Интравитреальные инъекции — распространенный, эффективный и малоинвазивный метод лечения таких заболеваний сетчатки, как экссудативная форма возрастной макулярной дегенерации, макулярный отек при диабетической ретинопатии и ретинальных венозных окклюзиях. За 2013 г. В США было проведено более 4 млн интравитреальных инъекций, и их число продолжает расти [1].

В руководствах 2004 г., созданных на заре интравитреальных инъекций, врачу полагалось использовать антибиотики в виде капель до или после проведения инъекций [2] как способ профилактики наиболее опасного осложнения — эндофтальмита. В хирургии катаракты принято пациентам перед операцией профилактически назначать капли антибиотиков [3]. Однако факоэмульсификация для многих пациентов, возможно, единственная офтальмологическая операция за всю жизнь [3]. Напротив, пациенты с заболеваниями сетчатки, например экссудативной формой возрастной макулярной дегенерации, получают регулярное лечение в течение многих лет [4, 5]. Повторные короткие (4-дневные) курсы антибиотикотерапии создают угрозу для селекции резистентных бактериальных штаммов [3]. Частота этих курсов (каждые 4—6 нед) еще больше повышает этот риск [3].

По результатам международного опроса специалистов по сетчатке, в 2014 г. было обнаружено, что, за исключением США и Австралии, большинство клиницистов до сих пор назначают антибиотики до и/или после интравитреальных инъекций [6].

Когда фторхинолоны нового поколения стали широко применяться в офтальмологической практике, появилась надежда, что их использование предотвратит возникновение послеоперационных эндофтальмитов [7]. Однако в исследованиях было показано, что, несмотря на использование антибиотиков, все же наблюдаются случаи возникновения постинъекционного эндофтальмита [8, 9]. Повторное использование антибиотиков даже короткими курсами и в минимальных дозах при проведении ежемесячных интравитреальных инъекций способствует развитию резистентности [10] и вирулентности [11] флоры конъюнктивы [12]. Минимальная ингибирующая концентрация (МИК) — наименьшая концентрация препарата, подавляющая рост возбудителя, является показателем чувствительности микроорганизмов к антибиотикам. Выявлено, что уже после 3-й инъекции у пациентов МИК антибиотиков повышается [10].

Спонтанные генетические мутации приводят к развитию резистентности бактерий к антибиотикам [13]. Фторхинолоны, обычно используемые в качестве периинъекционной профилактики, повышают частоту бактериальных мутаций, повреждая ДНК бактерий и запуская SOS-систему репарации ДНК, что приводит к частым ошибкам репликации и, как следствие, резистентности к антибиотикам [14, 15].

На примере гатифлоксацина как представителя фторхинолонов четвертого поколения рассмотрим 3 возможных последствия повышения уровня резистентных к нему бактерий. Во-первых, уменьшается эффективность гатифлоксацина как средства профилактики эндофтальмита [16]. Во-вторых, в будущем воспалительные заболевания глаз, не связанные с инъекциями, такие, например, как бактериальный кератит, вероятнее всего, будут вызваны бактериями, резистентными к фторхинолонам [16]. И, наконец, это может привести к более серьезным инфекциям в том случае, если фторхинолоны — единственная стартовая терапия [16].

В связи с актуальностью проблемы профилактики эндофтальмита и развития антибиотикорезистентности стали появляться научные работы, посвященные этим вопросам.

В исследовании Е.В. Агеевой изучалась необходимость профилактического применения антибиотиков до проведения интравитреальных инъекций у пациентов с экссудативной формой возрастной макулярной дегенерации. Всем им (25 человек, 25 глаз) был назначен антибактериальный препарат за 3 дня до инъекции. Посевы с конъюнктивы выполнялись до назначения антибиотиков (проба А) и в день проведения инъекции: до (проба B) и после (проба C) обработки глазной поверхности повидон-йодом. При наличии роста в посеве определялась чувствительность флоры к антибиотикам [17]. Наиболее часто встречающимся микроорганизмом конъюнктивальной полости был коагулазонегативный стафилококк (в пробе, А — 97,5%, в пробе B — 100%) [17]. Staphylococcus epidermidis обнаружен в 87,5% случаев в пробе, А и в 100% случаев в пробе B [17]. В исследовании не отмечалось разницы между выделенными культурами бактерий до и после трехдневной инстилляции антибиотиков, что свидетельствует о нецелесообразности местного профилактического применения антибиотиков перед интравитреальной инъекцией. Обнаруженные микроорганизмы были чувствительны ко всем исследуемым антибиотикам: флоксалу (Floxal, 0,3% Ofloxacin, «Bausch & Lomb»), офтаквиксу (Oftaquix, 0,5% Levofloxacin, «Santen»), ципромеду (Cipromed, 0,3% Ciprofloxacin, «Promed Exports»), зимару (Zimar, 0,3% Gatifloxacin, «Allergan»). Однако автор отмечает, что эти результаты могут быть связаны с тем, что прежде пациентам интравитреальные инъекции не проводились [17].

