Во всем мире прогнозируется рост возрастной макулярной дегенерации (ВМД) с 196 млн в 2020 г. до 288 млн в 2040 г. Развитие хориоидальной неоваскуляризации (ХНВ) на поздней стадии ВМД — основная причина необратимой потери зрения у людей старшей возрастной группы в индустриально развитых странах [1]. За последнее десятилетия с внедрением анти-VEGF-препаратов (препаратов, ингибирующих неоангиогенез) произошла революция в лечении влажной формы ВМД, позволившая не только сохранить, но и улучшить зрение пациентам. Первым зарегистрированным препаратом в лечении ХНВ при ВМД был «Ранибизумаб» [2]. В дальнейшем, после исследования VIEW1&2, в клиническую практику внедрен препарат «Афлиберцепт» [3, 4].
Цель исследования — оценить функциональные результаты антиангиогенной терапии пациентов с экссудативной ВМД в реальной клинической практике.
Материал и методы
Под наблюдением находилось 90 человек (90 глаз) с активной ХНВ на фоне ВМД, средний возраст 70,60±7,62 года. Мужчин 24 (27,5%), женщин 66 (72,5%). В зависимости от года обращения, с 2013 по 2018 г., все пациенты разделены на 6 групп, по 15 пациентов в каждой. Ретроспективное исследование на базе ФГБНУ «НИИГБ» продолжалось 8 лет.
Всем пациентам в рамках лечения основного заболевания проводили стандартное офтальмологическое обследование, включавшее визометрию, биомикроскопию и офтальмоскопию в состоянии медикаментозного мидриаза.
Остроту зрения определяли традиционным методом в стандартных условиях освещенности с помощью проектора оптотипов SZP 350 фирмы Zeiss (Германия) и набора пробных линз для подбора очков. Визометрию проводили по общепринятой методике: монокулярно с максимальной коррекцией аметропии. Максимальная корригированная острота зрения (МКОЗ) исследуемого глаза должна составлять 0,1 или лучше с расстояния 4 м по таблице для исследования остроты зрения Снеллена.
Оптическую когерентную томографию (ОКТ) проводили, используя томограф SPECTRALIS Heidelberg Engineering (Германия). Программа Heidelberg Eye Explorer (HEYEX) позволяет рассчитать толщину сетчатки как расстояние между поверхностью сетчатки и местом сочленения внутреннего и внешнего сегмента фоторецепторов (эллипсоидная зона), находящихся непосредственно над пигментным эпителием сетчатки. Алгоритмы для расчета толщины сетчатки используют повторяющийся процесс, при котором различные методы применяются в заданной и логической последовательности, сначала для создания оценки визуальных ограничений, а затем для применения точных значений.
Изучали анатомо-топографическое соотношение слоев сетчатки и ее толщину в макулярной зоне. Состояние центральной зоны исследовали согласно протоколу сканирования Macular thickness, включавшего горизонтальное последовательное сканирование. Анализ данных выполняли на основе протокола Retinal thickness/volume tabular, который позволял оценить топографию слоев и толщину сетчатки. Для анализа толщины макулярной области в различных отделах мы использовали следующие параметры: средняя центральная толщина сетчатки (СЦТС) (мкм), общий объем макулы (мм3).
Активная субфовеолярная или юкстафовеолярная хориоидальная неоваскуляризация, связанная с ВМД, подтверждалась наличием интраретинальной или субретинальной жидкости, кровоизлияниями, выраженным экстравазальным выходом флуоресцеина натрия, по данным флюоресцентной ангиографии глазного дна (ФАГД), или наличием мелких капилляров и сосудистых аркад по данным ОКТ в режиме ангиографии (ОКТ-ангиографии).
В зависимости от расположения комплекса новообразованных сосудов выделяли: ХНВ I типа (комплекс залегал под ретинальным пигментным эпителием (РПЭ), ХНВ II типа (комплекс залегал над РПЭ) и ХНВ III типа (ретинальная ангиоматозная пролиферация), полипоидальная хориоидальная васкулопатия (ПХВ, ХНВ I типа с аневризматическими разрастаниями).
