Патологическая физиология процессов в сетчатке уже десятилетие остается предметом дискуссий среди офтальмологов. Основная доля научных публикаций в офтальмологии приходится именно на область ретинологии, составляя 35,2% по данным за период с 2010 по 2019 г. По этому направлению проводится наибольшее количество рандомизированных клинических исследований (РКИ) [1—3]. Выпуск новых препаратов является катализатором для проведения исследований и генерирования новых доказательств по соответствующим терапевтическим направлениям. С 2008 по 2012 г. Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (Food and Drug Administration, FDA) было зарегистрировано семь новых препаратов для применения в офтальмологии, одним из которых был анти-VEGF-препарат «Афлиберцепт». В дальнейшем за период до декабря 2018 г. было проведено наибольшее количество исследований афлиберцепта (n=314; 67%) [4]. Это обусловлено тем, что в экономически развитых странах возрастная макулярная дегенерация (ВМД) является лидирующей причиной инвалидности по зрению среди населения старшей возрастной группы. По результатам метаанализа 39 популяционных исследований, в 2020 г. в мире расчетное число больных ВМД составило 196 млн, а к 2040 г. ожидается рост этого показателя до 288 млн пациентов [5]. По данным исследования Beaver Dam Eye Study [6], частота выявления ВМД увеличивалась с 4,2% для лиц в возрасте 43—54 лет до 46,2% среди людей старше 75 лет. Решение этой проблемы связано с проведением антиангиогенной терапии неоваскулярной ВМД (нВМД), которая требует тщательности соблюдения фундаментальных принципов для профилактики рецидивов заболевания и успешности лечения. При наблюдении за активностью хориоидальной неоваскуляризации в динамике требуется дифференцированный анализ изменений данных оптической когерентной томографии (ОКТ) и многофакторный анализ конфигурации сосудистой сети с помощью ОКТ с функцией ангиографии (ОКТА) [7—9]. Достижение максимальной остроты зрения (ОЗ) и ее поддержание, проведение инъекций до развития рецидива, выполнение инъекций во время каждого мониторингового визита, подбор интервалов между инъекциями в соответствии с индивидуальными потребностями пациентов — эти принципы формируют основу проактивных режимов дозирования, в том числе режима Treat-and-Extend (T&E; «лечить и увеличивать интервал») [10]. Данный режим дозирования, в особенности с привязкой к препаратам с большой продолжительностью действия, может позволить существенно снижать инъекционную нагрузку [11]. Результаты недавно опубликованного сетевого метаанализа расширили существующие представления доказательствами высокого уровня в отношении возможности снижения бремени лечения при применении афлиберцепта в режиме T&E. При терапии данным препаратом в режиме T&E в течение 2 лет требовалось в среднем на шесть инъекций меньше по сравнению с ранибизумабом в том же режиме [12].

Регулярность лечения, приверженность пациентов, выбор того или иного препарата оказывают существенное влияние на результаты терапии, достигаемые в реальной клинической практике. Большое влияние оказывают факторы, связанные с самим заболеванием: исходная ОЗ, продолжительность и тяжесть течения заболевания, целостность/степень повреждения нейросенсорной сетчатки, подтип нВМД, правильность постановки диагноза. Сравнительный анализ данных параметров на старте и в процессе анти-VEGF-терапии позволяет адекватно оценить динамику функционального и структурного ответа [9, 13].

Особое место в решении вопроса о продолжении и стратегии анти-VEGF-терапии занимает развитие сопутствующих состояний (макулярная атрофия) и офтальмологических нежелательных явлений (НЯ). НЯ, связанные с анти-VEGF-терапией нВМД, можно разделить на две большие группы: невоспалительные (разрыв пигментного эпителия сетчатки, тракционная отслойка сетчатки и др.) и воспалительные (инфекционные и неинфекционные). Неинфекционные воспалительные НЯ подразделяют на ранние и отсроченные в зависимости от сроков развития после проведенной интравитреальной инъекции (ИВИ). Возможность развития отсроченной асептической воспалительной реакции (ретиноваскулита) является специфичной для бролуцизумаба и была впервые установлена в 2020 г. с публикацией сведений о новой клинической форме (ретиноваскулит, ассоциированный с бролуцизумабом; Brolucizumab-Associated Retinal Vasculitis, BARV) в научной литературе. Ретиноваскулит является асептическим воспалительным НЯ, которое имеет яркие клинические особенности, влияющие на терапевтические подходы [14—16].

