Эндокринная офтальмопатия (ЭОП) — это хроническое прогрессирующее аутоиммунное заболевание, затрагивающее мягкие ткани орбиты, а именно экстраокулярные мышцы и ретробульбарную клетчатку. Оно характеризуется лимфоцитарной инфильтрацией и отеком данных структур с последующим развитием фиброза [1, 2]. ЭОП поначалу проявляется ощущением сухости глаз, «песка в глазах», светобоязни, затем к данным симптомам могут присоединиться отек и покраснение век и конъюнктивы, проптоз, диплопия, косоглазие, а в далеко зашедших случаях — изъязвление роговицы и/или оптическая нейропатия [1, 3, 4]. В большинстве случаев наблюдается симметричное поражение глаз. Эти симптомы в значительной степени снижают качество жизни пациентов, являясь не только причиной ухудшения зрения, но и косметическим дефектом, во многих случаях усугубляющим их психологическое состояние [5]. Наиболее часто данная патология встречается у женщин среднего возраста и составляет приблизительно 16 случаев на 100 тыс. населения в год, в то время как у мужчин данный показатель в 2,5—6 раз ниже [2, 6]. ЭОП в основном служит проявлением болезни Грейвса (80%), но также в ряде случаев сопровождает аутоиммунный тиреоидит Хашимото (10%) или может быть не связана с заболеванием щитовидной железы (10%) [6]. При этом почти у каждого второго пациента с болезнью Грейвса имеется ЭОП, у каждого третьего ЭОП отмечается умеренной степенью тяжести, а у каждого двадцатого она характеризуется тяжелым течением с риском потери зрения [4, 7, 8]. Стоит отметить, что на данный момент нет классификации, которая могла бы абсолютно точно описать симптомы ЭОП, однако существует несколько общепризнанных классификаций: Шкала клинической активности (Clinical Activity Score, CAS), классификация Европейской группы по изучению офтальмопатии Грейвса (EUGOGO) и VISA (акроним от англ. vision, inflammation, strabismus, appearance).
Классификации
Классификация CAS определяет активность процесса, т. е. амплитуду воспалительного процесса. Это крайне важно для выбора тактики лечения. CAS имеет два субъективных признака (спонтанная ретробульбарная боль; боль при движении глаз), пять объективных признаков (покраснение век; инъекция конъюнктивы; отек век; хемоз; покраснение и отек полулунной складки и слезного мясца), а также три признака, оцениваемых при повторном визите к врачу (увеличение экзофтальма; уменьшение подвижности глаза; снижение зрения). При сумме 3 и более баллов ЭОП считается активной [5, 9].
Более новыми являются классификации VISA и EUGOGO. Первая используется в основном в США и Канаде и включает эндокринологическую составляющую, поэтому является более объемной. С помощью нее оценивают четыре компонента заболевания: зрение (vision), воспаление (inflammation), косоглазие (strabismus) и внешний вид (appearance). Это позволяет проводить одновременный мониторинг активности заболевания, оценку степени тяжести и выбор подходящего лечения. Прогрессирование любых параметров VISA указывает на активность процесса [10].
Классификация EUGOGO распространена в Европе, она более компактна, так как не содержит данных о состоянии щитовидной железы. Она подразумевает оценку ретракции век, изменений со стороны мягких тканей глазницы, проптоза, диплопии, повреждения роговицы и оптического нерва [5]. В соответствии с ней выделяют легкую, умеренную и угрожающую потерей зрения степени ЭОП. Эти классификации не различаются в том, что касается оценки симптомов ЭОП, и могут использоваться для оценки ее активности и тяжести [9].
Такое разнообразие используемых в клинической и экспериментальной практике классификаций затрудняет анализ полученных данных, так как они различаются метриками. Решением данной проблемы является создание унифицированной системы оценки ЭОП.
