться все факторы (табл. 4). Наличие у пациента тромба в левом желудочке, низкой СКФ, недостаточном соблюдении схемы приема препарата, высокого риска развития ЖКК должно сопровождаться использованием варфарина.

Подводя итог, можно отметить, что ПОАК-АВК остаются препаратами выбора для профилактики инсульта и системных тромбоэмболий у пациентов с ФП вследствие ревматического поражения сердца (митральный стеноз) и у пациентов с искусственными клапанами сердца, тромбом в полостях сердца, патологией почек (СКФ <30 мл/мин). Кроме того, прием ПОАК-АВК может быть рассмотрен у пациентов с острой сердечной недостаточностью и синусовым ритмом, которая сочетается с низкой ФВ, особенно если в анамнезе у этих пациентов имелись кардиоэмболические осложнения.

Не следует переходить с ПОАК-АВК на ПОАК лицам, которые имеют стабильное значение МНО (TTR >70%). ПОАК-АВК также должны использоваться у пациентов, которые часто пропускают прием ПОАК или не могут (например, из-за высокой стоимости), или не хотят принимать ПОАК [47, 48].

Таким образом, на протяжении более 50 лет ПОАК-АВК были и остаются эффективными противотромботическими средствами, и данные препараты актуальны в профилактике сосудистых катастроф и их последствий, а по некоторым позициям остаются единственными препаратами для спасения жизни пациентов. Миллионы пациентов с протезированными клапанами, ФП и ВТЭ нуждаются в длительной антикоагулянтной терапии АВК. Определенные проблемы применения ПОАК-АВК побуждают медицинское сообщество к поиску путей, улучшающих качество проводимого лечения. За последние 10 лет для этого сделано немало: созданы специальные центры, школы для обучения пациентов, компьютерные программы, помогающие врачам минимизировать количество осложнений на фоне терапии ПОАК-АВК, имеются средства для индивидуального контроля за МНО [49, 50].

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.