В настоящее время синдром сухого глаза (ССГ) является одним из самых распространенных заболеваний, в связи с чем все большую актуальность приобретает проблема коррекции нарушений слезопродукции, восстановления составляющих компонентов слезной пленки и нормальной структуры глазной поверхности.

Известно, что в патогенезе данного синдрома значительную роль играют воспалительные и аутоиммунные реакции [1, 2]. В клинической офтальмологии существует целый ряд ситуаций, при которых длительные хронические воспалительные процессы приводят к развитию ССГ. Нередко стандартная противовоспалительная терапия с применением слезозаменителей является недостаточно эффективной. Сухость глазной поверхности может быть причиной выраженного дискомфорта даже при купировании симптомов основного заболевания. В связи с этим при состояниях, сопровождающихся ССГ и воспалительной реакцией, было предложено использование циклоспорина в виде эмульсии для местного применения [3].

Циклоспорин — циклический гидрофобный полипептид, продуцируемый почвенными грибками вида Beauveria nivea и Tollypocladium inflatum, состоящий из 11 аминокислот. Циклоспорин широко используют в качестве иммуносупрессора при трансплантации органов и лечении аутоиммунных заболеваний. Препарат подавляет развитие реакции клеточного иммунитета в отношении аллотрансплантата, при болезни «трансплантат против хозяина», кожной гиперчувствительности замедленного типа, а также зависимое от Т-лимфоцитов образование антител [4, 5]. На клеточном уровне он блокирует покоящиеся лимфоциты в фазах G0 или G1 клеточного цикла. Циклоспорин избирательно блокирует пролиферативную активность Т-лимфоцитов по клонированию Т-хелперов и Т-киллеров, а также блокирует освобождение внутриклеточных лимфокинов. Обратимое снижение выработки интерлейкина-2 (ИЛ 2) и фактора роста Т-клеток тормозит дифференциацию и пролиферацию лимфоцитов [6—9].

Циклоспорин способен воздействовать на апоптоз за счет связывания с циклофилином Д, в результате чего предотвращается открытие митохондриальной поры, которое является ранним шагом в каскаде апоптоза в ответ на клеточный стресс или повреждение [10]. Также ингибирование апоптоза происходит при взаимодействии циклоспорина с циклофилином, А за счет блока дефосфорилирования ядерных факторов и последовательной активации Bcl-2 associated death promoter (ВАD) — предшественника апоптоза, фиксированного на митохондриальной мембране [11−13]

Системно циклоспорин широко используют в качестве иммуносупрессора с 1983 г. На его основе был разработан препарат Сандиммун, который широко применяют в трансплантологии для профилактики отторжения пересаженных органов и при посттрансплантационных осложнениях [14, 15]. В 1984 г. T. Radda и H. Ghad [16] впервые успешно использовали циклоспорин в дозе 6 мг/кг в сутки у больных с васкуляризированными бельмами после перенесенной кератопластики с целью предупреждения реакции отторжения.

Ранее в офтальмологии широко использовали циклоспорин (Сандиммун) системно при реакции отторжения трансплантата после кератопластики, увеитах, кератитах и язвах роговицы аутоиммунной природы, склеритах [17—20]. Однако в связи с высокой частотой побочных эффектов (нефро- и гепатотоксичность) и недостаточной его абсорбцией тканями глаза возникла необходимость создания раствора циклоспорина для местного применения.

F. Hoffman и M. Wiederholt в 1985 г. [21] сообщили о первом успешном опыте применения циклоспорина в виде капель (2% масляный раствор в комбинации с 0,1% раствором дексаметазона) в послеоперационном периоде после сквозной кератопластики. В дальнейшем также были использованы инстилляции 2%, 1% и 0,5% раствора циклоспорина в касторовом или оливковом масле. Из-за высокой концентрации циклоспорина и длительного применения капель на масляной основе возникал ряд побочных эффектов, таких как задержка эпителизации роговицы, эпителиопатии, аллергические и токсические реакции, конъюнктивиты. Вследствие этого в 1993 г. J. Milani и соавт. [22] создали циклоспориновые капли на липосомной основе, которые не влияли на эпителизацию роговицы, не оказывали выраженного раздражающего действия на ткани глаза и обладали большей биодоступностью. Государственным научным центром по антибиотикам были созданы капли Циклолип. Д.Ю. Майчук и соавт. [23] доказали их эффективность в комплексном лечении кератитов, кератоувеитов, реакции отторжения трансплантата после кератопластики, язвы Мурена, эписклеритов и ССГ. Однако данный препарат не получил широкого клинического применения вследствие проблем в отечественной фармацевтической промышленности.

