Возрастная макулярная дегенерация (ВМД) — прогрессирующее хроническое многофакторное заболевание, развивающееся у пациентов старше 60 лет, которое ведет к снижению центрального зрения и центральной слепоте. Клинически ВМД разделяют на неоваскулярную (нВМД), или влажную, и сухую формы. Хотя только у 20% пациентов с ВМД диагностируют влажную форму, именно нВМД вызывает 90% случаев тяжелой потери зрения. Было показано, что без лечения пациенты с нВМД могут потерять до четырех строк максимально корригированной остроты зрения (МКОЗ) за два года, а более 40% пациентов — шесть строк МКОЗ в течение трех лет [1].
Открытие Napoleone Ferrara в 1998 г. фактора роста эндотелия сосудов (vascular endothelial growth factor, VEGF) — ключевого медиатора неоваскулогенеза — является одним из важнейших достижений в области биологии и медицины, кардинально трансформировавшим концепцию физиологического и патологического неоваскулогенеза [2]. Было показано, что экспрессия проангиогенных протеинов — VEGF — является универсальным патофизиологическим механизмом ответа организма на ишемический процесс, который лежит в основе патогенеза нВМД.
Использованию в офтальмологической практике анти-VEGF- препаратов предшествовали многочисленные рандомизированные клинические исследования (РКИ), посвященные изучению эффективности интравитреального введения (ИВВ) ингибиторов неоангиогенеза [3—11]. Благодаря этим исследованиям были получены важнейшие клинические ориентиры, определившие вектор развития терапии нВМД. Основные итоги РКИ следующие: были определены оптимальные дозы препаратов для ИВВ, возможные режимы их введения — фиксированный ежемесячный, реактивный, по необходимости (Pro Re Nata, PRN), проактивный — «лечить и удлинять интервал» (Treat-and-Extend), сформировано понятие «загрузочной» дозы, исследован профиль безопасности антиангиогенной терапии. Но главные достижения клинических исследований — анализ краткосрочных (12 мес) и долгосрочных (от 24 мес) функциональных и анатомо-морфологических результатов лечения, которые легли в основу клинических рекомендаций и национальных стандартов лечения ВМД [12, 13].
Основные выводы клинических исследований, посвященных ИВВ ингибиторов неоангиогенеза, были следующими:
1) независимо от вида ингибитора в первые 12 мес лечения достигается максимальная прибавка МКОЗ и снижение толщины сетчатки в ее центральной зоне (центральной толщины сетчатки — ЦТС);
2) чем выше исходная МКОЗ, тем менее выражена ее динамика, и наоборот — чем ниже исходная МКОЗ, тем больше доля глаз со значительной прибавкой остроты зрения;
3) достигнутое на начальных стадиях лечения повышение МКОЗ при длительных сроках наблюдения постепенно снижается, но стабилизация остроты зрения на уровне исходной МКОЗ достигается (потеря не более 15 букв ETDRS) в 90—95% случаев при условии регулярного наблюдения и лечения;
4) прибавка МКОЗ не имеет прямой корреляции с динамикой изменения ЦТС;
5) общие и местные нежелательные явления редки, что подтверждает благоприятный профиль безопасности ИВВ ингибиторов неоангиогенеза.
Результаты лечения пациентов с нВМД ИВВ блокаторов неоангиогенеза в реальной клинической практике в целом подтверждают данные РКИ об эффективности анти-VEGF-терапии в повышении и сохранении центрального зрения при условии активного мониторинга и адекватного количества инъекций [14—21].
В настоящее время важным и актуальным является вопрос о возможности прогнозирования результатов лечения, что позволило бы оптимизировать лечение, идентифицировать пациентов, которым может потребоваться большее количество инъекций.
Ранее опубликованные исследования были посвящены попыткам определения прогностических критериев антиангиогенной терапии. В частности, А.Ж. Фурсова и соавт. [22] исследовали прогностическую значимость различных видов отслоек ретинального пигментного эпителия (РПЭ), Т.Г. Каменских [23] проведен анализ эффективности антиангиогенной терапии по динамике компартментов ретинальной жидкости.
Может ли тип неоваскуляризации при нВМД быть предиктором ответа на анти-VEGF-терапию?
