Глаукома является одной из основных причин необратимой слепоты и составляет около 6% всех случаев слепоты во всем мире [1]. Ожидается, что к 2040 г. число пациентов с глаукомой достигнет 111,8 млн [2]. Ключевыми факторами развития и прогрессирования глаукомы являются повышенное внутриглазное давление (ВГД) [2, 3] и состояние хориоретинального кровотока [4, 5]. Во многих исследованиях сообщается, что терапия, направленная на снижение уровня ВГД и улучшение кровотока в сосудах сетчатки и хориоидеи, способствует замедлению прогрессирования глаукомного процесса [4—8]. У пациентов, которые получают гипотензивную терапию местно, часто встречаются заболевания глазной поверхности, и чем больше лекарственных препаратов они получают, тем тяжелее протекает синдром «сухого глаза» (ССГ) [9, 10]. При ССГ, обусловленном длительным применением антиглаукомных препаратов, выявляются изменения во всех структурах глазной поверхности, таких как эпителий конъюнктивы и роговицы, поражаются также слезные и мейбомиевы железы. Это приводит к жалобам пациентов на дискомфорт, чувство инородного тела, жжение, что ухудшает их качество жизни и снижает комплаентность [11, 12]. Частота проявлений ССГ у пациентов, которые получают противоглаукомные капли, доходит до 60% [13, 14].
В большинстве случаев развитие ССГ у пациентов с глаукомой связано с тем, что большая часть глазных капель содержит консерванты, которые необходимы для стабилизации и сохранения препаратов. В настоящее время существует несколько видов консервантов, например бензалкония хлорид (БАХ), Purite, Polyquad, SofZia1, GenAquaTM1, бензоат натрия [15, 16]. Длительное применение капель с консервантами способствует более тяжелому течению ССГ [17, 18].
В связи с этим были разработаны препараты, не содержащие консервантов. Существуют исследования, в которых сравнивается применение препаратов с консервантами и без них [19—21], а также изучается переход с консервантной терапии глаукомы на бесконсервантную [12, 22—24], результаты демонстрируют явные преимущества бесконсервантных противоглаукомных капель.
Однако мы не нашли исследований, проведенных в российской популяции пациентов с глаукомой, которые показывали бы эффективность и безопасность бесконсервантной терапии глаукомы аналогами простагландинов в отдаленные сроки (длительностью 1 год и более). Поэтому цель нашего исследования — изучение состояния глазной поверхности и эффективности бесконсервантной монотерапии глаукомы при длительном наблюдении в реальной клинической практике. Нам представлялось интересным, рассматривая эффективность бесконсервантной терапии глаукомы аналогами простагландинов, оценить не только гипотензивный эффект препарата, но и состояние ганглиозных клеток сетчатки и диска зрительного нерва (ДЗН).
Материал и методы
Работа выполнена в период с февраля 2018 г. по февраль 2022 г. на базе МБУЗ «Городская клиническая больница №2», Поликлиника №1, городской глаукомный кабинет Челябинска. Проанализированы данные ретроспективного наблюдательного исследования, проведение которого было одобрено локальным этическим комитетом МБУЗ «Городская клиническая больница №2».
В исследование были включены 32 пациента (32 глаза) с впервые выявленной первичной открытоугольной глаукомой (ПОУГ). Во всех случаях диагноз был установлен в соответствии с действующими клиническими рекомендациями и Международной классификацией болезней 10-го пересмотра [25—27]. Всем пациентам на визите включения был назначен тафлупрост 0,0015% без консерванта (Тафлотан, «Santen», Финляндия). Оценка исследуемых параметров проводилась на момент включения в исследование, через 1 мес и через 1 год.
Всем пациентам было проведено необходимое при глаукоме обследование: тонометрия (тонометр Icare, «Tiolat», Финляндия), за нормальные показатели принимали P0 ≤21 мм рт.ст. [26]; компьютерная периметрия (КП) с помощью прибора Octopus-600, «Haag-Streit Diagnostics», Швейцария) для оценки общей потери светочувствительности (MD; норма >–2 дБ) и индекса, соответствующего усредненному значению глубины дефекта (PSD; норма <2 дБ); оптическая когерентная томография (ОКТ) макулярной зоны и ДЗН для оценки толщины слоя нервных волокон сетчатки (СНВС), измеренной по стандартному протоколу в зоне 3,4 мм от центра ДЗН (норма 96,74±9,58 мкм); пахиметрия (прибор Revo NX, «Optopol Technology SA», Польша).
Всем пациентам проводили исследование состояния глазной поверхности: тест Ширмера (норма ≥15 мм); пробу Норна (норма ≥10 с); витальное окрашивание лиссаминовым зеленым (оценка проводилась в баллах по шкале Oxford, за норму принимались значения <1,0 балла); опрос по опроснику Ocular Surface Disease Index (OSDI; норма <13 баллов); менискометрию (прибор Revo NX, «Optopol Technology SA», Польша; норма >0,2 мм).
