В России число пациентов, страдающих глаукомой, превышает 1 млн человек, среди которых насчитывается более 100 тыс. человек, получивших инвалидность, и 60 тыс. человек, полностью потерявших зрение по причине глаукомы [1—3].

Цель лечения глаукомы — поддержание зрительных функций за счет замедления прогрессирования глаукомного процесса при сохранении качества жизни пациента [4]. При этом во всем мире основным является консервативное лечение с использованием гипотензивных глазных капель [4—6]. Несмотря на то что в соответствии с рекомендациями Европейского глаукомного общества [6] лечение глаукомы следует начинать с монотерапии, существуют данные о том, что терапия одним препаратом не позволяет достичь адекватного контроля уровня внутриглазного давления (ВГД) у 40% пациентов с первичной открытоугольной глаукомой (ПОУГ) [7, 8]. Так, согласно данным The Ocular Hypertension Treatment Study, большинство пациентов через 5 лет получают лечение двумя препаратами и более [7]. Кроме того, в случае диагностирования глаукомы уже на развитой и далекозашедшей стадиях рассчитывать на успех применения монотерапии нецелесообразно. Разумеется, сложный режим терапии с применением большого количества препаратов сказывается на качестве жизни пациентов, увеличивает стоимость лечения, ведет к снижению приверженности терапии [9, 10]. В связи с этим актуально назначение лекарственных средств (ЛС) в виде фиксированных комбинаций (ФК), которые позволяют не только усилить гипотензивный эффект, но и уменьшить кратность инстилляций, а значит и выраженность местных и общих побочных эффектов [11, 12].

К одним из таких препаратов относится ФК ингибитора карбоангидразы бринзоламида и бета-адреноблокатора тимолола (оригинальный препарат — Азарга), длительно применяемая в клинической практике и зарекомендовавшая себя как эффективное и безопасное ЛС [13—15]. Важно отметить, что в последние годы выросла частота использования воспроизведенных ЛС из-за их большей доступности по сравнению с оригинальными препаратами [16]. Использование дженериков увеличилось и в офтальмологии, особенно при лечении ПОУГ [17, 18]. Однако у дженериков есть потенциальные недостатки, в том числе несоответствия в упаковке, различия во вспомогательных веществах, которые могут вызвать проблемы с переносимостью; более того, до сих пор бытует мнение, что дженерики менее эффективны и имеют более низкое качество, чем оригинальные ЛС [16].

В 2022 г. появился новый препарат Бринзолол Дуо, представляющий собой вышеупомянутую ФК бринзоламида и тимолола. Поскольку вокруг использования дженериков ведется много споров, цель настоящей работы — сравнительная оценка эффективности и безопасности применения нового лекарственного препарата Бринзолол Дуо в сравнении с препаратом Азарга у пациентов с ПОУГ.

Материал и методы

Проведено многоцентровое рандомизированное открытое сравнительное в параллельных группах клиническое исследование эффективности и безопасности применения лекарственного препарата Бринзолол Дуо (МНН: бринзоламид + тимолол), капли глазные, 10 мг/мл + 5 мг/мл (АО «Отисифарм», Россия) в сравнении с препаратом Азарга (МНН: бринзоламид + тимолол), капли глазные, 10 мг/мл + 5 мг/мл («Новартис Фарма АГ», Швейцария) у пациентов с ПОУГ.

Клиническое исследование проводили на основании разрешения Минздрава России №21 от 22.01.22, номер протокола — OTC-BRD-0119.

В общей сложности было скринировано 124 пациента, рандомизировано для участия в исследовании 120 пациентов (36 мужчин и 84 женщины). Рандомизированные пациенты были разделены на две сопоставимые по возрасту и полу группы (p>0,05). Пациентам первой группы (n=60) был назначен препарат Бринзолол Дуо, пациентам второй группы (n=60) — препарат Азарга. Закапывать препараты в обеих группах было рекомендовано по единой схеме: по 1 капле в исследуемый(-е) глаз(-а) 2 раза в сутки, утром в 8:00 ± 1 ч и вечером в 20:00 ± 1 ч. Продолжительность исследования составила 84 дня.