Принципы, лежащие в основе классификации видов неоваскуляризации при нВМД, претерпели значительные изменения — от ангиографических характеристик (1991) до мультимодальной визуализации (2021), но основные виды клинически значимых типов неоваскулярных комплексов сохраняются прежними: хориоидальная неоваскуляризация (ХНВ) 1-го типа — скрытая ХНВ, 2-го типа — классическая ХНВ, 3-го типа — ретинальная ангиоматозная пролиферация (РАП), полипоидная хориоидальная васкулопатия (ПХВ) [24, 25].
Обратимся к исследованиям, в которых изучались особенности «ответа» различных типов неоваскуляризации пациентов с ВМД на ИВВ ингибиторов неоангиогенеза в клинических исследованиях и реальной клинической практике. В приведенном ниже анализе использована терминология нВМД в интерпретации авторов публикаций.
N. Steinle и соавт. [26] проведен post-hoc анализ результатов ИВВ ранибизумаба и афлиберцепта в различных режимах лечения в период наблюдения до 52 нед пациентов, включенных в РКИ VIEW 1 и 2 (n=1801). Целью работы было определение влияния исходных характеристик ХНВ на функциональный и морфологический эффект лечения ингибиторами неоваскулогенеза.
Исходная средняя МКОЗ на глазах со скрытой ХНВ составляла 57,9 буквы ETDRS, на глазах с минимально классической ХНВ — 53,6 буквы ETDRS и на глазах с преимущественно классической ХНВ — 48,2 буквы ETDRS. Динамика МКОЗ на 52-й неделе РКИ VIEW 1 и 2 в зависимости от типа ХНВ представлена в табл. 1, а частота достижения МКОЗ 20/40 на глазах с различными типами ХНВ — в табл. 2.
Таблица 1. Динамика МКОЗ на 52-й неделе исследования при различных типах ХНВ
| Тип ХНВ | Число глаз, n (%) | |
| прибавка 15 букв | потеря 5 букв | |
| Скрытая | 212 (30) | 100 (15) |
| Минимально классическая | 232 (30) | 107 (16) |
| Преимущественно классическая | 220 (47) | 75 (16) |
Таблица 2. Финальная МКОЗ 20/40 и выше на 52-й неделе исследования при различных типах ХНВ
| Тип ХНВ | Число глаз, n (%) |
| Скрытая | 297 (46,5) |
| Минимально классическая | 226 (36) |
| Преимущественно классическая | 147 (31,5) |
Представленные в post-hoc анализе РКИ VIEW 1 и 2 данные позволяют сделать следующие выводы о влиянии типа ХНВ на полученные функциональные и морфологические результаты лечения при нВМД:
1) при скрытых ХНВ исходная МКОЗ выше, чем при ХНВ других типов;
2) финальная (на 52-й неделе) МКОЗ наиболее высокая при скрытых ХНВ;
3) максимальная прибавка МКОЗ (15 букв) характерна для преимущественно классической ХНВ (47% глаз) и наименее выражена при скрытой ХНВ (30% глаз);
4) частота потери строк МКОЗ не различается при исследуемых типах ХНВ.
Находят ли результаты «ответа» различных типов ХНВ на ИВВ анти-VEGF-препаратов, полученные в РКИ, подтверждение в реальной клинической практике?
J. Li и соавт. [27] провели систематизированный обзор и метаанализ исследований, опубликованных в разных источниках в период 2009—2018 гг., с целью сравнения эффективности ИВВ афлиберцепта в лечении пациентов с терапевтически наивной нВМД и различными типами ХНВ в реальной клинической практике (12 ретроспективных, шесть клинических исследований и два описания клинических случаев) в течение 12 мес. В исследование были включены пациенты с 1, 2, 3-м типами ХНВ.
Данные, полученные авторами, свидетельствуют о том, что при ХНВ 3-го типа наибольшее уменьшение ЦТС было достигнуто максимально быстро (через 3 мес — при ХНВ 3-го типа, через 12 мес — при ХНВ 1-го типа), что соотносится со статистически значимой разницей в функциональном результате между ХНВ 1-го и 3-го типа (прибавка букв ETDRS при ХНВ 1-го типа — 6,38, при ХНВ 3-го типа — 9,73).
