Первичная открытоугольная глаукома (ПОУГ) — хроническое многофакторное нейродегенеративное заболевание глаз, которое считается одной из главных причин необратимой слепоты [1]. Решающими факторами для потери зрения являются повреждение зрительного нерва и прогрессирующая дегенерация ганглиозных клеток сетчатки (ГКС) [2, 3]. При этом одним из главных факторов развития и прогрессирования глаукомы принято считать повышенный уровень внутриглазного давления (ВГД) [4], и большинство схем медикаментозного лечения направлено именно на его снижение [5]. Однако заболевание может прогрессировать и при нормализованном офтальмотонусе [6, 7]. Это определяет необходимость поиска лекарственных средств, действующих на другие патогенетические звенья прогрессирования ПОУГ [8]. В настоящее время существуют убедительные доказательства того, что хроническая ишемия играет одну из основных ролей в инициировании глаукомы [9—14]. При этом вследствие того, что нестабильность глазного кровотока приводит к реперфузионному повреждению [11, 15], нарушение перфузионной ауторегуляции глаза является наиболее фатальным для ГКС [15]. При длительной хронической гипоперфузии клетки могут входить в состояние гибернации, из которого могут выйти благодаря наличию механизмов восстановления. Эффективными в таких условиях будут препараты, которые не только предотвращают нейрональное повреждение ГКС, но и воздействуют на все звенья патогенеза, запускаемые ишемией [16]. Одним из таких потенциальных препаратов комплексного действия является Цитофлавин (ООО «НТФФ «ПОЛИСАН», г. Санкт-Петербург) [14, 17—21]. Этот комбинированный препарат, в состав которого входят янтарная кислота, никотинамид, рибофлавин и инозин [17], относится к группе субстратных антигипоксантов. На сегодняшний день в исследованиях отечественных авторов он уже продемонстрировал свою эффективность в улучшении зрительных функций и функции нервной системы при самых разных заболеваниях, в основе которых лежит повреждение нервных клеток [18, 22, 23]. Таким образом, учитывая широкий спектр фармакологической активности препарата в отношении патоморфологических изменений в нервных клетках в условиях гипоксии и ишемии, можно предположить позитивное действие Цитофлавина при прогрессирующей глаукомной оптической нейропатии для сохранения жизнеспособности и функциональной активности ГКС и волокон зрительного нерва.

Цель работы — изучить влияние комбинированного препарата метаболического действия «Цитофлавин» на стабилизацию глаукомной оптической нейропатии (ГОН) у пациентов с ПОУГ и доказать эффективность и безопасность его применения с позиции уменьшения реперфузионного повреждения сетчатки и улучшения ее функциональной активности.

В исследование включено 103 пациента с начальной и развитой стадиями ПОУГ с компенсированным офтальмотонусом, находившихся на диспансерном учете в ГАУЗ ТО «Областной офтальмологический диспансер» Тюмени. Время наблюдения на диспансерном учете составило 6,6 ±3,2 года. Критериями включения в исследование были компенсация ВГД гипотониками, возраст больного от 60 до 75 лет; наличие коморбидной патологии; критериями исключения — наличие острых и хронических воспалительных заболеваний переднего и заднего отделов глаза; наличие в анамнезе хирургических вмешательств и повреждений органа зрения, наследственные дегенеративные заболевания глаз (переднего и заднего отделов), декомпенсация сопутствующих соматических заболеваний. С помощью метода случайных чисел Сепетлиева пациенты были рандомизированы на две группы. В 1-ю группу (контрольную) вошли 50 пациентов, которые получали стандартное консервативное лечение, включавшее парабульбарно Emoxipini 0,5% — 0,5 № 10, внутримышечно Xantinola nicotinat 15% — 2,0 № 10, Tiamini bromidi 25 мг/сут № 10 чередовать с Cianоcobalamini 100 мг/сут № 10; рer os сaps. Tocopheroli acetatis 50 мг/сут 30 дней, Picamiloni 20 дней. Во 2-ю группу (основную) вошли 53 пациента, проходивших лечение в дневном стационаре ГАУЗ ТО «Госпиталь для ветеранов войн» Тюмени в период 2017—2018 гг. Пациенты основной группы получали Цитофлавин 10 мл в 200 мл 5% раствора глюкозы ежедневно внутривенно капельно, на курс 10 инъекций, затем по 2 таблетки 2 раза в сутки с интервалом 8 ч, перед едой, курс 60 дней. Группы были равнозначны по своим исходным гендерно-возрастным и социально-демографическим характеристикам.