Эндофтальмит

Эндофтальмит — инфекционное воспалительное НЯ, основная причина развития которого заключается в нарушении правил асептики. Симптомы появляются через 1—6 сут (в среднем через 2,5 сут) после ИВИ. Наиболее характерные клинические проявления — жалобы на снижение зрения, боль (94—100%), инъекция конъюнктивы (100%), витриит (100%), гипопион (78—100%). Тактика лечения заключается в выполнении витрэктомии с интравитреальным введением антибактериальных препаратов. Для этого НЯ характерно выраженное снижение ОЗ с возможностью восстановления лишь при своевременно начатой агрессивной терапии [14, 15].

Раннее асептическое воспаление

Развивается через 1—7 дней после ИВИ. Спектр клинических проявлений может варьировать от субклинических воспалительных изменений в передней камере глаза до выраженного воспаления, сходного с эндофтальмитом. Жалобы неспецифичны: размытое зрение, мушки, боль (46%) и др. В тяжелых случаях может наблюдаться снижение ОЗ с восстановлением в большинстве случаев до исходных значений. Лечение: наблюдение или применение топических глюкокортикоидов (ГК); в ряде случаев добавляют антибиотики, хирургическое вмешательство [14, 15].

В качестве возможных путей, лежащих в основе асептических воспалительных НЯ, выделяют: пациент-зависимый, препарат-зависимый, а также путь развития, зависящий от способа доставки лекарственного средства (ЛС). К возможным пациент-зависимым причинам относят наличие у пациента антител к вводимому препарату, нарушенную целостность гематоретинального барьера (в том числе при нВМД и ДР), диагностированные аутоиммунные заболевания в анамнезе. Под препарат-зависимыми причинами понимают особенности строения молекул, состава вводимого ЛС (наличие примесей, бактериальных эндотоксинов, чужеродных для человека белков) и особенности его производства. Под возможными причинами развития асептического воспаления, зависящими от способа доставки ЛС, подразумевают образование агрегатов с каплями силикона из шприца, встряхивание шприца с ЛС, нарушение холодовой цепочки препарата [14, 15].

Маловероятно, что ключевым и единственным является пациент-зависимый путь развития раннего асептического воспаления, и выдвигается предположение об иммунном ответе непосредственно на сам препарат, поскольку, в соответствии рядом наблюдений, данное НЯ не развивалось повторно после проведенных впоследствии инъекций того же препарата. Кроме того, имеются описания случаев, когда при билатеральном интравитреальном введении анти-VEGF-препарата из одной партии, выполненном в один день, асептическое воспаление развилось лишь на одном глазу. Однако пациент-зависимый путь развития воспалительных реакций также нельзя исключить полностью, ведь согласно одной из существующих гипотез ряд пациентов могут быть предрасположены к развитию иммунного ответа на вводимые интравитреально биологические препараты. В пользу жизнеспособности данной гипотезы может говорить определение у пациентов, находящихся на анти-VEGF-терапии, антител к тем или иным препаратам. Так, в исследованиях VIEW 1 и 2 антитела к афлиберцепту определялись у 1—3% пациентов [14]. В соответствующих исследованиях ранибизумаба после ежемесячного введения на протяжении 12—24 мес антитела к препарату обнаруживались у 1—8% пациентов с нВМД [17]. В случае с бролуцизумабом в исследованиях HAWK и HARRIER на протяжении 2 лет регулярной терапии антитела к препарату определялись в сыворотке крови у 72% пациентов хотя бы в одном из тестов [18]. Значение системных антител к препарату остается неясным, однако Европейское агентство по лекарственным средствам (European Medicines Agency, EMA) отметило, что среди пациентов с наличием антител к бролуцизумабу определялось большее суммарное количество случаев внутриглазного воспаления (ВГВ) [19]. Теоретически пациенты могут быть более склонны к развитию иммунных реакций в ответ на препарат в ситуациях, когда теряется иммунологически привилегированное свойство глаза, к примеру, в случае нарушения целостности гематоретинального барьера при нВМД. Таким образом, на основании всех приведенных выше данных предполагается многофакторность природы развития раннего асептического воспаления [14].