Сходные данные демонстрирует работа X. Chen и соавт. [28], которые проанализировали специфику эффективности лечения афлиберцептом 36 пациентов с нВМД с ХНВ 1-го и 3-го типа в течение 12 мес. МКОЗ на глазах с ХНВ 1-го типа повысилась на 4,5±2,3 буквы ETDRS, на глазах с ХНВ 3-го типа — на 14±11 букв. Для блокирования транссудативной активности (стабилизация компартментов жидкости) при ХНВ 1-го типа было необходимо максимум четыре инъекции, при ХНВ 3-го типа — две инъекции.
Показатели морфофункциональных результатов лечения пациентов с различными видами ХНВ через 12 мес после инициации анти-VEGF- терапии были проанализированы A. Ebneter и соавт. [29]. По данным авторов, максимальная прибавка МКОЗ при ХНВ 1-го и 2-го типа составила 6,9 и 6,7 буквы ETDRS соответственно, а в группе ПХВ МКОЗ превысила этот показатель в 2,3 раза, достигнув 16,2 буквы ETDRS.
A. Invernizzi и соавт. [30] представили 5-летние результаты лечения нВМД при различных типах ХНВ интравитреальными инъекциями ингибиторов неоангиогенеза в реальной клинической практике. В исследование были включены данные о 2207 глазах пациентов с терапевтически наивными ХНВ из регистра Fight Retinal Blindness!, среди которых скрытая ХНВ выявлена на 1196 глазах, минимально классическая — на 289 глазах, преимущественно классическая — на 444 глазах. Средний возраст пациентов не различался по группам и составлял 79,6 года. Всем пациентам после трех загрузочных инъекций лечение продолжали в соответствии с рекомендациями лечащего врача, в основном в режиме «Treat-and-Extend».
Функциональные результаты лечения представлены в табл. 3.
Таблица 3. Функциональные результаты антиангиогенной терапии при различных типах ХНВ за 5-летний период наблюдения
| Показатель | Тип ХНВ | |||||
| скрытая | минимально классическая | преимущественно классическая | ||||
| исходная | финальная | исходная | финальная | исходная | финальная | |
| МКОЗ, количество букв ETDRS | 56,9 | 56,7 | 52,9 | 53,2 | 49,2 | 50,4 |
| Доля глаз с МКОЗ ≤35 букв, % | 11,3 | 18,2 | 16,3 | 23,1 | 25,5 | 27,0 |
| Доля глаз с МКОЗ ≥70 букв, % | 27,5 | 35,2 | 22,5 | 31,8 | 19,1 | 27,4 |
Средний исходный максимальный размер ХНВ составил 2551,1 мк при скрытой ХНВ, 2984,7 мк — при минимально классической и 2165,5 мк — при преимущественно классической ХНВ.
Размеры ХНВ значительно варьировали в анализируемых группах, при этом наибольший размер мембраны выявлен на глазах с минимально классической ХНВ, наименьший — на глазах с преимущественно классической ХНВ. Такое различие можно объяснить различными паттернами роста типов ХНВ: скрытая ХНВ формируется, прорастая из хориокапилляров через множественные дефекты мембраны Бруха, и беспрепятственно распространяется по естественной границе между РПЭ и мембраной Бруха, становясь достаточно большой, но еще не вызывая снижения зрения.
Классическая ХНВ, напротив, прорастает в субретинальное пространство через фокальный дефект в РПЭ и непосредственно повреждает наружные слои сетчатки. Минимально классическая ХНВ развивается из уже сформированной скрытой ХНВ, представляя собой комбинацию двух основных видов с наибольшим линейным размером.
Наиболее высокая исходная и финальная МКОЗ среди трех групп глаз отмечена при скрытой ХНВ, а самая низкая — при классической, что также можно объяснить разной локализацией мембраны и ее взаиморасположением с нейросенсорной сетчаткой: если растущая между мембраной Бруха и РПЭ скрытая ХНВ может «подпитывать» наружный слой сетчатки, то классическая мембрана, находясь в субретинальном пространстве, неизбежно повреждает фоторецепторы.
Изменения МКОЗ были однотипными во всех группах во все сроки наблюдения: она повышалась в течение первых 12—24 мес, а затем медленно снижалась. Через 5 лет ни в одной группе не отмечено статически значимой разницы МКОЗ по сравнению с исходной величиной. Таким образом, полученные данные показали, что тип ХНВ влияет на долгосрочную остроту зрения при анти-VEGF-терапии опосредованно — через исходную остроту зрения.