Для достижения цели и выполнения задач исследования, помимо стандартного офтальмологического обследования, применяли дополнительные методы — биологические (определение биологического возраста (БВ) и долженствующего биологического возраста (ДБВ) по методу В.П. Войтенко, темпов старения и синдрома старческой астении (ССА)), электрофизиологические (изучение биоэлектрической активности сетчатки и зрительного нерва с помощью регистрации осцилляторных потенциалов, общей электроретинограммы, паттерн электроретинограммы, зрительно вызванных корковых потенциалов на реверсивный шахматный паттерн с использованием электроретинографа Tomey ЕР 1000), периметрические (исследование суммарной светочувствительности центрального поля зрения с помощью анализатора Octopus 900 по пороговой стратегии КП-30−2), структурно-топографические (оценивали среднюю толщину ретинальных нервных волокон перипапиллярной зоны в четырех квадрантах по программе Fast RNFL Thickness и толщину комплекса ганглиозных клеток сетчатки (ГКС) (протокол GCC-Ganglion Cell Complex), уровень фокальных и глобальных потерь комплекса ГКС (КГКС), лабораторные (о степени выраженности процессов окислительного стресса судили по содержанию малонового диальдегида (МДА) в изолированных липопротеинах низкой плотности (ЛПНП) и МДА в плазме (МДА пл), о состоянии антиокислительной системы — по эритроцитарной активности супероксиддисмутазы (СОД), рассчитывали интегральные индексы окислительного стресса и антиоксидантной способности сыворотки), социологические исследования (определение качества жизни у больных глаукомой до и после лечения в зависимости от вида консервативной терапии с помощью сокращенной версии вопросника NE1-VFQ-25).

Критериями эффективности были стабилизация глаукомного процесса по данным статической периметрии (положительная динамика среднего отклонения светочувствительности сетчатки (МD)) и оптической когерентной томографии (отсутствие отрицательной динамики средней толщины ретинальных нервных волокон и толщины КГКС).

Об уменьшении реперфузионного повреждения сетчатки свидетельствовали повышение нейронной активности сетчатки и зрительного нерва по данным паттерна электроретинограммы (ПЭРГ) и паттерна зрительно-вызванных потенциалов (ПЗВП), улучшение индекса осцилляторных потенциалов (ИОП) общей электроретинограммы (ОЭРГ) после терапии. Об уменьшении выраженности оксидативного стресса (ОС) и улучшении антиоксидантной способности (АОС) сыворотки крови судили по положительной динамике лабораторных показателей — снижению уровня МДА в изолированных ЛПНП (МДА_лпнп) и МДА_пл, повышению показателей антиоксидантной защиты — эритроцитарной активности СОД, ответственной за обезвреживание синглетного кислорода, и глутатионпероксидазы (ГПО), участвующей в утилизации липидных гидропероксидов.

О влиянии на качество жизни пациентов разных вариантов лечения в группах сравнения судили по данным анкетирования с учетом нежелательных явлений и побочных реакций, развившихся на фоне терапии.

Данные описательной статистики протяженных переменных представлены как М±SD (среднее ± стандартное отклонение). Для оценки статистической значимости различий между показателями групп использован t-критерий Стьюдента—Фишера. Для всех проведенных анализов различия считаются достоверными при двустороннем уровне значимости меньше 0,05. Статистическую обработку результатов исследования проводили в пакетах программ для статистического анализа Statistica 10,0 и IBM SPSS Statistics 21.0.

Средний возраст пациентов обеих групп составил 66,6 ± 9,6 года, мужчин было 40 (38,5%), женщин — 63 (61,5%). В ходе исследования проанализировано 202 глаукомных глаза, из которых с начальной стадией было 124 (61,6%), со II стадией — 78 (38,4%).