В настоящее время активно обсуждается возможная роль силикона, который непреднамеренно вводится в глаз во время ИВИ, в развитии раннего неинфекционного воспаления. Предполагается, что силикон способен индуцировать образование белковых комплексов и агрегатов в глазу, обладающих потенциалом к запуску иммунного ответа [14].

Как описано в ряде публикаций, для интравитреального введения анти-VEGF-препаратов в реальной клинической практике применяется достаточно широкий спектр шприцев от разных производителей, которые могут быть разделены на siliconized (в таких шприцах в качестве лубриканта используется силикон) и silicone-free (содержание силикона в которых сведено к минимуму). Большинство используемых для данной манипуляции шприцев изначально не предназначены для офтальмологического применения, вследствие этого при использовании данных шприцев для ИВИ клиницисты отмечали наличие в глазах некоторых пациентов включений силикона (silicone oil droplets) [20]. При тщательном обследовании с помощью щелевой лампы и ультразвукового исследования пациентов, получающих регулярные интравитреальные инъекции, в Бразилии частота определения капель силикона в глазу достигала 68—76% [21]. В дополнение к этому другими авторами было отмечено, что риск попадания силикона в глаз увеличивался при использовании шприцев с интегрированной иглой, вероятно, из-за отсутствия «мертвого» пространства, которое фактически может выполнять роль «ловушки» для силикона [22]. Таким образом, может быть более оправданным использование шприцев с коническим соединением Люэра («Luer-Lock») для снижения вероятности попадания силикона в глаз и во избежание накопительного эффекта при проведении многократных инъекций [23].

Помимо этого на вероятность попадания в глаз силикона также влияют процедура проводимого вмешательства и техника инъекции. В ряде исследований было показано, что избыточные встряхивания шприца с препаратом или постукивание по нему (для удаления пузырьков газа) могут приводить к формированию большего количества силиконовых включений. Таким образом, авторы соответствующих публикаций рекомендуют ограничивать манипуляции со шприцем до необходимых для забора препарата из флакона и проведения процедуры ИВИ [20].

Выбор анти-VEGF-препарата не влияет на вероятность формирования капель силикона в глазу после ИВИ; в данном случае ведущая роль отводится способу доставки анти-VEGF-препарата в глаз. Также следует отметить, что причинно-следственная связь между включениями силикона в глазу после ИВИ и асептическим воспалением не доказана, однако она является теоретически возможной и широко обсуждается в научной литературе [14, 21].

Ретиноваскулит

Данный тип НЯ является новым сигналом безопасности и характерен только для бролуцизумаба. Сообщество ретинологов ранее не сталкивалось с подобным НЯ на фоне долгосрочного применения других анти-VEGF-препаратов [24]. Клиническая картина развивается через 7—56 дней (в среднем через 25,5 дня) после ИВИ, жалобы неспецифичны (нарушение зрения; редко боль и т.д.). Развитие ретиноваскулита может быть ассоциировано с окклюзионными поражениями сосудов сетчатки (67—85% случаев). Авторами статей отмечалось выраженное снижение ОЗ, которое может не восстанавливаться до исходных значений в результате терапии в отличие от раннего асептического воспаления. Выбор лечения зависит от тяжести процесса: топически, и/или интравитреально, и/или системно (пульс-терапия) ГК, витрэктомия [15, 16].

Согласно результатам исследований HAWK и HARRIER, которые были получены по итогам работы комитета по анализу данных о безопасности, ретиноваскулит развивался у 3,3% пациентов, получавших терапию бролуцизумабом в течение 2 лет [25]. По клиническому паттерну развития данное НЯ разительно отличается от раннего асептического воспаления сроками манифестации — в среднем 25 дней с момента проведения инъекции бролуцизумаба [16]. Помимо этого, ретиноваскулит может развиваться не обязательно после первой ИВИ: согласно данным исследований HAWK и HARRIER, он мог развиваться в том числе и на втором году регулярно проводимых инъекций (74—75% случаев ретиноваскулита манифестировали в течение первых 6 мес. терапии, однако остальные 25—26% — на 6—18-м месяце) [25, 26]. Как отметили представители комитета по анализу данных о безопасности в своей публикации, важно помнить, что, хотя риск воспалительных НЯ вследствие применения бролуцизумаба наибольший в течение первых 6 мес, важным является сохранение бдительности в дальнейшем, поскольку подобные эпизоды НЯ могут возникнуть и спустя год регулярных ИВИ. В связи с этим рутинный мониторинг в случае с бролуцизумабом должен быть более комплексным, чем тот, который обычно проводится в клинической практике [26].

