Мозг человека подлежит значительным изменениям в пренатальном периоде и в первый год жизни, что неизбежно отражается на амплитудных и временных параметрах, морфологии вызванных потенциалов зрительной системы, динамике развития остроты зрения [3, 4, 7, 9, 10]. Важнейшие модификации нервной ткани на анатомическом и функциональном уровне развиваются не только вследствие эндогенно закодированной последовательности событий, но и в результате взаимодействия организма с окружающей средой [1, 21, 66]. Период ускоренного развития нервных клеток, аксональных ветвлений и образования множества синаптических контактов сменяется периодом разрушения и резкого сокращения количества избыточных, бурно развившихся в предыдущий период нейронов и их неэффективных контактов, способствуя повышению специфичности нервной ткани и тонкой настройке ее функций. Синаптогенез является важным процессом развития и пластичности мозга в первые годы жизни. Результаты исследований плотности синаптических контактов у животных и человека [16, 64, 78] указывают на то, что вслед за избыточным образованием синапсов в течение 2 лет после рождения идет процесс редукции синапсов, продолжающийся в подростковом возрасте. Эти процессы протекают в соответствии со специфическим временным графиком, который различается в разных отделах мозга. Согласно исследованиям P. Huttenlocher и A. Dabholkar [41], синаптическая плотность в зрительной коре достигает своего пика приблизительно в возрасте 9—15 мес и после этого снижается, достигая взрослого уровня у подростков. Параллельно на той же временной шкале происходит снижение церебрального метаболизма [19], а на функциональном уровне — редукция некоторых нейрофизиологических индексов [24].

При изучении развития мозга колоссальное значение имеют электрофизиологические исследования и прежде всего зрительных вызванных потенциалов [3, 4, 6, 9, 10]. Регистрация вызванных потенциалов сетчатки (электроретинография — ЭРГ) и зрительной коры (ЗВКП) приобретает особое значение в диагностике и прогнозировании функциональных исходов у детей с перинатальной патологией нервной системы, при задержке зрительного созревания и поражении зрительных путей различной природы [2, 5, 11]. Латентность и амплитуда компонентов ответа зависят от миелинизации и синаптической активности [65, 73].

S. Lippe и соавт. [47] использовали технику регистрации паттерн-реверсивных ЗВКП с высокой плотностью наложения электродов (128 электродов) для исследования стадий созревания мозга у 63 детей в возрасте от 27 дней до 5,5 лет и у молодых взрослых.

В их исследовании, помимо амплитуды, латентности и топографии компонентов N70, P100 и N145, оценивали спектральную плотность ответов для выявления характерных паттернов формы ЗВКП при созревании мозга по доминирующим частотным спектрам, а также когерентность ЗВКП [72].

Значительные изменения морфологии паттерн-реверсивных ЗВКП выявлены авторами в период развития между 7-м и 24-м месяцем жизни. Эти изменения характеризовались появлением хорошо выраженных негативных компонентов N70 и N145 и снижением амплитуды компонента P100 ЗВКП. Взрослый паттерн ответа появлялся с 24-го месяца жизни. Анализ спектральной мощности ответа показал возрастание с возрастом доли более высоких частот. В период между 3-м и 23-м месяцем жизни снижалась степень когерентности — коррелированной активности — между областями, отвечающими за переработку зрительной информации, и при последующем взрослении наблюдалось возрастание этой когерентности.

В других исследованиях [25, 26] сообщалось, что латентность всех компонентов ЗВКП на реверсивный паттерн (N70, P100, N145) снижается в период от рождения до достижения возраста 7 мес. Временной интервал, для которого показана наивысшая скорость сокращения латентности (от 1 до 3—7 мес), соответствует периоду миелинизации геникуло-окципитального пути, который протекает от рождения до 5-го месяца жизни [77]. Этот период усиленной миелинизации идет параллельно быстрому развитию зрительного восприятия, в частности различительной способности зрительной системы, позволяющей младенцам получать больше зрительной информации [1, 31]. Паттерн-ЗВКП, имеющие одиночную доминирующую позитивную волну в раннем постнатальном периоде, начиная с возраста 3 мес, становятся четко трехфазными. После этого изменения формы ответа состоят в появлении негативных волн N70 и N145 и временной депрессии амплитуры P100.