Всем пациентам интравитреально вводили анти-VEGF-препарат (ранибизумаб или афлиберцепт).
Статистическая обработка полученных результатов. Математическая и статистическая обработка полученных в ходе исследований данных выполнена с использованием статистической программы SPSS 23.0. Статистический анализ результатов проводили с использованием непараметрических статистик (критерий Манна—Уитни, Колмогорова—Смирнова, критерий Уилкоксона, дисперсионный анализ Краскела—Уоллиса, ранговая корреляция по Спирмену). Для характеристики рядов данных рассчитывали медиану, среднее значение, стандартное отклонение, для оценки диапазона — минимальное и максимальное значение, нижнюю и верхнюю квартили. Разведочный анализ изучаемых признаков производили, используя частотные таблицы для качественных и количественных признаков. Анализ статистической значимости различий признаков непараметрического распределения реализовывали с помощью критерия χ2.
При работе с пациентами соблюдались этические принципы, предъявляемые Хельсинской декларацией Всемирной медицинской ассоциации (World Medical Association Declaration of Helsinki).
Результаты и обсуждение
По результатам анализа данных ОКТ, среди всех пациентов с экссудативной ВМД преобладали пациенты с I и II типами ХНВ, единичные пациенты с ретинальной ангиоматозной пролиферацией (РАП), что объясняет высокую остроту зрения, около 0,5, у пациентов всех групп после начала лечения (табл. 1, 2). В 2018 г. РАП выявлена у 33,3% пациентов (такое же количество глаз, как с I и II типами ХНВ), что можно объяснить внедрением в широкую клиническую практику ОКТ-ангиографии.
Таблица 1. Распределение пациентов по типам хориоидальной неоваскуляризации в зависимости от года обращения
| Год обращения | Тип хориоидальной неоваскуляризации (количество глаз, n) | Всего | |||
| I тип, n (%) | II тип, n (%) | РАП, n (%) | ПХВ, n (%) | ||
| 2013 | 6 (40) | 6 (40) | 3(20) | 0 | 15 |
| 2014 | 7 (46,67) | 5 (33,33) | 2(13,33) | 1 (6,67) | 15 |
| 2015 | 3 (20,0) | 9 (60) | 2 (13,33) | 1 (6,67) | 15 |
| 2016 | 8 (53,33) | 5 (33,33) | 2 (13,3) | 0 | 15 |
| 2017 | 9 (60) | 4 (26,70) | 2(13,3) | 0 | 15 |
| 2018 | 5 (33,33) | 5 (33,33) | 5 (33,33) | 0 | 15 |
| Всего | 38 (42,2) | 34 (37,8) | 16 (17,8) | 2(2,2) | 90 |
Примечание. РАП — ретинальная ангиоматозная пролиферация, ПХВ — полипоидальная хориоидальная васкулопатия.
На фоне проводимой терапии можно отметить стабилизацию остроты зрения, уменьшение толщины сетчатки и общего макулярного объема пропорционально во всех группах (см. табл. 2—4). Отсутствие роста остроты зрения, скорее всего, связано с малым количеством интравитреальных инъекций (ИВИ) — 4,8 ИВИ в течение первого года и 3,3 ИВИ в течение второго инъекционного года.
Таблица 2. Максимально корригируемая острота зрения до лечения, через 12 и 24 мес после начала терапии
| Год обращения | Максимально корригируемая острота зрения, M±SD | ||
| до лечения | через 12 мес после начала лечения | через 24 мес после начала лечения | |
| 2013 | 0,51±0,05 | 0,61±0,06 | 0,53±0,07 |
| 2014 | 0,48±0,06 | 0,50±0,08 | 0,44±0,07 |
| 2015 | 0,55±0,06 | 0,50±0,07 | 0,47±0,06 |
| 2016 | 0,49±0,05 | 0,63±0,05 | 0,63±0,05 |
| 2017 | 0,45±0,05 | 0,67±0,05 | 0,62±0,05 |
| 2018 | 0,49±0,08 | 0,60±0,08 | 0,55±0,07 |
Примечание. Здесь и в табл. 3, 4: M±SD — среднее и стандартное отклонение.