28 мая 2021 г. были опубликованы предварительные данные о безопасности из исследования MERLIN, в котором изучались эффективность и безопасность применения афлиберцепта и бролуцизумаба в режиме дозирования 1 раз в 4 нед среди пациентов с нВМД и персистирующей ретинальной жидкостью. В данном исследовании изучался ежемесячный режим дозирования, и в группе бролуцизумаба был отмечен больший процент случаев ВГВ (9,3%) и снижения зрения на 15 букв и более (4,8%) по сравнению с афлиберцептом (табл. 1). Компанией «Новартис» было принято решение о досрочном прекращении данного исследования, а также еще двух исследований III фазы применения бролуцизумаба у пациентов с окклюзией вен сетчатки, которые предусматривали проведение шести ежемесячных загрузочных инъекций. Как указано на официальном сайте компании, эти данные будут переданы в регуляторные органы для обновления части инструкции препарата, касающейся проведения ежемесячных инъекций. Из всех проходящих исследований «Новартис» намерена исключить возможность проведения ежемесячных ИВИ бролуцизумаба после фазы загрузочных инъекций [27].

Таблица 1. Данные исследования MERLIN о безопасности применения афлиберцепта и бролуцизумаба в режиме дозирования 1 раз в 4 нед

J.T. Cox и соавт. [15] суммировали жалобы пациентов и отметили их низкую специфичность для данного НЯ: нечеткость зрения (58—62%), плавающие мушки (46—67%), покраснение (19%), боль (17—31%), скотома (12—25%). В недавней публикации C.R. Baumal и соавт. [28] суммировали клинические проявления бролуцизумаб-ассоциированного ретиноваскулита BARV. В пораженных глазах в различных сочетаниях могли отмечаться: признаки ВГВ с реакцией стекловидного тела (СТ), изменения в передней камере (клетки, преципитаты на роговице, складки десцеметовой оболочки, отек роговицы, инъекция сосудов конъюнктивы), сужение просвета и/или сосудистая окклюзия, очаговое или протяженное утолщение сосудистой стенки, бляшки Kyrieleis (сегментарный ретинальный периартериит), склеротические изменения, изменение калибра вен с наличием расширенных и склеротических сегментов перивенулярных кровоизлияний и очагов флебита, признаками ретинальной ишемии (ватообразные очаги, парацентральная острая срединная макулопатия, интраретинальные геморрагии), отек зрительного нерва, задержка наполнения артерий красителем при проведении флюоресцентной ангиографии (ФАГ), ретинальная сосудистая неперфузия, ликедж красителя из пораженных сосудов и диска зрительного нерва (ДЗН).

Признаки сосудистой окклюзии при ретиноваскулите, по данным регистрационных исследований и опубликованных случаев из реальной клинической практики, встречались в 67—85% случаев [15]. Анализ случаев ретиноваскулита, развившихся в реальной практике на фоне применения бролуцизумаба (n=26), показал, что наиболее часто в патологический процесс вовлекаются артерии. В случае развития окклюзивных поражений в 45% случаев вовлекались только артерии, а в 55% — и артерии, и вены. При анализе состояния сетчатки признаки ишемии определялись в 88% случаев (21 глаз), среди которых на долю исключительно макулярной ишемии пришлось 10%, исключительно периферии — 14%, при этом в подавляющем большинстве случаев (76%) ишемия определялась и в области макулы, и на периферии [16]. Вероятно, данный факт послужил причиной негативного влияния ретиноваскулита в отношении зрительных функций, в том числе и в данной проанализированной когорте пациентов. При анализе средних значений центрального зрения на момент проведения ИВИ бролуцизумаба ОЗ составляла 20/52 (приблизительно 64,5 буквы ETDRS), а наихудшая ОЗ после развития НЯ равнялась 20/397 (примерно 20 букв ETDRS). При этом авторы отметили ограниченный потенциал к восстановлению ОЗ в среднем до 20/243 (в среднем 31 буква ETDRS), в том числе и среди пациентов с долгосрочным (более 60 дней) периодом наблюдения [16].