Базовые механизмы, приводящие к временному доминированию в ЗВКП негативных компонентов в возрасте от 3 до 24 мес, пока остаются неясными. Однако в данный период (между 7-м и 24-м месяцем) усиливается плотность синапсов в затылочной области коры, и изменения формы ЗВКП на паттерн могут отражать активность этих новых временных межнейрональных связей [22, 77]. Только через 24 мес, когда плотность синаптических контактов в затылочной коре снижается и утончается структура нейронной сети, формируется взрослый паттерн ответов, который характеризуется возрастанием амплитуды P100 и редукцией первоначально доминирующих в ответе негативных волн.

Традиционно активность в низкочастотной полосе спектра электроэнцефалограммы (дельта- и тета-волны ЭЭГ) связывают с сонливостью и потерей внимания [32, 76]. Напротив, более высокочастотные ритмы связывают с когнитивными процессами [13, 15, 27, 69, 71]. S. Lippe и соавт. [47] исследовали функциональную динамику различных полос спектра ЭЭГ в условиях активного зрительного восприятия в период младенчества, раннего детства и во взрослом возрасте. В соответствии с закономерностями, ранее установленными в исследованиях ЭЭГ в состоянии покоя [33, 34, 49, 50, 68], результаты их работы показали, что общая редукция магнитуды спектральной плотности с возрастом, вероятнее всего, связана со снижением мощности активности в дельта-диапазоне и с редукцией тета/дельта-отношения. Паттерн созревания мозга, оцениваемый по спектральной плотности мозговой активности, по-видимому, отражает развитие объема зрительного внимания. Исследование продемонстрировало постоянное возрастание абсолютных значений альфа-активности и отношения альфа/тета-ритма при созревании мозга. Это подтверждает, что с развитием мозга происходит сдвиг частот, доминирующих в спектре ЭЭГ, — феномен, установленный ранее в исследованиях ЭЭГ в состоянии покоя [20, 33, 34, 51]. Развитие паттерна альфа-активности, отчетливо выявляемого в протоколе записи паттерн-реверсивных ЗВКП, может также отражать больший объем внимания [42, 79], который начинает развиваться только в возрасте около 3 мес [44]. Более того, значительное возрастание бета/тета-отношения наблюдалось у детей в возрасте 24—66 мес. Если альфа-диапазон зависит от развития зрительного внимания, то бета-активность связывают с сознательным усилением зрительного внимания [74], поэтому период усиления бета-активности может отражать появление способности к сознательной концентрации внимания.

Мозговые ритмы появляются вследствие синхронизации и «загрузки» (вовлечения в ритмическую активность) нейронов в различных областях мозга [48]. Критическую роль в генерации высокочастотных ритмов, как полагают, играет эффективная тормозная синаптическая передача в различных подклассах интернейронов [75]. Развитие высокочастотной мозговой активности происходит только в конце критического периода бурного развития избыточных синапсов в зрительной коре и хорошо проявляется на ЭЭГ у детей в возрасте 24—66 мес и у взрослых уже после тонкой настройки нейронной сети и синаптических соединений. Совершенствование структуры тонких ансамблей нейронов (тормозных и возбудительных) может быть важным условием созревания паттернов мозговой активности. Известно, что высокие частоты (бета, гамма) лучше всего проявляются на ЭЭГ взрослых [28] и лучше коррелируют с когнитивными зрительными процессами [69, 70], чем с ранним опытом зрительного восприятия. Однако существенно, что большая доля высоких частот, видимая у взрослых, может просто отражать тот факт, что взрослые участники исследования имеют более высокий уровень внимания.