Таблица 3. Центральная толщина сетчатки (в мкм) до лечения, через 12 и 24 мес после начала терапии
| Год обращения | Центральная толщина сетчатки, M±SD | ||
| до лечения | через 12 мес после начала лечения | через 24 мес после начала лечения | |
| 2013 | 422,06±31,43 | 351,66±24,73 | 364,20±21,59 |
| 2014 | 543,07±70,57 | 392,26±28,80 | 456,07±49,19 |
| 2015 | 446,33±40,71 | 384,06±28,15 | 352,13±23,14 |
| 2016 | 464,60±47,25 | 331,20±19,77 | 312,33±22,34 |
| 2017 | 397,73±26,43 | 318,06±25,05 | 311,66±16,94 |
| 2018 | 445,20±28,0 | 344,33±28,91 | 318,43±25,30 |
Таблица 4. Общий макулярный объем сетчатки (в мм3) до лечения, через 12 и 24 мес после начала терапии
| Год обращения | Общий макулярный объем сетчатки, M±SD | ||
| до лечения | через 12 мес после начала лечения | через 24 мес после начала лечения | |
| 2013 | 9,16±0,18 | 8,45±0,30 | 8,49±0,22 |
| 2014 | 9,47 ±0,30 | 8,40±0,22 | 9,09±0,56 |
| 2015 | 8,70±0,42 | 7,95±0,32 | 7,60±0,22 |
| 2016 | 9,60±0,62 | 7,85±0,24 | 7,92±0,25 |
| 2017 | 8,98±0,33 | 7,97±0,17 | 7,94±0,24 |
| 2018 | 9,48±0,61 | 7,91±0,33 | 7,76±0,42 |
Полученные результаты сопоставимы с результатами крупного наблюдательного исследования PERSEUS, в котором отмечена разница функционального результата в группах нерегулярного лечения 5,2 ИВИ (+1,5 буквы ETDRS) и регулярного, пациенты которой получили 7,5 ИВИ (+6,1 букв ETDRS) (p=0,008) [5]. В нашем исследовании только 6 из 90 пациентов не выполнили три загрузочные ИВИ. У пациентов, получивших более трех ИВИ в течение первого года наблюдения, острота зрения повысилась с 0,49±0,03 до 0,6±0,03 (p=0,04), в случае выполнения менее трех ИВИ в течение первого года острота зрения не изменилась и составляла 0,42±0,1 до лечения и 0,44±0,1 после (p=0,655).
На рис. 1 представлены данные ОКТ правого глаза пациента М., острота зрения до лечения составила 0,3. Регистрируется отслойка РПЭ, ХНВ I типа. Выполнено 6 ИВИ в течение первого года и 3 ИВИ в течение второго года. После проведенной терапии острота зрения через 12 мес составила 0,4, через 24 — 0,7.
Рис. 1. Оптическая когерентная томограмма макулярной области сетчатки правого глаза пациента М.
Отмечается положительная динамика: резорбция отека, интраретинальной жидкости. Количество интравитреальных инъекций в течение первого года терапии — 6, в течение второго года — 3. а — до лечения; б — через 12 мес после начала лечения; в — через 24 мес после начала лечения.
На рис. 2 приведены результаты ОКТ макулярной области сетчатки правого глаза пациента Н. Пациент находился на нерегулярном лечении: количество ИВИ в течение первого года терапии — 1, в течение второго года — 2. Отмечена отрицательная динамика зрительных функций, острота зрения снизилась с 0,6 до 0,5 через 12 мес и составила 0,3 через 24 мес. Снижение остроты зрения происходило на фоне роста ХНВ, увеличения ОРПЭ и развития субретинального фиброза, что привело к необратимому снижению зрения у данного пациента.