Результаты исследований HAWK и HARRIER подтверждают, что в случае развития ретиноваскулита с окклюзией вероятность выраженного снижения центрального зрения (снижения ОЗ на 15 букв и более) составила 30,4% [29]. При этом локализация окклюзии и ишемии в области макулы и/или периферии определяет степень влияния поражения на функцию не только центрального, но и периферического зрения, потенциально приводя к формированию дефектов поля зрения [30]. Так, у пациентки, перенесшей билатеральный ретиноваскулит, по итогам проведенного лечения хотя и была отмечена некоторая положительная динамика в отношении ОЗ, однако по данным микропериметрии функциональные нарушения в зонах окклюзии и нарушенного кровообращения, как правило, были необратимыми [31].

Имеются данные, что в основе патогенеза развития ретиноваскулита лежит иммунное воспаление. Воспалительный процесс, поражая стенку кровеносных сосудов различного типа, калибра и локализации, приводит к ее истончению, растягиванию, гиперпроницаемости и рубцеванию. Нередко он характеризуется снижением кровотока в пораженных сосудах (окклюзией) и повреждением соответствующей ткани органа. Васкулит является следствием аутоиммунных процессов (иммунная система атакует сосуды «по ошибке»). Зачастую причины данного явления неизвестны, однако в ряде случаев в качестве пускового фактора выделяют продолжающуюся или недавнюю инфекцию, другие заболевания иммунной системы, некоторые виды рака крови, а также аллергическую реакцию на лекарства или токсины [32—34]. Согласно полученным данным, развитие ретиноваскулита с окклюзией сосудов сетчатки является специфичным для бролуцизумаба и характеризуется системным иммунным ответом, опосредованным зрелыми B- и T-лимфоцитами (определяемыми в системном кровотоке), который может запускать последующую агрегацию тромбоцитов [35]. Исследование BASICHR0049 подтвердило наличие иммуноопосредованного механизма — причины развития васкулита сетчатки и/или окклюзии сосудов сетчатки вследствие терапии бролуцизумабом. В образцах крови, полученных у пациентов, перенесших данное НЯ, был идентифицирован гуморальный и клеточный иммунный ответ на бролуцизумаб. Полученные данные показали наличие высокого титра антител к лекарственному препарату с поликлональным и IgG-регулируемым ответом на множественные В-клеточные эпитопы молекулы бролуцизумаба, а также активацию регуляторных T-клеток и T-клеток памяти [35, 36].

Клиницисты, столкнувшиеся с этим НЯ в своей практике, также отметили, что наблюдаемые при ретиноваскулите признаки иммунного воспалительного ответа характерны для реакций гиперчувствительности III и IV типа (с вовлечением гуморального и клеточного иммунного ответа соответственно) [33, 37]. Цитологическое исследование СТ, проведенное в одной из работ, выявило наличие множественных B- и T-лимфоцитов, которые могут быть вовлечены в данные реакции иммунокомплексного типа (III тип) и гиперчувствительности замедленного типа (IV тип). Согласно предположениям авторов, бролуцизумаб может быть более иммуногенным, чем другие анти-VEGF-агенты, в силу своего относительно небольшого размера, вследствие чего обнажены определенные эпитопы его молекул, которые могут распознаваться иммунной системой как чужеродные. P.G. Iyer и соавт. [33] предположили, что в силу схожести производства и строения ранибизумаб может демонстрировать кросс-реактивность и антигенное сходство с бролуцизумабом.