Определение степени когерентности нейрональных ритмов в различных областях мозга позволяет количественно оценивать функциональные взаимоотношения между парными локализациями регистрируемой активности [59]. Исследование когерентности процесса обработки зрительной информации [47] показало сходство паттернов развития различных нейронных сетей, уровень когерентности которых обратно пропорционален временному ходу синаптогенеза в зрительной коре [41]. В возрасте от 3 до 24 мес заметное снижение когерентности ритмической активности происходит в окципито-окципитальных (межполушарных), окципито-париетальных (между затылочной и теменной) и окципито-темпоральных (между затылочной и височной) областях. Этот ярко выраженный период низкой когерентности сосуществует с периодом высокой плотности синаптических контактов. По-видимому, грубые, еще не тонко настроенные синаптические соединения снижают эффективность функциональных взаимодействий между нейронными сетями в период существования избыточно обильных синапсов.

В затылочных областях полушарий мозга прогрессивное возрастание межполушарной когерентности длится до достижения 5-летнего возраста. Этот феномен связан с процессом постепенной миелинизации задних волокон мозолистого тела, наблюдаемой в возрасте от 3 до 6 мес [12] и продолжающейся до достижения раннего взрослого возраста [35, 36, 63, 77]. Тонкая настройка межнейрональных контактов в зрительной коре в свою очередь позволяет мозгу генерировать синхронные ансамбли нейрональной активности и способствует формированию когерентности двух полушарий. Возрастание межполушарной когерентности в различных долях мозга, как и в затылочной области, продолжается вплоть до достижения взрослого возраста, и координация активности более выражена в затылочно-теменной, чем затылочно-височной области. Как известно, между двумя главными путями обработки зрительной информации, называемыми дорсальным и вентральным потоками, существуют функциональные различия, и результаты исследования когерентности, по-видимому, отражают преимущественный вклад ответа дорсального потока в паттерн-реверсивный ЗВКП на ахроматические стимулы, который характеризуют низкая пространственная частота и восприятие движения.

Суммируя обзор известных на сегодняшний день закономерностей созревания ЗВКП на реверсивный паттерн, отметим, что изменение морфологии, амплитуды и латентности компонентов, частотного спектра и когерентности вызванных ответов характерны для возраста 7—24 мес, в период наиболее заметных функциональных и анатомических модификаций развивающегося мозга. В этом возрасте появляется трехфазный паттерн ЗВКП, в котором доминируют негативные компоненты и прогрессивно снижается амплитуда позитивного компонента P100. Ослабление межполушарной и внутриполушарной когерентности в затылочных, затылочно-теменной и затылочно-височной долях может отражать снижение способности мозга генерировать синхронные ответы в период избыточного образования синапсов [40]. Вслед за этим периодом неоптимального функционирования возрастание степени когерентности мозговой активности, по-видимому, указывает на дальнейшее развитие и усовершенствование нейронных сетей с возрастанием их способности продуцировать постоянные и когерентные по фазе ответы на зрительную стимуляцию. Кроме того, в данный период (от 7 до 24 мес), характеризующийся редуцированной специализацией мозга, изменение морфологии ЗВКП может также свидетельствовать о дезорганизации передачи сигнала от областей более высокого к областям более низкого порядка, которые вовлечены в процессы активного зрительного восприятия, и наоборот [38]. С возраста 24 мес зрелая форма ЗВКП на реверсивный паттерн, количественное снижение вклада низкочастотной активности и возрастание когерентности в затылочных межполушарных и дорсальных межполушарных соединениях могут служить признаком завершения критического периода развития зрительной системы. Механизмы, лежащие в основе процесса созревания, включают такие процессы, как тонкая настройка синаптических контактов, миелинизация и развитие тормозных интернейронов.