Пациенты обеих групп были сопоставимы по возрастному, общесоматическому статусу, стадиям глаукомы и местному гипотензивному лечению. Расчетный показатель БВ, который свидетельствует об интегральном функциональном статусе организма индивидуума, превышал показатель календарного возраста (КВ) в обеих группах. КВ составил 66,6±9,6 против 66,4±4,2 года, БВ — 68,5±3,1 против 68,7±2,2 года, ДБВ — 62,11±2,3 против 63,31±7,4 года, темп старения — 6,39±1,6 против 6,39±1,6 года у пациентов основной и контрольной групп соответственно. Полученные данные подтверждают мнение о снижении адаптационных резервов организма и более быстром развитии инволюционных процессов при глаукоме. При сравнении БВ и ДБВ не выявили достоверных различий между основной и контрольной группой. В результате исследования оказалось, что БВ был выше ДБВ более чем на 5 лет в обеих группах, что свидетельствует об ускоренном темпе старения пациентов с глаукомой.

О неблагоприятном варианте старения при глаукоме свидетельствует также факт распространенности ССА в группах сравнения. В основной группе пациенты в зависимости от ССА распределились следующим образом: «хрупкие» пациенты с ССА составили 32% (n=17), «прехрупкие» (преастения) — 48% (n=25), не встречался ССА у 20% (n=11), в контрольной группе — 28% (n=14), 51% (n=26) и 21% (n=10) соответственно. При этом достоверных различий в группах выявлено не было.

Как показал скрининг, у пациентов обеих групп в равной доле встречались ассоциированный с возрастом ССА или хрупкость (frailty — хрупкость) — результат аккумуляции естественных возрастных процессов и суммирования накопившихся к этому моменту заболеваний (полиморбидности).

Для количественной оценки ССА в группах рассчитывали индекс старческой астении (ИСА) или индекс хрупкости, характеризующий неблагоприятный вариант старения из-за низкой оценки пациентом собственного здоровья, наличия хронических заболеваний, снижения функциональной и физической активности, снижения массы тела, мышечной силы, способности к передвижению. ИСА среди пациентов основной группы составил 0,42±0,04 балла, в группе контроля — 0,41±0,01 балла. Различия между показателями групп были недостоверны. В соответствии с классификацией L. Fried (2004), чем выше ИСА, тем в большей степени выражен дефицит функций. ССА 0,4 балла и выше соответствует выраженной степени СА и проявлялся наличием сопутствующих хронических заболеваний, нестабильностью психоэмоциональной сферы, снижением двигательной активности и работоспособности. У таких «хрупких» и ослабленных («прехрупких») пациентов с глаукомой ишемически-гипоксические состояния на фоне сниженного метаболизма и энергодефицита будут способствовать в большей мере реперфузионному повреждению и гибели ГКС. Возможно, именно это обстоятельство и является причиной быстрого прогрессирования ПОУГ у пациентов старшей возрастной группы на фоне сочетанной коморбидной патологии.

В результате исследования оказалось, что нейронная активность сетчатки у пациентов обеих групп до лечения значимо не отличалась и была исходно снижена. К концу 3-го месяца лечения у пациентов основной группы отмечали положительную динамику амплитудных и фазовых характеристик биоэлектрической активности сетчатки. Рассчитывали ИОП как сумму амплитуды первых трех пиков микроволн. ИОП зависит от ретинального кровотока и может служить маркером ретинальной ишемии. Достоверное повышение ИОП у пациентов основной группы на фоне лечения Цитофлавином свидетельствует об антигипоксантном и антиишемическом действиях данного препарата. Показатели ОЭРГ, отражающие функцию фоторецепторов и биполяров сетчатки, наиболее чувствительны к нарушениям микроциркуляции и реперфузионному повреждению вследствие преходящей ишемии. При начальных стадиях глаукомы у пациентов основной группы на фоне лечения Цитофлавином достоверно улучшались амплитуда и латентность а- и b-волн ОЭРГ за счет восстановления функциональной активности нейронов наружных слоев сетчатки. При развитой стадии глаукомы ввиду более выраженных изменений в нейронах сетчатки полного функционального восстановления не происходит, но биоэлектрическая активность сетчатки улучшается на фоне лечения. У пациентов контрольной группы не наблюдали улучшения электрофизиологических показателей на фоне стандартного лечения. Напротив, к концу 3-го месяца отмечали снижение функциональной активности сетчатки (табл. 1 и 2).

