Введение
На сегодняшний день инфекционные заболевания представляют собой серьезную проблему для человечества, поскольку все еще не решена задача эффективной терапии и профилактики существующих и вновь появляющихся бактериальных и вирусных инфекций. Вакцинация является основным способом профилактики заболеваний как наиболее простой инструмент обеспечения эффективной длительной защиты. Однако получение вакцин против новых инфекций может занимать сравнительно большое количество времени [1]. Кроме того, существует высокий риск остаточной вирулентности в аттенуированных вакцинах и потенциальное снижение эффективности против мутантных патогенов [2, 3].
В последнее время широко распространены векторные вакцины, применение которых является более безопасным и вместе с тем обеспечивает стойкий иммунный ответ на экспрессируемый в их составе антиген [4]. Однако достижение высокого титра специфических антител происходит лишь спустя 3—6 нед после иммунизации [5], с высоким риском возникновения воспалительных реакций организма на вводимый антиген [6].
Альтернативным вариантом защиты может являться пассивная иммунизация специфическими антителами, представляющая собой безопасный и немедленный вариант защиты от инфекций. В таком случае организму не требуется время на выработку собственных специфических антител, вследствие чего пассивная иммунизация может использоваться как для профилактики, так и для терапии инфекционных заболеваний. Однако большинство моноклональных антител (МАТ) сохраняется в крови человека в среднем не более 1—6 нед [7], что затрудняет длительную профилактику. Учитывая короткий период циркуляции, МАТ обычно используются в качестве терапевтического средства, а не профилактического.
Использование вирусных векторов для доставки МАТ в организм позволяет обеспечить их относительно быструю и главное длительную экспрессию. Векторы на основе rAAV обладают относительно низкой иммуногенностью, высокой трансдуцирующей активностью, широким тропизмом к различным органам и тканям, а также демонстрируют высокую эффективность и безопасность in vivo в доклинических и клинических исследованиях. Таким образом, rAAV представляет собой перспективную платформу для пассивной иммунизации и индукции защиты от инфекционных заболеваний. В настоящее время опубликовано большое количество работ по изучению возможности доставки и длительной экспрессии генов МАТ при помощи rAAV. В данном обзоре нами освещены наиболее значимые результаты в этом направлении.
Применение rAAV для защиты от вирусных заболеваний
В настоящее время разработано большое количество моноклональных антител, способных эффективно нейтрализовать различные вирусы, таким образом, доставка и длительная экспрессия антител при помощи rAAV имеют значительный потенциал для использования в длительной профилактике и терапии заболеваний [8]. В данной главе рассмотрены основные результаты применения rAAV против наиболее значимых вирусных заболеваний.
rAAV для защиты от вируса гриппа
Терапевтические моноклональные антитела, нацеленные на консервативные эпитопы белков вируса гриппа, экспрессируемые в составе rAAV, могут стать эффективным средством борьбы с вирусными инфекциями в течение продолжительного периода времени. Например, в одном из исследований изучали антитело MD3606, обладающее протективной активностью против гриппа, которое показало большой потенциал в экспериментах при внутривенном введении [9]. Кроме этого, исследовали возможность доставки антител MD3606 при помощи rAAV при интраназальном введении. Для этого использовали rAAV9, экспрессирующий ген гуманизированного MD3606 (MD3606h) под контролем энхансера гибридного цитомегаловируса (CMV) и промотора куриного β-актина (CB7). Препарат rAAV9.MD3606h вводили за 7 дней до заражения мышей гриппом в дозах от 2·109 до 2,5·1011 гк/кг. В результате доза 2,5·1011 гк/кг полностью защищала от 5 LD50 вируса H1N1 (A/Puerto Rico/8/34-MA), тогда как при использовании дозы 5·1010 гк/кг была показана 87,5% выживаемость мышей. Мыши, зараженные летальной дозой 5 LD50 вирусов H3N2 (A/Hong Kong/1/68-MA) и B (B/Lee/40-MA), были полностью защищены при интраназальном введении доз 2,5·1010 и 5·1010 гк/кг соответственно. Также rAAV9.MD3606h обеспечивал защиту от вируса H1N1 при введении за 35 дней до заражения. Ранее существовавшие в сыворотке крови специфичные к rAAV9 нейтрализующие антитела не влияли на эффективность препарата rAAV9.MD3606h. В данном исследовании rAAV9 выбран, поскольку ранее была показана длительная экспрессия трансгена при введении интраназально (>9 мес у мышей [10] и 4 мес у макак-резус [11]). Примечательно, что старые мыши и мыши с иммунодефицитом также были защищены от смертельной дозы H1N1 [12]. Кроме этого, rAAV9 позволяет проводить повторное введение интраназально без потери эффективности трандукции клеток дыхательных путей у мышей [13].