Этиология и патогенез
Патогенез офтальмопатии остается не до конца изученным, но влияние на ее развитие аутоиммунных механизмов не вызывает сомнений. Известно, что орбитальные фибробласты играют главную роль в развитии патологических процессов при ЭОП. Они являются основной мишенью аутоиммунных реакций в результате перекрестной аутореактивности к антигенам щитовидной железы и орбитальных тканей [3, 11], причем наиболее важны фиброциты CD34+, принадлежащие к линии моноцитов и проникающие в орбиту при ЭОП [12, 13]. Фибробласты экспрессируют высокие уровни рецепторов тиреотропного гормона (рТТГ), поэтому при болезни Грейвса они могут быть активированы антителами к рТТГ (АТ-ТТГ) [11]. АТ-ТТГ стимулируют выработку медиаторов, регулирующих локальный воспалительный ответ, адипогенез и пролиферацию мягких тканей орбиты. Также наблюдается высокий уровень экспрессии инсулиноподобного фактора роста 1 (ИФР-1), его рецепторов и активирующих антител к рецепторам ИФР-1 (рИФР-1) [2, 12]. рИФР-1 формируют структурный и функциональный интерактивный комплекс с рТТГ на орбитальных фибробластах [3, 11, 12]. Более того, ингибирование рИФР-1 приводит к ослаблению передачи сигналов, инициированных на любом из этих рецепторов [11, 12]. При стимуляции рИФР-1 увеличивается синтез гиалуроновой кислоты, провоспалительных цитокинов и хемоаттрактантов, дифференцировка преадипоцитов в адипоциты [2, 3, 14]. Например, возрастает синтез RANTES (хемоаттрактант для моноцитов и T-клеток фенотипа CD4+/CD45RO+) и интерлейкина-16 (ИЛ-16), которые усиливают миграцию T-клеток в орбиту. T-лимфоциты в свою очередь взаимодействуют с фибробластами посредством молекулярного мостика CD40:CD154, что приводит к активации последних, их пролиферации, дифференцировке в миофибробласты (Thy-1+) или адипоциты (Thy-1–) [13]. Путь дифференцировки зависит от сигналов, поступающих от окружающих клеток. Если преобладает влияние трансформирующего фактора роста-β (ТФР-β), то образуются миофибробласты, если велико влияние агонистов рецептора, активируемого пролифераторами пероксисом γ (PPARγ), — адипоциты [12]. Активированный фибробласт продуцирует гиалуроновую кислоту, которая связывает и удерживает жидкость, и синтезирует провоспалительные цитокины, включая ИЛ-1α, ИЛ-1β, ИЛ-6, ИЛ-8, моноцитарный хемотаксический протеин-1 (MCP-1) и ТФР-β [13]. Также цитокины синтезируют и T-лимфоциты. В экстраокулярных мышцах преобладают Th1, секретирующие ИФР-γ, фактор некроза опухоли α (ФНО-α), ИЛ-1β, ИЛ-6, а в ретробульбарной клетчатке — Th2, синтезирующие ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-10 [4, 13, 14], причем Th1 доминируют в активной фазе, а Th2 — в поздней [14]. В активную фазу концентрация цитокинов в слезной жидкости в 2,5—5,3 раза выше, чем в крови [2]. Хотелось бы отметить роль ИЛ-6 в данных реакциях. Этот цитокин синтезируется фибробластами, моноцитами, T- и B-лимфоцитами [3]. Он увеличивает экспрессию рТТГ в фибробластах, усиливает дифференцировку B-лимфоцитов и выработку ими антител, что замыкает патологический круг аутоиммунного процесса. Следует отметить, что концентрация ИЛ-6 напрямую коррелирует с активностью ЭОП [2].
Все эти процессы приводят к формированию аутоиммунного воспаления с накоплением гликозаминогликанов, затем развивается фиброз на фоне интактных мышечных волокон [2].
Традиционные методы лечения
Тактика лечения ЭОП зависит от активности и тяжести процесса. Так, при активном легком течении придерживаются наблюдательно-выжидательной тактики и назначают симптоматическую терапию: препараты искусственной слезы, селен, ношение темных очков. Очевидно, что тяжесть процесса может как прогрессировать (это происходит в 15% случаев), так и регрессировать. В случае перехода в умеренно тяжелую степень назначают системные глюкокортикоиды (ГК) в сочетании с рентгенотерапией [1, 3, 5, 10, 15].
ГК являются препаратами первой линии лечения ЭОП. Они оказывают противовоспалительный и иммуносупрессивный эффект, хотя не улучшают проптоз и диплопию [3, 12]. Пульс-терапия предпочтительнее, чем прием per os, поскольку она несколько уменьшает вероятность развития побочных явлений. По данным проспективного рандомизированного исследования, внутривенное введение метилпреднизолона (ВВМП) способствует уменьшению CAS по крайней мере на 2 балла всего в 64% случаев, не влияет на данный показатель — в 33,3%, увеличивает его — в 2,6% [16]. Данные другого исследования подтверждают факт отсутствия ответа на лечение ВВМП у 20—30% пациентов [17]. Иными словами, в большинстве случаев наблюдается переход из активной стадии в неактивную, т.е. стабилизация процесса, а не полное его устранение. Кроме того, ГК могут быть причиной снижения толерантности к глюкозе, кушингоидизации, возникновения артериальной гипертензии, остеопороза и гастрита, а также острого поражения печени (0,8% случаев) [5, 6, 18].