Наибольшей специфичностью и чувствительностью при ПОУГ обладает ПЭРГ, который отражает активность и функциональную состоятельность самих ГКС. Принимали во внимание амплитуду и латентность компонента ПЭРГ Р50 для оценки функционального состояния макулярной зоны сетчатки и компонента N95 для оценки функционального состояния зрительного нерва. Для исследования проводимости по постретинальному зрительному пути регистрировали ПЗВП: оценивали конфигурацию ЗВП, латентность (в мс) и амплитуду (в мкВ) компонента Р100, характеризующих функциональное состояние ГКС и передачу сигнала по зрительному тракту (см. табл. 2).

Как видно из табл. 2, на фоне лечения в основной группе достоверно улучшились функциональная активность ГКС и проведение по зрительному нерву. Снижение амплитуды пика Р100 ПЗВП при ПОУГ с нормализованным уровнем ВГД, удлинение латентности Р100 (60) и Р100 (8) в контрольной группе являются неблагоприятным прогностическим признаком дальнейших необратимых структурных изменений головки зрительного нерва.

У пациентов основной группы на фоне лечения достоверно улучшилась светочувствительность сетчатки: увеличилось на 20,3% количество нормально воспринимаемых стимулов при начальной стадии глаукомы, на 8,2% — при развитой стадии; уменьшился удельный вес относительных скотом 1-го порядка на 6,1% при начальной стадии и 3,2% — при развитой, относительных скотом 2-го порядка на 2,4 и 1,6%, абсолютных скотом на 3,6 и 1,2% соответственно. У пациентов группы контроля, получавших стандартную терапию, спустя 6 мес после лечения наблюдали отрицательную динамику. Изменение периметрических индексов в обеих группах на фоне разных стратегий лечения представлено в табл. 3.

Улучшение светочувствительности сетчатки и положительная динамика периметрических индексов на фоне применения Цитофлавина могут свидетельствовать о позитивном влиянии препарата на обменные процессы в сетчатке, межнейрональные и глиальные взаимоотношения. В группе контроля к концу 6-го месяца наблюдалась отрицательная динамика светочувствительности сетчатки по данным статической периметрии, что свидетельствует об отсутствии стабилизации ГОН при стандартной стратегии лечения.

Структурно-функциональные изменения, происходящие при глаукоме, могут служить маркерами прогрессирования ГОН и прогностическими критериями неблагоприятного течения глаукомного процесса. В свете современных данных, ГОН рассматривают как следствие структурно-функциональных изменений сетчатки как в целом, так и всех ее слоев в отдельности с ранним вовлечением в патологический процесс макулярной области и пигментного эпителия (ПЭ). Динамика параметров КГКС в обеих группах на фоне лечения представлена в табл. 4.

В ходе исследования получены достоверные различия темпов прогрессирования ПОУГ в обеих группах. У пациентов контрольной группы к концу 6-го месяца были отмечены выраженные структурные потери ГКС: индекс глобальной потери объема КГКС (GLV) увеличился в 1,3 раза по сравнению с аналогичным показателем у пациентов основной группы, получавших Цитофлавин. Индекс объема фокальных потерь у пациентов, получавших стандартное лечение, возрос в 1,9 раза, что является доказательством того, что стандартный курс лечения не сдерживает структурно-функциональные изменения в ГКС, которые происходят при глаукоме. Применение Цитофлавина у пациентов с глаукомой способствовало стабилизации ГОН, которая проявлялась отсутствием отрицательной динамики толщины слоя нервных волокон и КГКС.

Изучение некоторых функциональных показателей антиоксидантной и прооксидантной систем основного обмена у пациентов обеих групп позволило выявить снижение проявлений ОС и повышение общей антиоксидантной способности сыворотки у пациентов, получавших Цитофлавин (табл. 5).