J. Del Rosario и соавт. [14] провели похожее исследование на мышах, однако использовали внутримышечное введение, поскольку оно позволяет эффективно преодолеть иммунную защиту и ввести rAAV напрямую в мышечную ткань, которая является менее делящейся, чем слизистая оболочка дыхательных путей. В результате внутримышечной инъекции препарата rAAV8, экспрессирующего однодоменные антитела, модифицированные Fc-фрагментом, в дозе 5·1012 гк/кг была показана устойчивая экспрессия протективного антитела в концентрациях 0,5—1,1 мг/мл сыворотки крови, которая поддерживалась в течение как минимум 6 мес после введения. Уровень экспрессии оказался выше, чем при использовании других способов векторной доставки внутримышечно (50—200 мкг/мл) [15] или интраназально (0,1—0,5 мкг/мл) [11]. В результате была показана полная защита мышей от 21 LD50 A/California/07/2009 (H1N1) pdm09 при заражении на 42-е сутки после введения rAAV. Также была показана полная защита мышей от 10 LD50 A/Vietnam/1194/2004 (H5N1) при заражении на 42-е сутки. Однако при использовании rAAV8, экпрессирующего однодоменные антитела без Fc-фрагмента, наблюдалась полная летальность с некоторой отсрочкой смерти, что говорит о быстром выведении таких антител из организма, из-за чего их уровень в сыворотке крови не достигает защитного. Также в исследовании было показано отсутствие необходимости активации антителозависимой клеточной цитотоксичности для эффективной нейтрализации вируса гриппа.
Таким образом, полученные в исследованиях результаты могут служить основой для создания препаратов, обеспечивающих длительную профилактику от вируса гриппа.
rAAV для защиты от коронавируса
Тяжелый острый респираторный синдром (SARS) является последним зарегистрированным инфекционным заболеванием, вызванным коронавирусом атипичной пневмонии (SARS-CoV). С 2003 г. исследователи имели серьезную озабоченность риска передачи SARS-CoV-подобного вируса от животных человеку [16], что и произошло в 2019 г. в Китае, вызвав всемирную пандемию из-за распространения вируса SARS-CoV-2 [17], который в настоящее время имеет множество циркулирующих штаммов. Именно поэтому разработка стратегий профилактики распространения коронавирусов является важной задачей.
В исследовании rAAV6, экспрессирующего моноклональное антитело, обладающее нейтрализующей активностью против SARS-CoV-2, препарат вводили мышам в дозе 1,5·1013 гк/кг интратрахеально, что обеспечивало достижение концентрации антитела 136 нг/мл спустя 1 нед после введения, достигая максимума 288 нг/мл сыворотки спустя 4 нед, без снижения титра в течение как минимум 7 нед после введения rAAV6 [18]. Однако при заражении SARS-CoV-2 Omicron в дозе 5·104 БОЕ на 7-й день после введения rAAV6 не получено данных о полном отсутствии вируса в легких после инфекции, что может быть связано с низкой нейтрализующей активностью антитела. Кроме этого, интратрахеальное введение rAAV не позволяет осуществить эффективную и длительную трансдукцию тканей организма, поскольку слизистая оболочка является сравнительно быстро делящейся тканью, в результате чего титр rAAV снижается вместе с обновлением клеток организма.