Лучевая терапия имеет небольшую (если таковая имеется) клиническую пользу [3]. По данным двойного слепого рандомизированного исследования, радиотерапия не имеет доказанной эффективности [19], хотя в других исследованиях было показано, что, вероятно, она может положительно влиять на диплопию [5, 6]. К ранним осложнениям лучевой терапии относят усугубление воспалительного процесса, а к более поздним — риск возникновения радиационной ретинопатии, радиационно-оптической нейропатии и катаракты. Катаракта развивается в среднем у 12% пациентов [6].
Таким образом, на сегодняшний день не существует терапии, которая могла бы изменить клинический исход ЭОП [11]. Применяемые в рутинной практике способы лечения направлены в основном на снятие воспаления и остановку прогрессирования ЭОП. Они имеют ограниченную эффективность и могут стать причиной возникновения серьезных осложнений. Поэтому необходим поиск новых подходов к лечению ЭОП. Перспективными являются препараты моноклональных антител, которые влияют на патогенез заболевания и таким образом могут способствовать как инактивации процесса, так и улучшению проптоза, диплопии и других морфологических изменений, происходящих в глазнице.
Таргетная терапия
Моноклональные антитела представляют собой высокоспецифичные иммуноглобулины, продуцируемые одним клоном антителообразующих клеток и направленные против строго определенной детерминанты антигена. Это свойство относит их к представителям таргетной терапии. Для лечения ЭОП уже предложено несколько препаратов, а именно: ритуксимаб, тепротумумаб, инфликсимаб, адалимумаб и тоцилизумаб.
Ритуксимаб (РТМ) — это химерное моноклональное антитело, нацеленное против CD20 на пре-B-лимфоцитах и зрелых B-лимфоцитах [3, 14]. Недавно было проведено несколько рандомизированных контролируемых исследований, направленных на оценку клинической эффективности и безопасности этого лекарственного средства.
Так, M.N. Stan и соавт. [20] сравнивали РТМ с плацебо. В исследовании приняли участие 25 пациентов с ЭОП: 13 пациентам было проведено две инфузии по 1000 мг РТМ с интервалом в 2 нед, а 12 пациентам — две инфузии изотонического раствора натрия хлорида. Через 24 и 52 нед РТМ значимо не улучшил CAS, проптоз, диплопию и качество жизни пациентов (p=0,73). Но при этом возникли нежелательные явления у 8 человек, получавших РТМ, и у троих из группы плацебо. В группе РТМ наблюдалось возникновение следующих реакций: сыпь/зуд кожи (n=2), оптическая нейропатия (n=2), гастроинтестинальные нарушения (n=2), миалгия/артралгия (n=2), сильное слезотечение (n=1), васкулит (n=1). Таким образом, PNM в данном исследовании не показал превосходства над плацебо.
В исследовании M. Salvi и соавт. [21] РТМ сравнивали с ВВМП. В нем принял участие 31 пациент: 10 пациентов получали по 500 мг РТМ, 5 пациентов — по 2000 мг РТМ, 16 человек — ВВМП (7,5 г). Результаты оказались очень обнадеживающими. В обеих группах снизилась CAS, но больше в группе РТМ, независимо от введенной дозы, через 16 нед (p<0,04), 20 нед (p<0,02) и 24 нед (p<0,006). Реактивация процесса не наблюдалась в группе РТМ, но была у 5 пациентов после ВВМП. При этом хирургическое вмешательство потребовалось 12 из 16 больных в группе ВВМП и 5 из 15 — в группе РТМ. Нежелательные явления возникли у 13 из 15 пациентов, получавших РТМ, у двух из них возникла серьезная инфузионная реакция, купированная гидрокортизоном. У большинства пациентов также наблюдалась инфузионная реакция легкой степени тяжести, которая проявлялась зудом глотки и заложенностью носа. Эти симптомы исчезли при замедлении инфузии РТМ или введении гидрокортизона. Таким образом, в данном исследовании РТМ показал превосходство над ВВМП.
Такую разницу можно объяснить спецификой выборок. В исследовании M. Salvi и соавторов по сравнению с работой M.N. Stan и соавторов пациенты были моложе, имели меньшую продолжительность заболевания (в среднем 4,5 мес в группе M. Salvi и в 3 раза большую продолжительность заболевания в группе M.N. Stan и соавторов), более низкие значения АТ-ТТГ. Эти особенности могли способствовать лучшему ответу на лечение РТМ в группе M. Salvi и соавт. [22]. Данное объяснение поддерживается и авторами этих работ.