В 2002 г. фирмой «Allergan» был создан препарат Рестасис — анионная 0,05% эмульсия циклоспорина А, не содержащая консервантов, назначаемая для подавления воспаления у пациентов с недостаточной слезопродукцией. Активно действующее вещество данного препарата — циклоспорин 0,5 мг (в 1 мл содержится 500 мкг циклоспорина); вспомогательные компоненты — масло касторовое 12,5 мг, глицерол 22 мг, полисорбат 8—10 мг, карбомер 0,5 мг, гидроксид натрия 4,09 мг, вода.

В 0,05% концентрации в виде эмульсии циклоспорин применяют как иммуномодулятор. Фармакологические свойства циклоспорина используют для купирования симптомов атопического конъюнктивита, при котором имеет место дисфункция иммуномодуляции на глазной поверхности, а также реакция гиперчувствительности 1-го и 4-го типов [24]. Применение данного препарата оказалось эффективным при весеннем [25], фликтенулезном [26], верхнем лимбальном кератоконъюнктивитах [27] и заднем краевом блефарите [28]. При использовании эмульсии циклоспорина в качестве дополнения к стандартной медикаментозной терапии (стероиды, антигистаминные препараты) было отмечено уменьшение признаков и симптомов воспаления, а также стало возможным уменьшение дозы стероидов.

В результате снижения степени воспалительной инфильтрации эпителиального слоя, в том числе слезных желез, а также ингибирования процессов апоптоза эпителиальных клеток уменьшается выраженность плоскоклеточной метаплазии эпителия конъюнктивы и отмечается повышение слезопродукции [29].

Нарушение смачиваемости глазной поверхности с выраженными явлениями дискомфорта часто возникает на фоне ношения контактных линз (КЛ). Длительный контакт линзы с поверхностью глаза приводит к дестабилизации слезной пленки, снижению слезопродукции, изменению структуры и специфических функций эпителиальной мембраны. Механическое действие КЛ является пусковым механизмом нейрогенного воспаления. При нарастании признаков ССГ возникает непереносимость КЛ [30—32]. В настоящее время существует возможность профилактики и медикаментозной коррекции ССГ при ношении КЛ с помощью средств слезозаместительной терапии [33]. При явлениях эпителиопатии целесообразным является использование стимуляторов репаративной регенерации (солкосерил, корнерегель). Однако существуют клинические ситуации, при которых эффективность данных препаратов не достаточна.

Многолетнее использование КЛ в сочетании со значительным снижением слезопродукции часто приводит к эпителиопатии, признакам хронического воспаления конъюнктивы век и появлению отложений на линзе.

После перенесенных вирусных конъюнктивитов на фоне ношения КЛ часто остаются признаки хронического воспаления конъюнктивы век. На этом фоне возникают признаки аллергической реакции, выявляются различные виды эпителиопатии, наблюдается значительное снижение стабильности прекорнеальной слезной пленки. Как правило, линзы не переносимы, а при попытке их использования возникают обострения.

Кератоконус — заболевание, при котором жесткие газопроницаемые КЛ (ЖГКЛ) являются единственным оптимальным средством оптической коррекции рефракционных нарушений. Однако уже на ранних стадиях кератоконуса достаточно часто регистрируется снижение суммарной слезопродукции. Одним из основных патогенетических признаков заболевания является эпителиопатия, степень которой нарастает по мере прогрессирования кератоконуса. ЖГКЛ в данном случае являются дополнительным фактором неблагоприятного воздействия. При кератоконусе III—IV стадии в ряде случаев использование слезозаменителей и корнеотрофических средств является недостаточным для купирования признаков эпителиопатии, что осложняет ношение К.Л. Как правило, непереносимость КЛ возникает на фоне значительного снижения слезопродукции, наличия воспалительного компонента и аллергического фона.

При необходимости использования КЛ при вторичных эктазиях после кераторефракционных операций, при дистрофических заболеваниях роговицы с вторичной деформацией также могут возникнуть проблемы с их переносимостью вследствие структурных нарушений в слоях эпителия роговицы, наличия признаков хронического воспаления, аллергии и снижения слезопродукции.

В настоящее время представляет научный и практический интерес изучение возможностей местного использования циклоспорина (Restasis, «Allergan, Inc») при неэффективности слезозаместительной терапии и других средств корнеопротекции.

Цель работы — оценить возможность коррекции ССГ при длительном ношении КЛ с помощью 0,05% эмульсии циклоспорина.