В нашем исследовании rAAV, экспрессирующего однодоменное антитело, слитое с человеческим Fc-фрагментом (P2C5-Fc), против вируса SARS-CoV-2, полученное ранее [19], был использован rAAV гибридного серотипа DJ [20]. В исследовании in vivo подобранная доза rAAV составила 1·1013 гк/мышь, в результате чего достигалась полная защита мышей от 105 ТЦД50 SARS-CoV-2 штамма B1.1.1 уже на 3-й день после введения. Защита наблюдалась как минимум 140 дней. При этом пик концентрации антител в сыворотке крови достигал 128,6 мкг/мл спустя 120 сут после введения rAAV-DJ-P2C5-Fc и поддерживался на уровне не ниже 49,2 мкг/мл в течение 300 дней. Также нами была показана защита мышей от SARS-CoV-2 штамма Omicron BA.5. Изначально антитело P2C5-Fc было получено при помощи иммунизации верблюда антигеном RBD B1.1.1, поэтому оно сохраняет нейтрализующую активность против штамма BA.5 в более высоких концентрациях антитела. Исходя из этого, авторами было принято решение проводить заражение штаммом BA.5 спустя более длительное время для достижения значительного титра нейтрализующего антитела. В результате заражения мышей спустя 20 сут после введения rAAV-DJ-P2C5-Fc была показана 100% защита мышей. Таким образом, полученные результаты демонстрируют эффективность применяемого подхода для пассивной экстренной профилактики, а также профилактики заболевания в течение длительного времени. Это дает преимущества перед существующими векторными вакцинами против SARS-CoV-2, когда требуется двукратная иммунизация каждые полгода.
rAAV для защиты от ВИЧ
Борьба с эпидемией ВИЧ-инфекции во всем мире остается серьезной проблемой, поскольку количество новых случаев инфицирования составляет около 1,3 млн человек ежегодно, их число достигает 39 млн человек по всему миру [21]. Отсутствие средств длительной профилактики и терапии ВИЧ способствует дальнейшему росту случаев заболевания. Одними из основных проблем получения профилактических средств являются антигенная изменчивость и большое количество серотипов вируса [22].
На сегодняшний день получено большое количество моноклональных ВИЧ-специфичных широко нейтрализующих антител [23], которые могут связываться с различными областями гликопротеина оболочки ВИЧ [24, 25]. Использование rAAV с целью доставки и длительной экспрессии антител позволяет обеспечить чрезвычайно длительный иммунитет против ВИЧ после однократного внутримышечного введения препарата. Например, в нескольких исследованиях была показана протективная эффективность рекомбинантных антител, экспрессируемых в составе rAAV, и антителоподобных молекул против ВИЧ у обезьян и гуманизированных мышей [26—30]. В одном из исследований использовали rAAV1 для доставки нейтрализующих антител scFv-Fc для защиты макак-резусов от ВИЧ-инфекции [26]. После внутримышечного введения rAAV 2·1013 геномных копий концентрация антител в сыворотке достигла 190 мкг/мл через 4 нед, а уровень антител составлял выше 200 мкг/мл в течение как минимум 12 мес. Обезьяны, иммунизированные rAAV, и обезьяны контрольной группы были заражены высокой дозой ВИЧ-штамма SIVmac316 через 4 нед после введения rAAV. В результате в то время как все обезьяны контрольной группы заразились ВИЧ, 6 из 9 иммунизированных rAAV обезьян с высоким уровнем антител показали полную защиту от ВИЧ. Неполную защиту группы животных авторы объясняют не до конца изученной иммуногенностью полученного рекомбинантного антитела, отсутствием полной корреляции защитной активности в in vitro и in vivo экспериментах, а также внутривенным способом заражения ВИЧ, что является острой моделью заболевания.