Рис. 2. Оптическая когерентная томограмма макулярной области сетчатки правого глаза пациента Н.
Отмечается отрицательная динамика: рост хориоидальной неоваскуляризации и отслойки ретинального пигментного эпителия, появление субретинального фиброза. Количество интравитреальных инъекций в течение первого года терапии — 1, в течение второго года — 2. а — до лечения; б — через 12 мес после начала лечения; в — через 24 мес после начала лечения.
Результаты многоцентрового ретроспективного исследования AURA дополнительно отражают необходимость проведения ежемесячных загрузочных инъекций — так, у пациентов, получивших 3 инъекции в первые 90 дней терапии, отмечено более выраженное улучшение зрения по сравнению с пациентами, которым загрузочные инъекции не выполнены (+4,3 и +2,2 буквы ETDRS соответственно). Тенденция к улучшению остроты зрения у пациентов группы с загрузочными инъекциями сохранялась на протяжении 2 лет исследования [6]. Данный факт подтверждается и в исследованиях с другими препаратами, ингибирующими неоангиогенез. Согласно результатам ретроспективно-проспективного исследования RAINBOW, у пациентов, не получивших загрузочных доз анти-VEGF-препарата, среднее улучшение зрения к 3-му месяцу лечения составило 1,4 буквы, что существенно ниже, чем у пациентов с ввыполненными загрузочными инъекциями (+5,5—7,7 букв) [7].
Обсуждая с пациентом перспективы лечения, необходимо максимально акцентировать внимание на важности ежемесячного введения препарата в течение первых 3 мес. В случае невозможности соблюдения подобного режима следует в целом задуматься о целесообразности проведения антиангиогенной терапии данному пациенту, принимая во внимание невозможность достижения высоких функциональных и анатомических результатов без загрузочных доз. Однако это вовсе не означает, что в терапии экссудативной ВМД важно лишь ее начало, и после первых 3 инъекций даже нерегулярное лечение будет приводить к стабильным результатам. При анализе упомянутого выше многоцентрового исследования AURA обращает на себя внимание зависимость финальной остроты зрения от общего количества инъекций за 2 года терапии. Так, в Великобритании среднее количество инъекций за 2 года составило 9 — эта цифра меньше отмечаемых в клинических исследованиях показателей, однако максимально близка к ним, учитывая использование режима по требованию (PRN). Подобное количество инъекций позволило добиться средней прибавки остроты зрения в +6 букв ETDRS от исходного к концу 1 года терапии и поддерживать ее до конца 2-го года лечения (+4,1 буквы ETDRS от исходного уровня). В то же время в Италии среднее количество инъекций за 2 года терапии составило 5,2, и к концу 2-го года зрение пациентов стало на 3 буквы меньше по сравнению с исходным уровнем, несмотря на прибавку при инициации терапии. Следовательно, пациенты с малым количеством ИВИ рискуют потерять остроту зрения в течение 3-го и последующих годов наблюдения после начальной стабилизации [6].
Заключение
На фоне проводимой антиангиогенной терапии пациентам с экссудативной возрастной макулярной дегенерацией можно отметить стабилизацию остроты зрения, уменьшение толщины сетчатки и общего макулярного объема пропорционально во всех группах. Отсутствие роста остроты зрения, скорее всего, связано с малым количеством интравитреальных инъекций.
Участие авторов:
Концепция и дизайн исследования: Будзинская М.В., Шеланкова А.В.
Сбор и обработка материала: Будзинская М.В., Шеланкова А.В. Андреева И.В., Афанасьева М.А.
Статистический анализ данных: Будзинская М.В., Шеланкова А.В., Афанасьева М.А.
Написание текста: Будзинская М.В., Шеланкова А.В., Афанасьева М.А.
Редактирование: Будзинская М.В.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
The authors declare no conflicts of interest.