В ходе исследования проводили семь контрольных визитов: визит 0 (скрининг), визит 1 (рандомизация и начало лечения), визиты 2—4 (терапия), визит 5 (окончание терапии), визит 6 (визит последующего наблюдения и завершения исследования). Во время каждого из визитов пациентам проводили физикальное обследование (оценка общего состояния, а также состояния органов и систем и психоневрологического статуса); мониторинг жизненно важных показателей: артериального давления, частоты сердечных сокращений, частоты дыхания, температуры тела; измерение ВГД по методу Маклакова, офтальмологический осмотр (наружный осмотр глаза, биомикроскопия, оценка остроты зрения, в том числе с коррекцией). На скрининговом визите (визит 0), а также после окончания терапии (визит 5) определяли изменения полей зрения методом автоматической статической периметрии (Перитест 300, Россия), выполняли электрокардиографию (ЭКГ), а также проводили лабораторные исследования, включавшие общий и биохимический анализ крови и общий анализ мочи.

Схема прохождения пациентами фаз исследования представлена на рис. 1.

Рис. 1. Блок-схема (CONSORT 2010) прохождения фаз исследования двух групп (отбор, распределение, последующее наблюдение и анализ данных).

n — количество пациентов, НЯ — нежелательные явления.

В исследование включали пациентов обоих полов, в возрасте от 40 до 90 лет, с ПОУГ I и II стадии на одном или обоих глазах, у которых исходно уровень ВГД недостаточно контролировался проводимой ранее (в течение не менее 2 мес на момент скрининга) гипотензивной монотерапией бета-адреноблокаторами или аналогами простагландинов. К критериям включения относили уровень ВГД на скрининговом визите от 22 до 36 мм рт.ст. (при измерении по методу Маклакова во временной интервал с 7:00 до 10:00 в любом из глаз), остроту зрения 0,1 или лучше (с коррекцией) на изучаемом глазу, а также подписанное информированное согласие пациента на участие в исследовании. Несмотря на то что при измерении по Маклакову повышенным считается уровень ВГД выше 26 мм рт.ст., пациенты с ВГД 22—26 мм рт.ст. также включались в исследование, поскольку очевидно, что уровень индивидуально переносимого ВГД у этих пациентов ниже, так как у них присутствовали изменения полей зрения и клинические проявления глаукомы, а кроме того, пациенты уже получали антиглаукомную терапию монопрепаратами (бета-адреноблокаторами или аналогами простагландинов).

Не включали в исследование пациентов с индивидуальной непереносимостью или известной гиперчувствительностью к тимололу, бринзоламиду или другим компонентам препаратов, с единственным глазом или остротой зрения менее 0,1 (с коррекцией), наличием активного инфекционно-воспалительного процесса на изучаемом глазу, выраженными дефектами полей зрения (III и IV стадия ПОУГ), а также ранее получавших терапию комбинацией (фиксированной или нефиксированной) препаратов бринзоламид и тимолол. Также исключали пациентов с тяжелыми декомпенсированными соматическими заболеваниями и принимающих не разрешенные протоколом ЛС, которые могли бы повлиять на течение и/или результаты исследования, с положительными результатами на ВИЧ, сифилис, гепатиты B и C, психическими заболеваниями, алкогольной, наркотической и/или лекарственной зависимостью в анамнезе, беременных и кормящих женщин.

Клиническое исследование было проведено в соответствии с последним пересмотром Хельсинкской декларации (2000).

Рандомизация. Распределение пациентов по группам было произведено в соотношении 1:1. При составлении плана рандомизации был использован метод блоковой рандомизации с фиксированным размером блока. Генерацию рандомизационного списка проводил специалист по статистике с помощью программного обеспечения с функцией генератора случайных чисел. Использовали рандомизацию методом конвертов.

Ослепление не предусматривалось (открытое исследование).

Критерии эффективности и безопасности терапии. Оценка эффективности терапии была основана на анализе первичных и вторичных конечных точек.

Первичная конечная точка: изменение уровня ВГД при завершении исследования относительно исходного уровня при измерении по методу Маклакова во временной интервал с 7:00 до 10:00 ч.

Вторичные конечные точки: изменение уровня ВГД относительно исходного уровня через 2 нед, 1 и 2 мес при измерении по методу Маклакова во временной интервал с 7:00 до 10:00; относительное количество глаз (%) в сравниваемых группах со снижением ВГД более чем на 30% по сравнению с исходным уровнем через 2 нед, 1, 2 и 3 мес терапии; относительное количество глаз (%) в сравниваемых группах, у которых уровень ВГД через 2 нед, 1, 2 и 3 мес терапии составил 18 мм рт. ст. и ниже; динамика изменения полей зрения на момент завершения исследования при сравнении с исходным уровнем: уменьшение количества абсолютных скотом, скотом первого и второго порядка.