Рассматривая лечение при ВИЧ, можно отметить, что антиретровирусная терапия способна эффективно подавлять репликацию вируса, однако имеет множество недостатков, из которых можно выделить основные: лечение требует четкого соблюдения графика приема препаратов, что может являться негативным фактором при терапии, способствуя резкому повышению вирусной нагрузки [31]; также терапия имеет риски возникновения побочных эффектов и возможное возникновение резистентности [32]. Использование rAAV для терапии при ВИЧ может исключить необходимость многократного применения лекарственных средств, тем самым повысив качество жизни больных, а также избавиться от существующих недостатков. В частности, было продемонстрировано, что после введения моноклональных антител против ВИЧ происходило длительное подавление репликации вируса не только у макак-резус, инфицированных ВИЧ [33—35], но и у людей с ВИЧ [36—38] при введении в средней дозе 10 мг/кг, что коррелирует с вышеописанными концентрациями моноклональных антител в сыворотке крови, экспрессируемыми в составе rAAV. Важно отметить, что в отличие от антиретровирусной терапии была показана способность моноклональных антител уничтожать инфицированные клетки посредством эффекторных функций, опосредованных Fcγ, таких как антителозависимая клеточная цитотоксичность (АЗКЦ) [39—41].
В другом исследовании J. Martinez-Navio и соавт. оценили, могут ли rAAV, экспрессируемые антитела против ВИЧ, подавлять инфекцию химерного ВИЧ обезьян AD8 (SHIV-AD8) у макак-резус без предшествующей антиретровирусной терапии [42]. В первой исследовательской группе 4 макаки получили внутримышечные инъекции rAAV1 в дозе 2·1012 гк/кг, экспрессирующие гуманизированные антитела 10—1074 (к региону V3), 3BNC117 (сайт связывания CD4) и 10E8 (MPER). Из-за высокой иммуногенности антител у большинства животных происходила выработка идиотипических антител, что приводило к низким уровням терапевтических антител в сыворотке крови и неспособности сдерживать инфекцию. Интересно, что одно животное (rh2438) было исключением, поскольку у него отмечали низкий антительный ответ против 3BNC117 и 10—1074 и, как следствие, детектировались высокие устойчивые уровни антител [43]. Увеличение концентраций 3BNC117 и 10—1074 в сыворотке rh2438 коррелировало с резким снижением вирусной нагрузки ВИЧ, которая упала с 10 000 копий РНК/мл во время введения дозы rAAV (86-я неделя после заражения ВИЧ) до <15 копий РНК/мл 5 нед спустя. Примечательно, что у обезьяны rh2438, которой вводили rAAV в августе 2015 г., как минимум до марта 2023 г. отсутствовало детектируемое количество РНК-вируса (т.е. она была авиремична) [35].
На сегодняшний день несколько таких препаратов прошли первую фазу клинических исследований. В одном из клинических исследований вводили rAAV8, кодирующий легкую и тяжелую цепи широко нейтрализующего антитела к ВИЧ-1 VRC07 (rAAV8-VRC07), 8 взрослым, имеющим ВИЧ [44]. Все участники продолжали получать эффективную антиретровирусную терапию. rAAV8-VRC07 вводили в дозах 5·1010, 5·1011 и 2,5·1012 гк/кг внутримышечно. По результатам исследования, внутримышечная инъекция rAAV8-VRC07 являлась безопасной и хорошо переносимой. Клинически значимых изменений в количестве CD4-T-клеток или увеличении вирусной нагрузки ВИЧ не произошло в течение 1—3 лет наблюдения. У участников, получавших rAAV8-VRC07, концентрация VRC07 увеличивалась через 6 и 52 нед после внутримышечного введения препарата. У всех 8 пациентов вырабатывались измеримые количества VRC07 в сыворотке крови с максимальной концентрацией 1 мкг/мл у 3 человек. У 4 пациентов концентрация VRC07 в сыворотке крови оставалась в пределах максимальной концентрации в течение 3 лет наблюдения. В исследовании нейтрализующая активность VRC07, продуцируемого in vivo, была аналогична активности VRC07, продуцируемого in vitro. У 3 из 8 участников были выявлены нейтрализующие антитела, направленные против Fab-части VRC07. Данный факт, по-видимому, привел к снижению титра VRC07 в сыворотке крови у 2 из этих 3 участников.