В 2020 г. C.R. Baumal и соавт. [38] опубликовали рекомендации по диагностике и терапии ретиноваскулитов и окклюзии сосудов сетчатки на фоне терапии бролуцизумабом (табл. 2). Пациенты должны быть осведомлены о необходимости быстро сообщить о любых симптомах после ИВИ. При выявлении признаков ВГВ должны быть исключены ретиноваскулит и/или окклюзия сосудов сетчатки на основании полного офтальмологического обследования, включающего фундус-фотографирование (широкопольное), ОКТ и ФАГ с оценкой периферии сетчатки. Данное обследование может быть дополнено проведением ОКТА и ангиографии с индоцианином зеленым (ИЦАГ). После подтверждения диагноза следует прекратить анти-VEGF-терапию и начать интенсивное лечение ГК (местно, субтеноново, внутривитреально и/или системно), которое может быть дополнено другими методами лечения в зависимости от степени тяжести (см. табл. 2). При принятии решения о возобновлении анти-VEGF-терапии следует помнить, что интравитреальное введение любого анти-VEGF-препарата противопоказано в случае наличия активного ВГВ. Антиангиогенная терапия может быть продолжена только в случае отсутствия признаков продолжающейся воспалительной реакции по результатам проведенной мультимодальной диагностики, включающей оценку состояния периферии сетчатки. У таких пациентов рекомендуется рассмотреть вариант смены анти-VEGF-препарата [38, 39]. При этом также важно учесть, что бролуцизумаб-ассоциированный ретиноваскулит BARV характеризовался системным иммунным ответом, а значит отсутствие клинических офтальмологических признаков воспаления может не гарантировать разрешение системной воспалительной реакции и снижение общей реактивности организма. Смена препарата в неоправданно короткие сроки после развития данной отсроченной асептический реакции может приводить к ее реактивации уже на фоне приема другого препарата и необоснованно компрометировать не только его профиль безопасности, но и безопасность анти-VEGF-терапии как таковой [16, 33, 35].

Таблица 2. Предлагаемые рекомендации по ведению пациентов с ВГВ, ретиноваскулитом, ретинальной сосудистой окклюзией

Примечание. ВГД — внутриглазное давление, ПРЛК — панретинальная лазеркоагуляция.

Как отмечают ряд экспертных комитетов, в вопросе принятия решения о назначении бролуцизумаба важно оценить лечебно-диагностические возможности лечебно-профилактического учреждения — наличие возможности проведения соответствующего обследования в случае возникновения ретиноваскулита и/или окклюзии сосудов сетчатки либо подозрения на их развитие. Также важно оценить ресурсы учреждения в вопросе пациентопотока, поскольку рутинный мониторинг состояния пациентов, получающих бролуцизумаб, должен быть более комплексным, чем тот, который обычно проводится в клинической практике при реализации анти-VEGF-терапии другими препаратами [38, 39].

На основании данных об осложнениях интравитреального введения бролуцизумаба советом ведущих мировых ретинологов и специалистов по увеитам был предложен протокол «BRAVE-save» [39]. Данный протокол включает в себя критерии отбора пациентов для инициации терапии бролуцизумабом: резистентность к регулярной терапии другими анти-VEGF-препаратами, не единственный видящий глаз, необходимость избегать билатеральных инъекций, отсутствие каких-либо системных заболеваний с вовлечением аутоиммунного ответа (феномен Рейно, псориаз, артрит, рассеянный склероз, гипотиреоз, болезнь Грейвса и др.). Также пациент должен быть осведомлен о рисках потери зрения, связанных с НЯ бролуцизумаба, и подписать соответствующее информированное согласие. Таким образом, применение бролуцизумаба в качестве препарата первой линии терапии нВМД не может считаться оправданным, что также соответствует заключению регулирующих органов ряда стран [39—41].

Профили эффективности и безопасности являются основными факторами, обусловливающими особенности внедрения ЛС в клиническую практику. BARV отличается от других асептических реакций возможными причинами его развития, клинической картиной, исходами и рекомендованными терапевтическими подходами. Данное НЯ является новым сигналом, свидетельствующим о безопасности бролуцизумаба, не характерным для других анти-VEGF-препаратов и обусловливающим оправданность его применения во второй-третьей линии терапии у пациентов с резистентностью к другим ингибиторам ангиогенеза. Таким образом, осведомленность о профиле безопасности бролуцизумаба является важной для врачей с точки зрения принятия взвешенных решений («польза/риск») при использовании данного препарата у каждого пациента.

Профиль безопасности других зарегистрированных препаратов, применяемых в терапии нВМД, остается без изменений, что позволяет проводить терапию в полном объеме, которого требует заболевание.

Конфликт интересов: опубликовано при поддержке АО «БАЙЕР».

Conflict of Interest: the publication was supported by Bayer, JSC.