Критерии включения: пациенты с впервые выявленной ПОУГ, возраст на момент включения в исследования от 45 до 89 лет, клиническая рефракция в диапазоне ±3,0 дптр и астигматизм ±1,5 дптр.
В исследование не включались пациенты с помутнением оптических сред, препятствующим выполнению периметрических исследований с помощью стандартной автоматической периметрии, с заболеваниями сетчатки (возрастная макулодистрофия, состояния после окклюзий, диабетическая ретинопатия и ее осложнения), как это принято согласно методике проведения клинических исследований (https://clinicaltrials.gov), с оперативным офтальмологическим лечением в анамнезе, травмами и заболеваниями органа зрения и его придаточного аппарата, сахарным диабетом, а также другими сопутствующими заболеваниями, требующими гормональной терапии.
Методы статистического анализа. Обработка полученных данных проводилась с помощью Core Team (2016) (R: A language and environment for statistical computing. R Foundation for Statistical Computing, Vienna, Austri; https://VVV.R-project.org/). Приводимые параметры на нормальность распределения проверялись с помощью теста Шапиро—Уилка, гомогенность дисперсии — с помощью теста Бартлетта. Результаты представлены в формате M±σ; где M — среднее значение, σ — стандартное отклонение среднего значения. Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез принимался равным p<0,05.
Результаты
ПОУГ была установлена у 32 пациентов (32 глаза). Клинико-демографические характеристики представлены в таблице.
Клинико-демографические характеристики пациентов (n=32)
| Параметр | Значение, M±σ |
| Возраст, годы | 74,5±9,0 |
| Доля женщин, % | 69 |
| ЦТР, мм | 533±34 |
| P0 мм рт.ст. | 25,56±4,8 |
| MD, дБ | –2,4±2,9 |
| PSD, дБ | 3,7±1,2 |
| ДЗН, мм2 | 2,1±0,4 |
| Толщина СНВС, мкм | 93,8±10,0 |
| Тест Ширмера, мм | 13,4±8,9 |
| Проба Норна, с | 4,6±2,3 |
| Окрашивание лиссаминовым зеленым, баллы | 0,3±0,6 |
| OSDI, баллы | 5,1±10,6 |
| Высота слезного мениска, мм | 0,8±0,2 |
Примечание. ЦТР — центральная толщина роговицы; P0 — истинный уровень ВГД на старте исследования; MD — среднее отклонение светочувствительности сетчатки; PSD — среднеквадратичное отклонение среднего отклонения светочувствительности сетчатки; СНВС — средняя толщина слоя нервных волокон сетчатки в перипапиллярной области; OSDI — количество баллов по опроснику «Индекс заболевания глазной поверхности» (Ocular Surface Disease Index).
Через 1 мес после начала лечения тафлупростом 0,0015% (Тафлотан, «Santen») среднее ВГД снизилось с 25±4 до 17±3 мм рт.ст. Статистически значимая разница в показателях ВГД через 1 мес после начала лечения по сравнению с исходным уровнем составила 8±3 мм рт.ст. (32%). Уровень ВГД продолжал снижаться в течение всего периода лечения. Значения ВГД через 12 мес составляли 16±3 мм рт.ст., разница в 9±3 мм рт.ст. (36%) по сравнению с исходным (p<0,05; рис. 1).
Рис. 1. Изменение ВГД по данным тонометров Icare до лечения, через 1 и 12 мес.
Показатели светочувствительности сетчатки (MD и PSD) через 1 и 12 мес наблюдения статистически значимо не отличались от исходных, и их значения коррелировали со стадией глаукомы (рис. 2, 3).
Рис. 2. Показатели светочувствительности сетчатки (MD).
MD (Mean Deviation, или Mean Defect) — значение среднего отклонения светочувствительности от возрастной нормы.
Рис. 3. Показатели светочувствительности сетчатки (PSD).
PSD (Pattern Standart Deviation) — стандартное отклонение паттерна. Этот индекс соответствует усредненному значению глубины дефекта без учета среднего отклонения светочувствительности (MD).
Толщина СНВС через 1 и 12 мес лечения также статистически значимо не отличалась от исходного значения (рис. 4) и соответствовала стадии глаукомного процесса.
Рис. 4. Показатели толщины СНВС исходно, через 1 и 12 мес лечения.
Параметры состояния глазной поверхности перед лечением, через 1 и 12 мес наблюдения отражены на рис. 5—9.
Рис. 5. Показатели OSDI исходно, спустя 1 и 12 мес наблюдения.
OSDI (Ocular Surface Disease Index) — индекс заболевания глазной поверхности.
Рис. 6. Показатели пробы Норна исходно, спустя 1 и 12 мес наблюдения.
Рис. 7. Показатели теста Ширмера исходно, спустя 1 и 12 мес наблюдения.
Рис. 8. Показатели окрашивания роговицы лиссаминовым зеленым исходно, спустя 1 и 12 мес наблюдения.
Рис. 9. Высота слезного мениска исходно, спустя 1 и 12 мес наблюдения.