В основе развития когнитивных функций в детском возрасте лежат несколько ключевых нейроанатомических процессов созревания мозга. Кроме синаптогенеза, важнейшей характеристикой созревающего мозга является миелиногенез. В диагностике заболеваний центральной нервной системы сегодня широко используется магнитно-резонансная томография [8]. В исследованиях магниторезонансных изображений мозга было показано, что между 29-й и 41-й неделей постконцепции происходит быстрое увеличение объема белого вещества во всем мозге [39] и этот процесс сохраняется до достижения 20-летнего возраста [23]. С появлением методов тонких изображений мозга (нейрографии или церебрографии) стало возможным in vivo исследование структурных изменений, определяющих развитие ЦНС человека. С помощью позитронной эмиссионной томографии (PET) [18], эмиссионной компьютерной томографии одиночных фотонов (SPECT) [17] и магнитно-резонансной томографии (MRI) [61] были подтверждены результаты посмертных морфологических исследований [41, 77] относительно существенного различия временного графика созревания разных областей мозга.

Благодаря существенному прогрессу в области тонких прижизненных изображений мозга создан метод тензорной диффузионной церебрографии (DTI), который представляет количественные маркеры микроструктуры нервной ткани [46]. Метод DTI позволяет выполнять измерения индивидуальных фасций белого вещества, изолированных методом трактографии [55].

С помощью DTI обнаружены корреляции между возрастом и увеличением такого морфометрического индекса, как фракционная анизотропия, а также снижением средней, поперечной и продольной диффузивности [57, 60]. Эти количественные индексы отражают содержание воды в мозге, клеточную пролиферацию, организацию тракта, компактность и миелинизацию [14], однако физиологическое значение морфометрических индексов пока недостаточно изучено. С использованием основанной на DTI трактографии зрительную лучистость можно стабильно сегментировать в незрелом мозге младенца [29, 30, 62]. Отмечены ассоциации между созреванием белого вещества, оцениваемым с помощью DTI, и развитием когнитивных функций у детей раннего возраста [56]. Важность межнейронных контактов мозга для эффективного когнитивного процесса доказывает также корреляция между значениями фракционной анизотропии и поведенческими способностями ребенка (тест на кратковременную вербальную память) [58].

Миелинизация волокон белого вещества ускоряет проведение электрических импульсов. Учитывая это, J. Dubois и соавт. [30] с целью определения микроструктурных коррелятов функционального развития мозга сопоставляли индексы DTI и связанные с событиями ЗВКП (СС-ЗВКП) в течение первых недель жизни у здоровых детей. Классическим параметром, используемым в оценке развития зрительного восприятия у младенцев, служит латентность волны P1 в СС-ЗВКП, поскольку она стабильно регистрируется с самого рождения в отличие от негативного компонента ЗВКП с более короткой латентностью [45, 47]. В работе данных авторов [30] в качестве стимула использовали изображение женского лица вместо широко применяемых вспышек или паттернов, однако связанные с возрастом вариации латентности P1 хорошо согласовывались с данными предыдущих исследований [37, 54], полученными с помощью классических стимулов. Это доказывает, что ЗВКП на рисунок (лицо) является хорошим маркером первых стадий зрительного восприятия. Хотя наблюдаемое с возрастом укорочение латентности P1 в СС-ЗВКП может вызываться и другими факторами (такими, как развитие сетчатки, миелинизация ретинотектального пути, нейрогенез или синаптогенез в латеральном коленчатом теле (ЛКТ) и зрительной коре), миелинизация в зрительной лучистости, вероятно, играет главную роль в сокращении латентности этого потенциала.