Основным критерием безопасности терапии являлась сравнительная частота возникновения НЯ. Их оценивали на скрининге, а также на протяжении всего исследования, используя данные офтальмологического и физикального осмотра, оценки жизненно важных показателей, результатов ЭКГ, лабораторного мониторинга, а также на основании спонтанных сообщений/жалоб пациентов.

Критерии приверженности терапии. Измерение приверженности проводили через 2 нед, 1, 2 и 3 мес лечения путем подсчета количества применений препарата в дневнике пациента.

Определение размера выборки. Расчет размера выборки по первичной конечной точке проводили на основании границы изменения уровня ВГД в 1,5 мм рт.ст., выбранной на основании данных аналогичных исследований эффективности ФК бринзоламида и тимолола [19, 20], принятая величина стандартного отклонения (SD) — 3,0 мм рт.ст. [20]. Расчет проводили по рекомендациям [21—23]. Допускали вероятность ошибки первого рода «α» менее 5%, а мощность статистических критериев «P=(1-β)» принимали равной 80%. В результате расчета было получено, что должны были закончить исследование по протоколу не менее 50 пациентов в каждой группе. С учетом возможного выбывания 20% пациентов в ходе исследования были рандомизированы 120 пациентов.

Статистические методы. Обработку данных проводили с использованием пакета статистических программ IBM SPSS 17.0.

Интервальные (количественные) данные описаны с помощью среднего арифметического, стандартного отклонения и медианы. Категориальные (качественные) данные представлены в процентах.

Для проведения анализа использованы следующие популяционные группы: популяция всех включенных пациентов (Intent-To-Treat, ITT); популяция пациентов, завершивших исследование согласно протоколу (Per-Protocol, PP); популяция безопасности. Уровень статистической значимости равен 5% (p=0,05). Для оценки нормальности распределения использовался критерий Колмогорова—Смирнова. Для сравнения количественных данных, распределенных по закону, соответствующему нормальному распределению (демографические и антропометрические показатели пациентов), использовался t-критерий Стьюдента. Для сравнения количественных данных, распределенных по закону, отличному от нормального (офтальмологические показатели), использовали стандартные непараметрические критерии — U-критерий Манна—Уитни. Для множественных сравнений использовали T-критерий Уилкоксона с поправкой Холма—Бонферрони. Сравнение частот показателей между группами лечения выполняли с помощью точного критерия Фишера.

Анализ параметров безопасности осуществляли среди всех пациентов, получивших хотя бы одну дозу препаратов исследования.

Результаты

Клиническая часть исследования была проведена в период с 13 марта по 10 октября 2020 г. в трех клинических центрах, два из которых находятся в Ярославле, один — в Москве.

Полностью прошли все процедуры исследования, предусмотренные протоколом, и завершили исследование 117 пациентов (59 пациентов в группе препарата Бринзолол Дуо и 58 пациентов в группе препарата Азарга).

Анализ эффективности. Уже через 2 нед терапии в обеих группах наблюдали снижение уровня ВГД. Через 1, 2 и 3 мес терапии, а также в период последующего наблюдения показатели ВГД по сравнению с исходным уровнем были значимо ниже (рис. 2).

Рис. 2. Результаты измерения уровня ВГД (мм рт. ст.) по методу Маклакова на фоне терапии препаратами, через 2 нед, 1, 2 и 3 мес, в сравнении с исходными значениями.

Среднее значение. Критерий Колмогорова—Смирнова p<0,05 (для всех групп). Критерий Уилкоксона с поправкой Холма—Бонферрони: p<0,05 в сравнении с исходным уровнем, для групп препаратов Бринзолол Дуо/Азарга соответственно.

При этом между группами не выявлено значимых различий гипотензивной эффективности на всех контрольных визитах (U-критерий Манна—Уитни, p>0,05). Первичная конечная точка была достигнута.

Также была протестирована гипотеза о не меньшей эффективности препарата Бринзолол Дуо по сравнению с препаратом Азарга по изменению среднего уровня ВГД относительно исходного уровня через 3 мес терапии (граница не меньшей эффективности была определена в 1,50 мм рт.ст.). Различие между препаратами составило 0,37 мм рт.ст. (95% доверительный интервал (ДИ) от –0,45 до 1,19), что не превышает пороговое значение (1,50 мм рт.ст.) и подтверждает альтернативную гипотезу, позволяющую сделать вывод о сопоставимой гипотензивной эффективности препаратов Бринзолол Дуо и Азарга (табл. 1).