Показатели OSDI через 1 мес лечения статистически значимо не отличались от исходных и в среднем составили 7 баллов, так же как и через 12 мес терапии препаратом Тафлотан.
Проба Норна при включении в исследование составила 4,1 с, через 1 мес лечения — 3,8 с и через 12 мес — 3,7 с. Различия были статистически незначимы.
Показатели теста Ширмера через 1 и 12 мес применения тафлупроста также значимо не отличались от исходных, как и значения витального окрашивания роговицы лиссаминовым зеленым (p>0,05).
Данные высоты слезного мениска согласно результатам ОКТ (менискометрии через 1 и 12 мес наблюдения) также остались практически неизменными.
Обсуждение
Снижение показателей ВГД до целевых значений и улучшение ретробульбарного кровотока являются ключевыми задачами при выборе оптимальной терапии глаукомы, так как именно эти два фактора играют ключевую роль в прогрессировании глаукомного процесса. Данные, полученные в нашем исследовании у российских пациентов с ПОУГ, которым со старта терапии был назначен тафлупрост, демонстрируют эффективность проведенной терапии и сопоставимы с опубликованными результатами исследований через 3—6 мес лечения и через 1 год [28, 29].
Среди нежелательных явлений при применении антиглаукомных капель, пожалуй, одним из самых частых является поражение глазной поверхности и прогрессирование симптомов ССГ. Согласно полученным нами данным, состояние глазной поверхности на фоне проведенной антиглаукомной терапии препаратом Тафлотан не ухудшалось на всем протяжении лечения. У пациентов с впервые выявленной глаукомой на старте лечения были выявлены признаки ССГ по результатам пробы Норна (<10 с) и слезопродукции (результаты теста Ширмера без анестезии <15 мм), что коррелирует с данными литературы о том, что пациенты с впервые выявленной глаукомой в большом проценте случаев уже имеют признаки ССГ [30]. Вместе с тем необходимо отметить, что слезопродукция (тест Ширмера) и результаты пробы Норна в нашем исследовании оставались стабильными на протяжении всего периода терапии тафлупростом 0,0015% без консерванта. Показатели OSDI, окрашивания роговицы лиссаминовым зеленым и менискометрии при включении в исследование были в пределах нормы и оставались такими на протяжении всего 12-месячного периода лечения, что согласуется с данными литературы. Таким образом, можно сделать вывод о том, что терапия препаратом Тафлотан не приводит к возникновению и/или прогрессированию симптомов поражения глазной поверхности даже при длительном применении [31].
Важной проблемой при назначении лечения в случае впервые выявленной ПОУГ является комплаентность пациентов. Как показали результаты исследования В.В. Нероева и соавторов, бесконсервантная терапия глаукомы в условиях клинической практики способствует повышению приверженности лечению преимущественно за счет снижения количества и выраженности нежелательных явлений, приводящих к пропускам закапываний и отказу от лечения; таким образом, назначение противоглаукомных капель без консервантов способствует повышению эффективности терапии и стабилизации глаукомного процесса [32]. Согласно полученным нами результатам, при применении препарата Тафлотан отсутствует негативное воздействие на глазную поверхность, соответственно пациенты могут быть более привержены назначенной терапии.
Показатели стандартной автоматической периметрии и толщина СНВС отражают динамику зрительных функций и отсутствие прогрессирования оптиконейропатии у пациентов. В литературе существуют данные о нейропротекторном действии тафлупроста и эффективном улучшении ретробульбарного кровотока, а также об опосредованном влиянии препарата на замедление прогрессирования глаукомной оптиконейропатии [33]. Полученные в ходе проведенного исследования данные, с нашей точки зрения, демонстрируют, что длительное применение препарата Тафлотан позволяет остановить прогрессирование глаукомного процесса, по-видимому, не только эффективно снижая ВГД, но и оказывая нейропротекторное действие. Для подтверждения данных выводов необходимо проведение дальнейших широкомасштабных исследований.
Ограничения. Исследование проводилось на относительно небольшой группе пациентов, было ретроспективным. Также в нашем исследовании отсутствовали группы сравнения.
Заключение
Таким образом, длительное применение тафлупроста 0,0015% без консерванта (Тафлотан, «Santen», Финляндия) у пациентов с впервые выявленной глаукомой в реальной клинической практике позволяет эффективно снизить уровень ВГД, сохранить структурно-функциональные показатели, остановить прогрессирование глаукомного процесса без ятрогенного поражения глазной поверхности.
Участие авторов:
Концепция и дизайн исследования: Д.Д., К.Л., Е.К., А.В.
Сбор и обработка материала: Д.Д., К.А., Е.К., К.Е., М.Е.
Статистическая обработка: Д.Д., А.Г., Е.К.
Написание текста: Д.Д., К.Л., Е.К.
Редактирование: Д.Д.
Конфликт интересов: статья подготовлена при поддержке компании Сантэн.
Conflicts of interest: this study was supported by Santen Ltd.
1Не зарегистрированы на территории Российской Федерации.