Интравитреальное введение лекарственных препаратов в настоящее время широко используют для лечения различных заболеваний заднего отрезка глаза [1—7]. При непрерывном росте числа пациентов с такими патологиями, как влажная форма возрастной макулярной дегенерации, посттромботическая ретинопатия с явлениями неоваскуляризации, отечная форма диабетической макулопатии, закономерно увеличение количества проводимых интравитреальных инъекций (ИВИ).

Только в США в 2013 г. было выполнено более 4 млн ИВИ, и считается, что это число будет неуклонно возрастать [8].

При данном способе терапии происходит адресная доставка лекарственного вещества к патологическому очагу — в обход гематоофтальмического барьера. Целенаправленное воздействие уменьшает риск возникновения побочных эффектов, которые встречаются при альтернативных способах введения. Кроме того, именно при ИВИ в месте патологического очага достигается максимальная концентрация препарата, обусловливающая его клиническую эффективность [9].

Одним из побочных эффектов ИВИ является существенное повышение уровня внутриглазного давления (ВГД), происходящее вследствие введения дополнительного объема жидкости в полость стекловидного тела.

Многие международные клинические исследования изучали эффективность анти-VEGF-терапии, а также проводили анализ влияния ИВИ на уровень ВГД. Данные по безопасности показали, что у большинства пациентов наблюдалось повышение значений ВГД по сравнению с базовым уровнем в течение 30 мин после инъекции, однако показатели ВГД приближались к исходным на повторном визите через 1 нед [10, 11].

Некоторые исследователи полагают, что механизм краткосрочного повышения уровня ВГД непосредственно после ИВИ связан с изменением объема внутриглазной жидкости [12]. По данным S. Bakri и соавт. [13], после 212 ИВИ триамцинолона (4 мг в 0,1 мл), пегаптаниба (0,3 мг в 0,09 мл) и бевацизумаба (1,25 мг в 0,05 мл) не было найдено статистически значимых различий в среднем показателе ВГД, несмотря на разницу введенного объема. Это заключение подтверждает наличие локального гомеостатического механизма, обеспечивающего возможность адаптации функциональных механизмов глаза к одномоментному введению раствора лекарственного вещества разного объема [14].

Первоначальные научные данные показывали, что ИВИ не влияют на уровень ВГД в долгосрочном периоде. В крупных международных исследованиях MARINA и ANCHOR не приводили данных о значимом длительном влиянии ИВИ на показатели ВГД [15, 16]. Однако при подробном анализе полученных результатов выявлено, что у тех пациентов, которые получали интравитреально ранибизумаб, по сравнению с группами пациентов, получавших фотодинамическую терапию и инъекции с плацебо, показатель ВГД на последнем визите был больше на 6 мм рт.ст. [17].

В настоящее время многие авторы исследуют предрасполагающие факторы и риски устойчивого повышения уровня ВГД после инъекций [18]. Большинство работ указывают продолжительность лечения более одного года, анамнез по глаукоме, количество ИВИ, интервал между ними, использование интравитреально кортикостероидов [19—21]. Чаще всего обращают внимание на устойчивое повышение уровня ВГД в основном в тех группах пациентов, где количество ИВИ превышает 20 курсов, особенно при наличии дополнительных факторов риска [22].

Однако, по данным S. Skalicky и соавторы, выраженную офтальмогипертензию наблюдали даже после однократной ИВИ [23]. Таким образом, продолжение исследований по данной тематике имеет важное клиническое значение.

В связи с этим целью данной работы явилось изучение изменения уровня ВГД после двух ИВИ.

Исследование проведено на случайной выборке из 335 пациентов (335 глаз), у которых выявлена хориоидальная неоваскулярная мембрана. Всем пациентам по медицинским показаниям проводили интравитреальное введение ранибизумаба. Средний возраст пациентов составлял 69±7 лет, распределение по гендерному признаку — 39% мужчин и 61% женщин.

Критериями исключения из исследования явились:

— глаукома;

— ранее проведенные интраокулярные вмешательства.

Для решения поставленных задач пациентам было проведено продольное проспективное когортное исследование параллельно с лечебными манипуляциями без изменения их порядка. Во всех случаях было получено информированное добровольное согласие на обследование и лечение, а также на участие в клиническом исследовании.

Всем пациентам в рамках лечения основного заболевания проводили стандартное офтальмологическое обследование, включавшее визометрию, биомикроскопию, гониоскопию и офтальмоскопию в состоянии медикаментозного мидриаза.

Для исследования были отобраны пациенты, которые составили однородную группу по аксиальной длине глаза, равной в среднем 22,29 мм (21,82 и 22,85 мм).

Интравитреально вводили препарат «Ранибизумаб» («Новартис Фарма АГ», Швейцария) в объеме 0,05 мл (0,5 мг). Инъекции выполняли в условиях операционной по стандартному методу, за исключением проведения парацентеза в зоне лимба перед манипуляцией в соответствии с целью исследования. Через 1 мес инъекцию препарата повторяли.

Значения ВГД определяли точечным контактным тонометром ICare Pro («ICare», Финляндия) до интравитреального введения, через 1 мин, 30 мин и 3 ч. После инъекции данное исследование проводили в рамках лечебного процесса, первые измерения уровня ВГД выполняли в операционной.

Данные динамики уровня ВГД, полученные в результате тонометрии ICare до ИВИ, через 1 мин, 30 мин и 3 ч после нее, представлены в табл. 1.