Минимально достаточное время до первичной инактивации ХНВ значительно различалось в трех группах. Преимущественно классическая ХНВ быстрее реагировала на антиангиогенную терапию. Эта разница также объясняется размером и локализацией мембраны: чем более выражен субретинальный, классический компонент ХНВ, тем более она доступна воздействию ингибиторов ангиогенеза, введенных в стекловидное тело. Интактный РПЭ над ХНВ 1-го типа создает условия для длительного поддержания активности мембраны в процессе лечения. Но, несмотря на эти отличия, среднее количество инъекций в анализируемых группах в процессе 5-летнего наблюдения не различалось во все сроки наблюдения.
Группа исследователей из Чехии (A. Stepanov, J. Nemcansky, M.Veith и др.) опубликовала серию статей по результатам лечения пациентов с различными типами ХНВ с фиксированным и PRN-режимами введения афлиберцепта в течение 12 мес (2019) и 24 мес (2020) [31, 32].
Исследуемая когорта включала 135 терапевтически наивных глаз, среди которых на 61 глазу диагностирована скрытая ХНВ, на 50 глазах — классическая ХНВ и на 24 глазах — минимально классическая ХНВ. В первый год лечения среднее количество инъекций составило 6,5±1,3, во второй год — 3,1±1,2.
Функциональные и анатомические результаты лечения представлены на рисунке.
Динамика морфофункциональных показателей в течение двух лет ИВВ афлиберцепта при различных видах ХНВ (по данным A. Stepanov и соавт., 2020).
а — динамика МКОЗ; б — динамика ЦТС.
Исходная МКОЗ в группах глаз с ХНВ разного типа практически не различалась, но динамика МКОЗ в процессе лечения была разнонаправленной и колебалась по интенсивности даже в первый год лечения на фоне фиксированного режима. Так, если в течение первых 12 мес МКОЗ глаз со скрытой и классической ХНВ после снижения вернулась к исходным значениям, то на глазах с минимально классической ХНВ МКОЗ практически не менялась. На 16-й неделе МКОЗ глаз со скрытой и классической ХНВ достигла максимума и в дальнейшем постепенно снижалась. МКОЗ с минимально классической ХНВ, напротив, сначала продемонстрировала потерю букв по сравнению с исходным уровнем, а затем стала повышаться, но через 24 мес осталась ниже МКОЗ, достигнутой к концу первого года наблюдения.
Что касается анатомического результата, то статистически значимой разницы в исходной ЦТС, степени ее уменьшения в процессе лечения и по окончании наблюдения между типами ХНВ не выявлено.
Таким образом, РКИ и результаты реальной клинической практики антиангиогенного лечения пациентов с НВМД выявили основные особенности ответа в зависимости от типа неоваскуляризации:
1) мембраны 1-го типа характеризуются более высокой исходной и финальной МКОЗ;
2) максимальная прибавка МКОЗ в процессе лечения наблюдается при 2-м и 3-м типе ХНВ;
3) наибольшая динамика ЦТС отмечена на глазах со 2-м и 3-м типом ХНВ, наименьшая — на глазах с 1-м типом.
4) доля глаз с потерей более 15 букв ETDRS в процессе лечения не зависит от типа ХНВ;
5) количество интравитреальных инъекций ингибиторов неоангиогенеза при длительных сроках наблюдения не зависит от типа ХНВ.
Перечисленные особенности могут учитываться при прогнозировании эффекта терапии в реальной клинической практике.
Заключение
В настоящее время эффективность анти-VEGF-терапии как магистрального направления лечения нВМД не вызывает сомнений. Однако имеющиеся индивидуальные особенности ответа на ИВВ ингибиторов ангиогенеза обосновывают потребность в выявлении предикторов эффективности анти-VEGF-терапии для оптимизации и персонализации лечения. Учитывая патогенетические варианты развития неоваскуляризации, представленные выше данные свидетельствуют о том, что тип ХНВ может служить прогностическим фактором эффективности антиангиогенной терапии.
Статья подготовлена при поддержке АО «Байер».
The article was prepared with the support of Bayer JSC.