Таким образом, применение rAAV различных серотипов для терапии и длительной профилактики ВИЧ имеет высокий потенциал, позволяющий как создать широкий и стойкий иммунитет, так и снизить вирусную нагрузку в режиме терапии.
rAAV для защиты от филовирусов
В настоящее время проводится небольшое количество исследований пассивной защиты с помощью rAAV, экспрессирующего специфические к филовирусам моноклональные антитела. В одном из исследований для изучения такого подхода использовали rAAV9 для экспрессии мышиных моноклональных антител (c2G4, c4G7 и c13C6), которые продемонстрировали эффективную защиту макак при внутривенном введении [45, 46]. Исследователями был выбран rAAV9, поскольку имеются данные о присутствии вируса Эбола в глазной и цереброспинальной жидкостях спустя несколько месяцев после выздоровления и отсутствия вируса в крови, что свидетельствует о наличии резервуаров репликации вируса [47, 48]. rAAV9 имеет широкий тропизм, который можно использовать для достижения таких резервуаров. Клетки центральной нервной системы (ЦНС) можно трансдуцировать с помощью внутривенного введения, поскольку rAAV9 может проходить через гематоэнцефалический барьер и, таким образом, позволяет производить моноклональные антитела для нейтрализации вируса Эбола в ЦНС [49, 50]. После внутримышечного и внутривенного введения 6,5·1012 гк/кг rAAV9, экспрессирующего антитела, мыши были защищены от летального заражения вируса Эбола. Заражение вирусом Эбола проводили в дозе 1000 LD50 спустя 21 день. Интраназальный путь введения показал отсутствие защиты, поскольку при данном способе введения происходит выработка идиотипических антител на антитела, экспрессируемые в составе препарата rAAV, что приводит к их нейтрализации и выведению из организма. Авторы указывают, что гуморальный ответ ограничивает защитную эффективность и необходима оптимизация как генов капсида rAAV, так и антител.
Другая группа исследователей использовали один из вариантов rAAV6, названный AAV6.2FF, для доставки генов антител, специфичных к GP-белку вируса Эбола, но не обеспечивающих нейтрализацию вируса, — c5D2 и c7C9. Векторная плазмида содержала в себе ITR rAAV2, между которыми содержались оптимизированный промотор CASI, тяжелая и легкая цепи IgG2a мыши, закодированные между 2A пептидом, сигнал WPRE и сигнал SV40 poly(A). В результате было продемонстрировано, что препараты rAAV при внутримышечном введении обеспечивают 100% защиту в дозе 2,0·1013 гк/кг от летальной инфекции мышей [51]. Защита от вируса Эбола была показана частично на 3-и сутки, а полная защита — спустя 7 сут после введения, таким образом, обеспечивая защиту быстрее, чем при использовании существующей вакцины. Длительность защиты составила как минимум 126 сут без снижения титра антител, что демонстрирует значительный потенциал такого подхода пассивной иммунизации в качестве альтернативной стратегии вакцинации против филовирусных заболеваний.