Один из морфометрических индексов DTI — продольная диффузивность — отражает, как полагают, организацию аксонов внутри зрительного тракта, а изменения фракционной анизотропии и поперечной диффузивности могут преимущественно зависеть от миелинизации в первые постнатальные месяцы [30, 67]. Поскольку миелинизация увеличивает скорость электрической проводимости, последовательные изменения этих структурных индексов должны коррелировать с улучшением электрической трансмиссии и соответственно снижать латентность связанных с событиями потенциалов. Для проверки этой гипотезы параллельные исследования структурного и функционального развития зрительной системы были проведены между 1-м и 4-м месяцем жизни здоровых младенцев [29, 30], так как именно этот период развития отличается быстрым возрастанием синаптической плотности в зрительной коре и интенсивной миелинизацией зрительных путей [77]. Латентность первой позитивной волны P1, самый характерный признак ЗВКП, драматически сокращается от 260 мс у новорожденных до 110 мс к 4-му месяцу жизни [25, 54]. Хотя другие процессы развития, такие как созревание сетчатки, латерального коленчатого тела и затылочной коры, также вносят вклад в ускорение этого ответа, первично P1 связывают именно с миелинизацией зрительных путей [43, 73].

J. Dubois и соавт. [30] предположили, что если DTI-изменения фракционной анизотропии и поперечной диффузивности действительно являются маркерами миелинизации в этом возрасте, их количественные значения для зрительной лучистости должны строго коррелировать с латентностью P1 независимо от влияния возраста и в отсутствие связи с миелинизацией других отделов белого вещества. Действительно, ими были установлены значительные корреляции видимой скорости проведения, рассчитанной по латентности первой позитивной волны СС-ЗВКП P1, с возрастом младенцев и индексами DTI, измеренными в области зрительной лучистости. Межиндивидуальные различия основанной на P1 скорости проведения импульсов строго коррелировали с индексами DTI только для зрительной лучистости, подтверждая, что фракционная анизотропия и поперечная (но не продольная) диффузивность являются структурными маркерами функционально эффективной миелинизации и могут служить количественными микроструктурными коррелятами функционального развития мозга у младенцев. Поперечная диффузивность является более строгим маркером, чем фракционная анизотропия, она тесно связана с функциональным повышением эффективности электрической проводимости.

Изучение этих морфометрических индексов вдоль зрительной лучистости в разном возрасте дает возможность оценивать пространственное развитие миелинизации. Использование волоконной трактографии позволило установить интересные закономерности развития мозга, которые доказывают существование двух фронтов миелинизации [30]. Ранняя волна созревания зрительной лучистости наблюдается в ее переднем сегменте, а ее задний сегмент позднее присоединяется к процессу миелинизации в развитии мозга, что предполагает существование асинхронных волн миелинизации геникулокортикальных и кортико-геникулятных волокон. Квантификация нормализованных индексов (фракционной анизотропии и поперечной диффузивности) документально подтверждает гетерогенное созревание зрительной лучистости с прогрессивным развитием сначала в переднем сегменте, затем в заднем и финально — в среднем сегменте. Созревание переднего сегмента относительно стабильно выражено в возрасте 5,6—17,1 нед.

Описанный с помощью DTI паттерн гетерогенного созревания зрительной лучистости близок к ранее обнаруженному феномену развития кортико-спинального тракта [52]. Учитывая общепринятое мнение о том, что миелинизация всегда протекает в направлении от сомы нейрона к периферии его аксона [53], есть основание полагать, что обнаруженные закономерности могут быть результатом миелинизации геникулокортикальных проекций и обратно направленных кортико-геникулятных волокон внутри зрительной лучистости. У младенцев задержка в кортико-геникулятных волокнах по сравнению с геникулокортикальными может отражать замедленное созревание обратного контроля таламуса со стороны зрительной коры по отношению к волокнам, направленным снизу вверх.

Таким образом, современные представления о закономерностях созревания зрительной системы от сетчатки до зрительной коры в значительной степени основаны на результатах параллельных морфометрических и функциональных исследований. Объективные физиологические корреляты анатомического созревания нервной ткани, включая нейрогенез, синаптогенез и миелиногенез, имеют колоссальное значение для понимания механизмов пластичности, определяющих функциональную реорганизацию мозга и сетчатки, и для разработки методов электрофизиологической диагностики, позволяющих оценивать характер и степень их нарушения в педиатрической практике.