Как видно из табл. 5, у пациентов основной группы на фоне лечения достоверно повышается уровень ГПО (р<0,05 по сравнению с исходным значением), снижается содержание МДА_лпнп и МДА_пл, что свидетельствует об активизации антиоксидантных систем и уменьшении выраженности О.С. Стандартное лечение не оказывает антиоксидантного действия. Так, у пациентов контрольной группы к 3-му месяцу после лечения ОС не только не ослабевал, но и усиливался, а антиоксидантная активность сыворотки снижалась. У пациентов основной группы к концу 3-го месяца лечения достоверно уменьшилась выраженность ОС по интегральному показателю — количеству пероксидов в сыворотке крови и МДА и улучшились показатели антиоксидантной защиты. Таким образом, результаты исследования позволяют сделать вывод, что препарат «Цитофлавин» оказывает выраженное антиоксидантное пролонгированное действие.

ПОУГ даже ранних стадий ведет к компрессии и деформации профиля качества жизни больного. Факт установления диагноза глаукомы определяет необходимость постоянного наблюдения и лечения данной группы больных, оказывает психологическое давление на сознание больного и меняет привычный образ жизни.

Для анализа субъективной оценки пациентами с ПОУГ их качества жизни в зависимости от состояния зрительных функций, показателей соматического и психического здоровья, социального функционирования и других показателей на фоне разных схем консервативного лечения был проведен опрос пациентов обеих групп по русифицированному сокращенному опроснику NE1-VFQ-25.

Стабилизация глаукомного процесса и скорости его прогрессирования с помощью комплексного лечения с применением Цитофлавина позволяет улучшить качество жизни пациентов с ПОУГ (табл. 6).

Оценка качества жизни в зависимости от вида терапии позволяет при длительном диспансерном наблюдении проводить эффективное комплексное лечение с учетом субъективной точки зрения пациента, что является важной составляющей персонифицированного подхода к ведению больных ПОУГ.

Сбор информации о нежелательных явлениях, развившихся на фоне терапии и имеющих связь с исследуемым препаратом, проводился посредством сообщений о спонтанных нежелательных явлениях. Все пациенты основной группы хорошо переносили Цитофлавин, не зарегистрировано ни одного случая побочных эффектов препарата.

Можно предположить, что действуя на механизмы, усиливающие защиту сетчатки от последствий постоянных ишемически-гипоксических воздействий, реперфузионного повреждения и оксидативного стресса при глаукоме, Цитофлавин способствовует метаболической адаптации нейронов (ишемическому прекондиционированию) и развитию более благоприятного варианта течения ПОУГ — стабилизированного, при котором зрительные функции сохраняются значительно дольше, чем при быстропрогрессирующем течении. Наши исследования подтвердили, что Цитофлавин участвует в стабилизации глаукомной оптиконейропатии, обеспечивая структурно-функциональную целостность и выживаемость ганглиозных клеток сетчатки, что проявляется сохранением толщины слоя нервных волокон и комплекса ганглиозных клеток сетчатки, восстановлением светочувствительности и биоэлектрической активности сетчатки, улучшением межнейронального проведения, проводимости по зрительному нерву. Цитофлавин проявил себя как мощный антиоксидант и антигипоксант. Он достоверно уменьшает выраженность оксидативного стресса, снижая плазменный уровень продуктов перекисного окисления липидов, а также повышает антиоксидантную активность крови. Стабилизация глаукомного процесса с помощью комплексного лечения с применением Цитофлавина позволяет улучшить качество жизни пациентов с ПОУГ.

Результаты проведенного исследования позволяют рекомендовать препарат «Цитофлавин» к использованию в практике врача-офтальмолога для консервативного лечения ПОУГ.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования: Т.М.

Сбор и обработка материала: Т.М., А.Ю., С.Ш., Н.А., Т.К., Д.Б.

Статистическая обработка данных: Т.М., С.Ш., Д.Б.

Написание текста: Т.М., Д.Б.

Редактирование: Т.М., Д.Б.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Сведения об авторах

Малишевская Татьяна Николаевна — д-р мед. наук, начальник отдела организации медицинской помощи ГАУЗ ТО «Областной офтальмологический диспансер», зав. кафедрой офтальмологии с курсом оптометрии АНЧОО ДПО «Западно-сибирский институт последипломного медицинского образования»

e-mail: malishevskoff@yandex.ru; https://orcid.org/0000-0003-3679-8619