Под наблюдением находились 25 пациентов (50 глаз) с признаками ССГ и явлениями эпителиопатии роговицы различной степени на фоне длительного ношения КЛ, у которых отмечалась недостаточная эффективность стандартной слезозаместительной терапии. Были обследованы 8 пациентов с миопией и сложным миопическим астигматизмом, носители мягких КЛ, после перенесенных вирусных конъюнктивитов, у которых длительно сохранялись признаки хронического конъюнктивита с аллергическим компонентом, 10 пациентов с кератоконусом III—IV стадии на фоне многолетнего ношения ЖГКЛ, 3 пациента с вторичными эктазиями после кераторефракционных операций, 4 пациента с вторичными деформациями роговицы в результате ее дистрофии.

Все больные использовали 0,05% эмульсию циклоспорина 2 раза в сутки с интервалом 12 ч. Если пациенты продолжали хотя бы ограниченно в течение дня пользоваться КЛ, линзы не отменяли. Препарат рекомендовали инстиллировать за 10 мин до надевания КЛ и на ночь после ее снятия.

Для контроля эффективности медикаментозной терапии использовали данные субъективной оценки пациентами переносимости КЛ, проводили биомикроскопию с применением флюоресцеинового теста, исследование времени разрыва прекорнеальной слезной пленки (проба Норна), оптическую когерентную томографию (ОКТ-менискометрия), пробу Джонса. Тест Ширмера в данном исследовании не использовали, так как в ряде случаев при проведении пробы возникало рефлекторное слезотечение, что затрудняло получение достоверного результата. При этом более корректна корреляция между величиной слезного мениска и уровнем базальной секреции слезы. Оценку состояния эпителия тарзальной и бульбарной конъюнктивы проводили с помощью метода импрессионной цитологии. Также был использован метод конфокальной микроскопии (Confoscan-4, фирма «Nidek», Япония) для оценки состояния эпителия роговицы.

Пациенты были обследованы до назначения 0,05% эмульсии циклоспорина и через 1, 3 и 6 мес после ее применения.

Все обследуемые пациенты до начала лечения предъявляли жалобы на чувство инородного тела в глазу, ощущение отсутствия слезы, выраженный дискомфорт при ношении КЛ, ухудшение их переносимости, а также на покраснение, чувство жжения, нестабильность и снижение остроты зрения в течение дня.

При биомикроскопии выявлены выраженная гиперемия конъюнктивы век и глазного яблока, отек переходных складок. Кроме того, на фоне недостатка слезы наблюдалось ограничение подвижности КЛ. У всех пациентов регистрировали признаки эпителиопатии в виде множественных дефектов поверхностного слоя эпителия (флюоресцеиновый тест). При цитологическом анализе отпечатков эпителия тарзальной и бульбарной конъюнктивы выявлены признаки выраженной плоскоклеточной метаплазии эпителия (кератинизации) с выраженными дистрофическими изменениями (нечеткость межклеточных границ, зерна кератогиалина в цитоплазме клеток, уменьшение количества бокаловидных клеток, а в ряде случаев и полное их отсутствие).

У больных на фоне применения 0,05% эмульсии циклоспорина лечебный эффект наблюдали через 1 мес ее использования. Все пациенты отмечали отсутствие ощущения сухости глаз после сна, повышение увлажнения линзы, улучшение переносимости КЛ при нахождении в помещении с кондиционером, а также при неблагоприятных внешних условиях. Более выраженная положительная динамика по субъективной оценке пациентов отмечалась через 3 мес применения данного препарата. После 6 мес медикаментозной терапии улучшение переносимости КЛ отметили все 25 пациентов. При длительном наблюдении у ряда пациентов после отмены препарата эффект сохранялся около 6 мес.

При биомикроскопии было отмечено уменьшение гиперемии конъюнктивы, степени отека переходных складок. На фоне применения эмульсии циклоспорина в 60% случаев отсутствовали признаки эпителиопатии, в 30% — отмечено значительное улучшение состояния эпителия роговицы. В 10% случаев не удалось справиться в достаточной степени с эпителиопатией (кератоконус III—IV стадии), однако смачиваемость линз улучшилась и переносимость их повысилась.

На фоне инстилляций эмульсии циклоспорина отмечена положительная динамика в отношении стабильности прероговичной слезной пленки и базальной секреции слезы (табл. 1).

Анализ данных табл. 1 позволил отметить статистически достоверное увеличение средних значений времени разрыва прекорнеальной слезной пленки по сравнению с исходным уровнем через 1 мес медикаментозной терапии на 13,2%, через 3 мес — на 62%, через 6 мес — на 37,3%. Через 6 мес наблюдалось некоторое уменьшение времени разрыва прекорнеальной слезной пленки, однако разница по сравнению со средней величиной данного показателя, полученной через 3 мес наблюдения, статистически недостоверна. Повышение уровня базальной слезопродукции составило 29, 32 и 82,4% соответственно (р<0,05).