Уровень офтальмотонуса до инъекции составлял 14 мм рт.ст. (доверительный интервал 12÷16 мм рт.ст.) Через 1 мин после введения 0,05 мл раствора ранибизумаба в витреальную полость было отмечено статистически достоверное (р<0,05) повышение уровня ВГД до 38 мм рт. ст. (доверительный интервал 30÷45 мм рт.ст.). Через 30 мин после интравитреального введения значение ВГД составляло 18 мм рт.ст. (доверительный интервал 15÷21 мм рт.ст.). Через 3 ч оно приблизилось к исходному — 14 мм рт.ст. (доверительный интервал 12÷16 мм рт.ст.).

После регистрации выраженного повышения уровня ВГД на фоне введения дополнительного объема жидкости наблюдали тенденцию к постепенной нормализации офтальмотонуса.

Таким образом, полученные результаты свидетельствуют о том, что интравитреальное введение дополнительного объема жидкости вызывает выраженное статистически достоверное повышение уровня ВГД. Опираясь на данные тонометрии, проведенной через 1 мин, 30 мин и 3 ч, можно отметить возвращение показателей ВГД к исходным в течение 3 ч после манипуляции.

Проведен анализ распределения материала по степени повышения ВГД. Наиболее многочисленную группу составили пациенты, у которых разница между исходным уровнем ВГД и через 1 мин находилась в диапазоне от 21 до 30 мм рт.ст., наиболее малочисленную — пациенты с низким уровнем повышения (до 10 мм рт.ст.) (рис. 1, а).

Через 30 мин сохраняется повышение уровня ВГД в пределах 0—5 мм рт.ст., что свидетельствует о быстрой нормализации офтальмотонуса. Более выраженное повышение (более 5 мм рт.ст.) зафиксировано в 21% случаев (см. рис. 1, б).

Данные динамики уровня ВГД, полученные в результате тонометрии до 2-й ИВИ, через 1 мин, 30 мин и 3 ч после нее, представлены в табл. 2.

Уровень офтальмотонуса до 2-й инъекции составлял 14,0 мм рт.ст. (12÷15 мм рт.ст.). Через 1 мин после введения 0,05 мл раствора ранибизумаба в витреальную полость было отмечено также статистически достоверное (р<0,05) повышение ВГД до 38 мм рт.ст. (32÷44 мм рт.ст.).

Данные значения сопоставимы с результатами, полученными после 1-й инъекции, достоверных различий между ними не зафиксировано.

Через 30 мин после интравитреального введения значение ВГД составляло 17 мм рт.ст. (15÷20 мм рт.ст.). Через 3 ч оно приблизилось к исходному — 14 мм рт.ст. (12÷16 мм рт.ст.).

После выявления у всех пациентов выраженного повышения уровня ВГД на фоне введения дополнительного объема жидкости наблюдали схожую тенденцию к постепенной нормализации офтальмотонуса.

Проведен анализ распределения материала по степени увеличения значений ВГД после 2-й инъекции. Наиболее многочисленную группу также составили пациенты, у которых разница между исходным уровнем ВГД и через 1 мин находилась в диапазоне от 21 до 30 мм рт.ст., самую малочисленную — пациенты с низким уровнем повышения (до 10 мм рт.ст.) (рис. 2, а).

Через 30 мин сохраняется увеличение значений ВГД в пределах 0—5 мм рт.ст., что также свидетельствует о быстрой нормализации офтальмотонуса. Однако возрастает количество пациентов, у которых сохраняется более выраженное повышение уровня ВГД — 10 мм рт.ст. (см. рис. 2, б).

Таким образом, можно сделать вывод, что после 2-й инъекции прослеживается тенденция к более медленному снижению уровня ВГД.

Вместе с тем полученные данные указывают на наличие компенсаторного механизма, обусловливающего быструю нормализацию офтальмотонуса после приложенной нагрузки. Даже при повторной инъекции не происходит стойкой декомпенсации локального гомеостаза, поддерживающего стабильный уровень ВГД.

1. По данным точечной контактной тонометрии установлено, что интравитреальное введение дополнительного объема жидкости вызывает значительное повышение уровня ВГД в среднем до 38 мм рт.ст. (доверительный интервал 30÷45 мм рт.ст., p<0,05). Через 30 мин показатель тонометрии остается немного выше начального — 18 мм рт.ст. (доверительный интервал 15÷21 мм рт.ст., p<0,05). Через 3 ч уровень ВГД приближается к исходному — 14 мм рт.ст. (доверительный интервал 12÷16 мм рт.ст., p>0,05).

2. После 2-й инъекции выявлено более медленное снижение офтальмотонуса, что проявляется в увеличении доли пациентов с 21% (после 1-й инъекции) до 28% (после 2-й инъекции), у которых через 30 мин после введения препарата уровень ВГД превышал исходное значение — от 6 до 10 мм рт.ст.

3. Выявленные изменения могут служить патофизиологической моделью для изучения изменений биометрических параметров переднего и заднего отделов глаза и биомеханических свойств фиброзной оболочки.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования: И.Б.

Сбор и обработка материала: А.К.

Статистическая обработка: А.К., И.Б.

Написание текста: А.К., И.Б.

Редактирование: И.Б.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Сведения об авторах

Кургузова Александра Геннадьевна — мл.науч.сотр. отдела клинических исследований в офтальмологии

e-mail: alexandra.yulova@gmail.com