Применение rAAV для защиты от бактериальных инфекций
Терапия моноклональными антителами при бактериальных инфекциях становится все более перспективной, поскольку традиционно использующиеся антибиотики устаревают из-за возникновения бактериальной резистентности [52, 53]. В настоящее время существует множество исследований по получению моноклональных антител к белковым мишеням на поверхности бактерий, однако основными мишенями для антител остаются бактериальные экзотоксины. Одной из причин является низкий уровень экспрессии основных факторов вирулентности, что приводит к низкому содержанию антигена на бактериальной мембране [54]. Более того, одно моноклональное антитело может не охватывать широкий спектр штаммов и серотипов одного и того же патогена [54]. В связи с этим исследователи нацелены на получение rAAV, экспрессирующих моноклональные антитела к экзотоксинам бактерий.
rAAV для защиты от интоксикаций токсинами бактерии Clostridium difficile
В одном из исследований оценивали защитное действие rAAV, которое экспрессировали существующие препараты актоксумаб и безлотоксумаб, используемые для терапии интоксикаций энтеротоксином A и цитотоксином B соответственно, которые секретируются бактериями Clostridium difficile [55]. Последовательности антител были клонированы в rAAV6.2FF. Последовательность вектора содержала в себе промотор CASI, под контролем которого находились тяжелая цепь антитела препаратов актоксумаб или безлотоксумаб, саморасщепляющийся пептид 2A, легкая цепь антитела, регуляторный элемент WPRE и poly(A) вируса SV40; данные элементы были фланкированы ITR областями вируса AAV2. В результате внутримышечного введения препаратов rAAV6.2FF в дозе 6,25·1012 гк/кг мышам по истечении 28 сут был показан уровень экспрессии актоксумаба и безлотоксумаба в сыворотке крови на уровне 90 и 195 мкг/мл соответственно. Кроме этого, данная корреляция была показана при изучении кишечного и перитонеального лаважа, что продемонстрировало эффективную локализацию моноклональных антител на слизистых оболочках, несмотря на экспрессию антитела в мышцах. Это может иметь важное значение при защите от кишечных инфекций. Также спустя 28 сут после введения rAAV6.2FF, экспрессирующего актоксумаб, была обнаружена полная защита от внутрибрюшинного введения 3,75 мкг/кг токсина A. При этом при защите препаратом rAAV6.2FF, экспрессирующим безлотоксумаб, выявлена 91,7% защита от 2,8 мкг/кг токсина B и 25% защита от 3,75 мкг/кг, что авторы объясняют недостаточной эффективностью самих антител, которые могут усиливать поглощение токсина клетками организма.
rAAV для защиты от интоксикации токсином бактерии Clostridium botulinum
В нашем исследовании доставки однодоменных антител с Fc-фрагментом человека, специфичных к ботулиническому токсину типа A, полученных ранее [56], были достигнуты хорошие результаты. Мы использовали rAAV-DJ, экспрессирующий защитное антитело B11-Fc, который был получен с использованием коммерческой системы AAV-DJ Packaging System («Cell Biolabs», США). Ген интереса в такой системе находится под контролем CMV промотора. Было показано, что введение rAAV мышам в подобранной дозе 5·1012 гк/кг обеспечивает экспрессию антитела начиная с 1-х суток и как минимум в течение 120 дней. Пик экспрессии достигает 15,4 нг/мл сыворотки крови на 60-е сутки после введения rAAV-DJ-B11-Fc. При этом полная защита мышей от внутрибрюшинного введения 10 LD50 ботулинического токсина A показана начиная с 3-го дня по 120-й день. При этом на 10-е сутки защита достигается от 20 LD50. Кроме того, по еще не опубликованным данным, получена защита от 100 LD50 ботулотоксина на 60-е сутки в пике экспрессии антитела. Полученные результаты доказывают, что при использовании rAAV экспрессирующее защитное антитело против ботулинического токсина позволяет обеспечить длительную защиту в режиме профилактики, а также, возможно, в режиме экстренной терапии интоксикации.