Эффективность медикаментозной коррекции ССГ была подтверждена с помощью ОКТ, позволяющей объективно судить о состоянии и параметрах слезного мениска. Выявлено достоверное увеличение средних значений его высоты и ширины по сравнению с исходными (р<0,05). Данные приведены в табл. 2.

Повышение высоты нижнего слезного мениска от исходного уровня составило через 1 мес 33,3%, через 3 мес — 67%, через 6 мес — 53,3% соответственно (рис. 1, а, б).

Обследование с помощью конфокальной микроскопии, проведенное до назначения препарата, выявило характерные изменения эпителия роговицы. Поверхностный слой эпителия в большинстве случаев был представлен безъядерными клетками, границы которых были неразличимы, рельеф эпителиального пласта неравномерный, в ряде случаев отмечали выраженный отек эпителиоцитов. На фоне применения 0,05% эмульсии циклоспорина выявлена положительная динамика в состоянии эпителия роговицы. Отмечалось восстановление структуры и плотности клеток поверхностного слоя, которые приобретали характерный вид с четко контурируемыми границами и различимыми ядрами (рис. 2, а, б).

Методом импрессионной цитологии была проведена оценка состояния эпителиальной выстилки конъюнктивы. Характерным для исходного состояния было наличие клеточного полиморфизма с расширением межклеточных границ, выраженной кератинизации, дистрофии клеток вплоть до тотальной атрофии и десквамации поверхностного эпителиального пласта и отсутствия бокаловидных клеток. На фоне проводимого лечения наблюдали положительную динамику в клеточной дифференцировке и появлении бокаловидных клеток. Представляем 2 клинических случая.

Клинический случай 1

Пациент К., 26 лет, использовал ЖКЛ в течение 5 лет. По данным импрессионной цитологии были отмечены выраженное нарушение архитектоники эпителиального пласта, кератинизация, выявлены участки со снижением плотности и полным отсутствием бокаловидных клеток.

Через 6 мес после применения 0,05% эмульсии циклоспорина цитологическая картина характеризовалась упорядоченной структурой эпителиального пласта, плотными равномерными межклеточными контактами, появлением бокаловидных клеток (рис. 3, а, б).

Клинический случай 2

Пациентка Т., 36 лет, использовала ЖКЛ в течение 7 лет. По данным импрессионной цитологии были выявлены дистрофические изменения в эпителии (кератинизация), клеточный полиморфизм, расширенные межклеточные границы, отсутствие бокаловидных клеток.

Через 6 мес после применения 0,05% эмульсии циклоспорина по результатам цитологического исследования можно было отметить уменьшение площади дистрофически измененных поверхностных эпителиоцитов, восстановление их архитектоники, появление плотных межклеточных контактов, дифференцировку бокаловидных клеток (рис. 4, а, б).

Таким образом, основное проявление терапевтической активности эмульсии циклоспорина, на наш взгляд, реализуется через нормализацию морфо-функционального состояния глазной поверхности. Положительный эффект ее воздействия на эпителий роговицы подтверждается данными конфокальной микроскопии роговицы. Восстановление структуры эпителиальной выстилки конъюнктивы и дифференцировки клеток со специфическими функциями подтверждают также результаты цитологического метода исследования.

На фоне применения данного препарата отмечается тенденция к повышению уровня базальной слезопродукции и стабильности прекорнеальной слезной пленки.

Несмотря на то что в ряде случаев мы не получали значимого положительного результата пробы Джонса, высота слезного мениска увеличивалась, что свидетельствовало о его стабилизации вследствие повышения степени гидрофильности глазной поверхности.

Циклоспорин в виде эмульсии для местного применения рекомендуется инстиллировать 2 раза в сутки до надевания и после снятия К.Л. Минимальный срок применения препарата 3—6 мес, при недостаточной эффективности срок медикаментозного лечения можно продлить до 1 года. Эффект действия препарата может сохраняться в течение 5—6 мес после его отмены, в дальнейшем могут понадобиться повторные курсы лечения.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования: Г.Е., Т.М., А.Ш.

Сбор и обработка материала: Г.Е., Т.М., А.Ш., А.Ф.

Статистическая обработка данных: А.Ш.

Написание текста: Г.Е., А.Ш.

Редактирование: Г.Е., Т.М., А.Ш.

Конфликт интересов отсутствует.