Также было проведено два крупных метаанализа рандомизированных контролируемых исследований применения РТМ [23, 24]. В них сообщается об уменьшении проптоза, показателей CAS, АТ-ТТГ. Более того, даже низкие дозы РТМ эффективно снижают CAS [25, 26]. Помимо этого сообщается об удачном опыте параллельного применения 131I (радиоактивный йод, используемый в терапии тиреотоксикоза) с РТМ [27]. В большинстве исследований наблюдались такие побочные эффекты, как легкая инфузионная реакция и оптическая нейропатия [20, 21, 26, 28].
На сегодняшний день РТМ является препаратом второй линии в терапии активной ЭОП умеренной степени при условии неэффективного предшествующего лечения ВВМП [5, 22].
Тепротумумаб (TPM) — это человеческое моноклональное антитело, которое с высокой аффинностью и специфичностью связывается с рИФР-1 и ингибирует его [29]. Следовательно, ослабляется передача сигнала с комплекса рИФР-1/рТТГ, а потому снижается продукция провоспалительных цитокинов, гиалуроновой кислоты, уменьшаются адипогенез и образование миофибробластов [3].
Недавно были опубликованы результаты масштабного мультицентрового рандомизированного плацебоконтролируемого исследования, состоящего из трех этапов [30]. T.J. Smith и соавторы во второй части исследования, включающего 88 пациентов с активной ЭОП средней тяжести, оценивали эффективность и безопасность TPM; 42 пациента получали инфузии ТРМ 1 раз в 3 нед в дозе 20 мг/кг на протяжении 24 нед, 45 пациентов — плацебо. Первичной конечной точкой был выбран ответ в виде снижения CAS на 2 балла и более, а также уменьшение проптоза на 2 мм и более к 24-й неделе. В итоге в группе ТРМ достигли первичной конечной точки 29 из 42 пациентов (69%), а в группе плацебо — 9 из 45 (20%; p<0,001). Единственным однозначно связанным с ТРМ побочным явлением была гипергликемия, возникшая у 5 (12%) пациентов. Также наблюдалось пять случаев серьезных нежелательных явлений, из них два (диарея и спутанность сознания) были классифицированы как возможно связанные с ТРМ. В целом исследование показало, что ТРМ является эффективным и относительно безопасным препаратом. В третьей части исследования протокол был аналогичен таковому во второй части, но первичной конечной точкой было снижение проптоза на 2 мм и более, а в качестве вторичных конечных точек выбраны уменьшение CAS на 2 балла и более, улучшение диплопии и показателя качества жизни (GO-QoL) [31]. В исследовании приняли участие 83 пациента. В общей сложности достигли первичной конечной точки 83% пациентов из группы ТРМ, а в группе плацебо — 9,5% (p<0,001). Диплопия улучшилась у 68% пациентов, получавших ТРМ, и у 29% пациентов, получавших плацебо (p≤0,001). Побочные явления в большинстве случаев имели преходящий характер и легкую степень тяжести, но в одном случае наблюдалась серьезная инфузионная реакция, из-за которой лечение ТРМ пришлось прекратить.
Исходя из полученных данных, можно с уверенность говорить о положительном влиянии ТРМ на CAS, проптоз и диплопию. Поэтому ТРМ имеет все шансы стать препаратом выбора для лечения ЭОП, а также может быть хорошей альтернативой хирургическому лечению.
Тоцилизумаб (ТЦЗ) — это рекомбинантное гуманизированное антитело против рецептора ИЛ-6. Считается, что ингибирование данного рецептора блокирует множество путей воспалительного ответа, включая T-клеточную дифференцировку, секрецию белков острой фазы и активацию B-лимфоцитов [32].