rAAV для защиты от бактерий Pseudomonas aeruginosa
В другом исследовании изучали rAAV6.2FF, экспрессирующий как биспецифические антитела (MEDI3902), так и в виде отдельных моноклональных антител, специфичных к экзополисахариду Psl (αPsl) и PcrV-компоненту секреции III типа (αPcrV) бактерии Pseudomonas aeruginosa. Последовательности антител были клонированы в вектор под контроль CMV промотора с 2A пептидом и элементом WPRE. Препараты rAAV6.2FF вводили мышам внутримышечно в количестве 5·1012 гк/кг. В результате на 28-е сутки после введения наблюдался пик экспрессии; экспрессия αPsl и αPcrV находилась на уровне 279 и 2818 мкг/мл в сыворотке. После смерти мышей от старости на 522-е сутки была показана экспрессия в сыворотке около 10 и 280 мкг/мл для αPsl и αPcrV соответственно. Кроме того, исследование легочного лаважа показало двукратно увеличенный титр антител в сравнении с концентрацией в сыворотке крови. Экспрессия биспецифических антител MEDI3902 находилась на уровне 23 мкг/мл сыворотки и детектировалась в течение 1 года. Спустя 28 дней после введения rAAV6.2.FF мышей заражали Pseudomonas aeruginosa 4,47·107 КОЕ штамма PAO1 внутривенно. В результате была показана 100% защита самцов мышей в группе αPcrV, 87,5% защита в группах αPcrV+αPsl и MEDI3902 и 50% защита в группе αPsl. Такой же эксперимент на самках показал 100% защиту в группах с rAAV6.2FF, экспрессирующих αPcrV, αPcrV+αPsl и MEDI3902, и 75% защиту в группе с rAAV6.2FF-αPsl. Полученные различия в результатах авторы объясняют большей восприимчивостью самцов к бактериальным заболеваниям.
Данные работы, где продемонстрирована эффективность использования rAAV, экспрессирующего моноклональные антитела к бактериальным мишеням в виде серотип-независимых белков, полисахаридам и токсинам, являются доказательством существования перспективы и возможности использования препаратов подобного рода для профилактики и экстренной терапии при бактериальных инфекциях.
Заключение
Увеличивающийся интерес к использованию rAAV в качестве средства доставки в организм и экспрессии последовательностей белков и антител в течение длительного времени имеет обоснованные причины. Рассматриваемый вектор является низкоиммуногенным, безопасным и предсказуемым с точки зрения тропности к органам и тканям, что делает его применение для лечения людей все более актуальным. Длительная экспрессия трансгена в составе rAAV является огромным преимуществом перед другими векторными системами, что и сделало его использование быстроразвивающимся в области генной терапии. Однако применение rAAV в качестве метода длительной пассивной иммунизации на данный момент является менее популярным, но довольно перспективным решением.
В настоящее время несколько препаратов rAAV для длительной профилактики и терапии при ВИЧ прошли первую фазу клинических исследований, где были продемонстрированы их безопасность и хорошая переносимость. Успешная разработка таких препаратов положит начало для поиска других, не менее актуальных препаратов для профилактики инфекций, вызванных вирусами гриппа, коронавирусами, филовирусами и др., особенно способными вызывать пандемии; а также препаратов для профилактики актуальных бактериальных инфекций.
Также сегодня перед исследователями все еще стоит задача разработки эффективных методов быстрого и дешевого получения подобных препаратов на основе rAAV, что позволит сделать такие препараты более доступными для общественного здравоохранения. Необходимо продолжать изучать существующие серотипы и создавать новые при помощи биоинформатических методов, делая эффективность трансдукции клеток организма более интенсивной, а иммуногенные свойства более низкими. Однако полученные результаты являются многообещающими, что позволит в будущем ввести в клиническую практику такие препараты, которые в конечном счете изменят жизнь пациентов, нуждающихся в них.
Соблюдение этических стандартов. Настоящая статья не содержит каких-либо исследований с участием людей или животных в качестве объектов исследований.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.