S. Dorrepaal и соавторы изучили состав микрофлоры конъюнктивальной полости и ее резистентность к гатифлоксацину у пациентов, которые систематически получают курсы интравитреальных инъекций [16]. Наиболее часто выделяемой бактериальной культурой был коагулазонегативный стафилококк (64% культур). Следующие по частоте — коринебактерии, однако они не были протестированы на чувствительность к гатифлоксацину, потому что в целом эти микробы безвредны. Остальные выделенные бактерии включают в себя микрококков, золотистого стафилококка (Staphylococcus aureus), серрации (Serratia marcescens), энтерококков и псевдомонад (Brevundimonas vesicularis). В контрольной группе у 2 (4%) из 50 пациентов выделены бактериальные колонии, устойчивые к гатифлоксацину, что составляет 3% бактерий, выделенных в этой группе. У 1 (2%) из этих пациентов была обнаружена высокорезистентная колония с МИК 32 мкг/мл. В основной группе у 19 (38%) из 50 пациентов обнаружена по крайней мере 1 колония бактерий, резистентных к гатифлоксацину, что составляет 76% бактерий, выделенных в этой группе. 11 (22%) из этих пациентов была минимум одна колония высокорезистентных бактерий с МИК 32 мкг/мл. В исследовании было показано, что у пациентов, которым проводились интравитреальные инъекции с профилактическим назначением гатифлоксацина, резистентность к нему была намного выше по сравнению с пациентами, которым антибиотики местно не назначались. В исследовании было установлено, что статистически значимая разница в резистентности к гатифлоксацину между подгруппой пациентов основной группы, в которой было проведено менее 12 инъекций, и подгруппой пациентов с 12 инъекциями и более отсутствовала. Высокорезистентные колонии бактерий были обнаружены у одного пациента, получившего лишь 3 инъекции. Это объясняется тем, что любое количество антибиотика, даже одна капля, с каждой последующей интравитреальной инъекцией может привести к высокому уровню резистентности [3].

Первые симптомы постинъекционного эндофтальмита, протекающего в острой форме, появляются на 3—5-е сутки после интравитреальной инъекции. Симптомами эндофтальмита являются резкое снижение остроты зрения, сильная боль в глазу, светобоязнь [18].

В метаанализе эндофтальмитов, возникающих после интравитреальных инъекций анти-VEGF-препаратов, у пациентов с эндофтальмитами, вызванными штаммами стрептококков, прогноз по остроте зрения хуже по сравнению с таковыми у пациентов, перенесших эндофтальмит, вызванный коагулазонегативным стафилококком, и эндофтальмит с отсутствием роста культуры [19].

В исследовании, где изучался эффект профилактического местного применения антибиотиков на резистентность бактерий у пациентов с постинъекционным эндофтальмитом, в период с 1 января 2009 г. по 30 сентября 2013 г. в общей сложности было проведено 172 096 инъекции анти-VEGF-препаратов (107 196 инъекций ранибизумаба, 58 110 инъекций бевацизумаба и 6790 инъекций афлиберцепта) [13]. Было отмечено 57 случаев эндофтальмита, 19 из которых были с верифицированным возбудителем. В течение исследования из этих 19 случаев в 4 выделенных культурах отмечалась резистентность к назначенным врачами антибиотикам, а в 2 культурах наблюдался рост бактерий, резистентных к другим антибиотикам, которые не назначались. Сравнивая резистентность к антибиотикам в течение периода, в котором после интравитреальных инъекций назначались антибиотики, в 40% (2 из 5) случаев эндофтальмита с верифицированным возбудителем отмечался рост бактерий, резистентных к назначенным с профилактической целью антибиотикам. Для сравнения, ни в одном случае эндофтальмита с верифицированным возбудителем не отмечался рост бактерий, резистентных к этим же антибиотикам, в течение периода, когда профилактически антибактериальные капли не применялись. Резистентность к антибиотикам может быть причиной отсутствия эффективности терапии и вызвать бόльшие повреждения сетчатки, чем сами бактерии.

Исходя из вышесказанного, во избежание постинъекционных инфекционных осложнений следует соблюдать баланс между эффективностью профилактических мер и предотвращением резистентности к антибиотикам микрофлоры конъюнктивы глаза у пациентов, которым проводятся интравитреальные инъекции. В многочисленных исследованиях доказано, что использование антибиотиков — нерациональная тактика ведения пациентов с интравитреальными инъекциями, поскольку антибиотики не только не минимизируют риск развития эндофтальмита, но и могут привести к более серьезным повреждениям внутри глаза. Это обусловлено тем, что резистентные и вирулентные штаммы, в отличие от чувствительных к антибиотикам штаммов, трудно поддаются терапии. Хирург и медицинский персонал должны строго соблюдать правила асептики и антисептики — единственные доказанные методы профилактики эндофтальмита при проведении интравитреальных инъекций.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.

Сведения об авторах

Воронин Г.В. — д-р мед. наук, проф., ВРИО директора ФГБНУ НИИ ГБ; e-mail: gr32@mail.ru

Будзинская М.В. — д-р мед. наук, заместитель директора по научной работе, руководитель отдела патологии сетчатки и зрительного нерва; e-mail: m_budzinskaya@mail.ru; https://orcid.org/0000-0002-5507-8775

Страховская М.Г. — д-р биол. наук, ведущий научный сотрудник, кафедра биофизики; Федеральный научно-клинический центр специализированных видов медицинской помощи и медицинских технологий ФМБА России; https://orcid.org/0000-0002-4571-0431

Халатян А.С. — аспирант; https://orcid.org/0000-0001-6255-5544

Автор, ответственный за переписку: Халатян Анаит Суреновна — e-mail: anaits92@gmail.com; https://orcid.org/0000-0001-6255-5544