Так, J.V. Perez-Moreiras и соавт. [33] провели проспективное нерандомизированное исследование ТЦЗ с участием 18 пациентов, ранее безуспешно лечившихся ГК и имеющих ЭОП в активной стадии. ТЦЗ вводили внутривенно в дозе 8 мг/кг каждые 4 нед, не менее 4 циклов. Лечение было прекращено после подтверждения CAS <1 или отрицательных результатов анализов на тиреоидстимулирующие иммуноглобулины (ТСИ). В результате терапии у всех пациентов снизился CAS (снижение показателя 5,89±1,41; p<0,00027), ТСИ (среднее –76,18±17,80%; p=0,00007), у 13 пациентов уменьшился проптоз (в среднем на 3,92±1,54 мм; p=0,002), 15 пациентов отметили улучшение подвижности глазного яблока и у 7 пациентов уменьшилась диплопия. Из побочных явлений у двух пациентов была нейтропения. Эти результаты заинтересовали исследователей и позднее они провели двойное слепое рандомизированное исследование [34]. В нем приняли участие 32 пациента с резистентной к ВВМП ЭОП в активной стадии. Вводили ТЦЗ до 8 мг/кг или плацебо каждые 4 нед, не менее 4 циклов, с последующим наблюдением. На 16-й неделе 87% получавших ТЦЗ и 35% получавших плацебо имели CAS <3 (p=0,005). По классификации EUGOGO у 73,3% из группы ТЦЗ и у 29,4% из группы плацебо было улучшение показателей (p=0,03). Однако ТЦЗ статистически значимо не улучшил диплопию и проптоз. К 16-й неделе в группе ТЦЗ наблюдались такие нежелательные явления, как головная боль (n=9), инфекция дыхательных путей (n=6), серьезная реакция (n=2; в том числе один случай острого пиелонефрита и один — увеличения уровней трансаминаз на фоне латентного туберкулеза). Однако нужно учитывать факт безуспешной предшествующей терапии и довольно длительного течения ЭОП (медиана — 1,09 года). В сумме это может объяснить незначительное улучшение проптоза и диплопии.
B. Atienza-Mateo и соавт. [35] также провели исследование влияния ТЦЗ на резистентную к предшествующей терапии ЭОП. У всех 29 пациентов наблюдалось улучшение состояния глаз, у пяти наступила полная ремиссия. Улучшились такие параметры, как острота зрения, снизился уровень внутриглазного давления и уменьшилась CAS (c 5 до 1 балла). Было отмечено четыре нежелательных явления (нейтропения, наружный отит, средний отит, остеит).
Есть данные о четырех клинических случаях применения ТЦЗ [32, 36]. В двух из них уменьшились CAS и проптоз, а в остальных еще и повысились острота зрения и подвижность глазных яблок, уменьшились гиперемия конъюнктивы, хемоз и уровень ТСИ. У пациентов не возникло никаких побочных явлений. А другое исследование показало, что ТЦЗ уменьшает CAS и уровень ТСИ у пациентов, имеющих противопоказания к терапии ГК [37].
Таким образом, ТЦЗ показал свою эффективность в снижении CAS у пациентов с резистентной ЭОП. Поэтому данный препарат допустимо использовать для уменьшения воспалительного процесса у пациентов с активной резистентной к ВВМП ЭОП.
Адалимумаб — это рекомбинантное моноклональное антитело, селективно связывающееся с ФНО-α и блокирующее дальнейшее взаимодействие с рецепторами. ФНО-α в больших количествах содержится в экстраокулярных тканях на ранних стадиях ЭОП [5]. Но доступной литературы относительно применения лекарственных средств, направленных против ФНО-α, при ЭОП очень мало.
Было проведено небольшое ретроспективное исследование эффективности адалимумаба путем анализа историй болезни 10 пациентов, получавших данный препарат в виде инъекций в дозе 80 мг на протяжении 10 нед с последующей еженедельной инъекцией 40 мг [38]. Шесть из 10 пациентов показали уменьшение суммы баллов CAS при приеме адалимумаба, в то время как у троих наблюдалось ее увеличение, а у одного она осталась такой же. Каких-либо других улучшений не было. Но зато возникло несколько нежелательных явлений: сепсис и диарея. Полученные результаты крайне противоречивы и не позволяют говорить, что адалимумаб эффективен и безопасен при лечении ЭОП.
Инфликсимаб также является моноклональным антителом, действие которого направлено против ФНО-α. Имеются данные лишь о двух пациентах, получавших данный препарат [39, 40]. У обоих состояние улучшилось. Однако этих данных недостаточно, чтобы делать какие-либо выводы.
Заключение
На основании результатов выполненного нами обзора литературы можно сделать вывод, что таргетная терапия ЭОП имеет преимущества перед неспецифическими методами лечения — не только теоретические, но и доказанные на практике. Особенно перспективным направлением является применение моноклональных антител. На данный момент препаратами с наиболее оптимальным соотношением риск/польза являются ритуксимаб и тепротумумаб. Но необходимы дальнейшие клинические исследования имеющихся лекарственных средств этой группы для более точного определения их безопасности и эффективности, а также для выделения целевых групп пациентов для этого лечения. Мы считаем перспективным направлением разработку новых, более совершенных препаратов таргетной терапии ЭОП, так как это поможет значительно улучшить качество жизни пациентов и избежать осложнений.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
The authors declare no conflicts of interest.