Таблица 1. Результаты тестирования гипотезы «не хуже»

Примечание. Здесь и в табл. 2: Б — группа пациентов, применявших препарат Бринзолол Дуо; А — группа пациентов, применявших препарат Азарга.

Наблюдали значимое увеличение доли глаз (%) в группах лечения со снижением значений ВГД более чем на 30% по сравнению с исходным уровнем через 2 нед, 1, 2 и 3 мес терапии (рис. 3). Так, через 3 мес в 47 (46,5%) глазах в группе препарата Бринзолол Дуо и 45 (46,9%) глазах в группе Азарга уровень ВГД был снижен на 30% от исходного (точный критерий Фишера; p>0,05).

Рис. 3. Доля глаз со снижением уровня ВГД более чем на 30% от исходных значений через 2 нед, 1, 2 и 3 мес терапии.

Точный критерий Фишера с поправкой Холма—Бонферрони: p<0,05, в сравнении с исходным уровнем, для групп препаратов Бринзолол Дуо/Азарга соответственно.

Через 3 мес в 37 (36,6%) глазах в группе Бринзолол Дуо и 29 (30,2%) глазах в группе препарата Азарга уровень ВГД снизился до 18 мм рт.ст. и ниже (рис. 4) без значимых различий между группами (p>0,05).

Рис. 4. Доля глаз с уровнем ВГД 18,0 мм рт. ст. и менее через 2 нед, 1, 2 и 3 мес.

Точный критерий Фишера с поправкой Холма—Бонферрони: p<0,05 в сравнении с исходным уровнем, для групп препаратов Бринзолол Дуо/Азарга соответственно.

Периметрические показатели количества абсолютных скотом, скотом первого и второго порядка (табл. 2) обладали крайне высокой вариабельностью (критерий Колмогорова—Смирнова; p<0,05). Группы значимо различались еще на этапе скрининга (критерий Манна—Уитни; p<0,05). Через 3 мес терапии, при оценке относительного изменения количества скотом по сравнению с исходным уровнем, значимых различий в динамике периметрических показателей между группами не было (за исключением динамики скотом второго порядка, где различия между группами следует объяснять различиями на скрининге). Увеличения количества дефектов полей зрения за период наблюдения в обеих группах выявлено не было (критерий Манна—Уитни; p<0,05). Вторичная конечная точка была достигнута.

Таблица 2. Результаты оценки уменьшения количества абсолютных скотом, скотом первого и второго порядка через 3 мес терапии (визит 5) при сравнении с исходным уровнем (визит 0)

Примечание. * — данные представлены в виде медианы [25-го; 75-го перцентилей].

Анализ безопасности. Препараты исследования в целом хорошо переносились пациентами. Всего было зафиксировано 16 НЯ легкой или умеренной степени выраженности, в половине случаев, не требовавших назначения дополнительной терапии, медицинского вмешательства или изменения дозы и режима терапии: семь в группе препарата Бринзолол Дуо (из них три были классифицированы как имеющие возможную и вероятную связь с препаратом) и девять в группе препарата Азарга (четыре имели возможную или вероятную связь с препаратом).

Со стороны органа зрения в группе Бринзолол Дуо чаще всего пациенты отмечали такие легкой степени выраженности НЯ, как «затуманивание» зрения, ощущение инородного тела, сохранявшееся до 2 мин после закапывания. Пациенты, которые закапывали препарат Азарга, чаще жаловались на ощущение сухости, сохранявшееся в течение 30 мин после закапывания, чувство «песка» и инородного тела в глазах. Также в группе Азарга были зафиксированы случаи гордеолума (легкая степень тяжести) и гипосфагмы (умеренная степень тяжести), имевшие установленную условную связь с препаратом.

Среди системных НЯ на фоне применения препарата Бринзолол Дуо отмечены: дорсопатия, цефалгия, головокружение и повышение артериального давления легкой степени (связь с получаемой терапией условная или сомнительная), а также брадикардия, вероятно, связанная с терапией. В группе Азарга были зафиксированы легкой степени головокружение после закапывания и метеоризм, умеренной степени тяжести неинфекционный гастроэнтерит (связь с терапией была признана условной или сомнительной). Одна пациентка из группы препарата Азарга через 2 нед после начала исследования отметила затруднение дыхания на выдохе — был зафиксирован легкий бронхоспазм (вероятно, связанный с получаемой терапией). Препарат отменили.

В целом частота НЯ на фоне терапии не различалась между группами (точный критерий Фишера; p>0,05).

При проведении анализа параметров физикального и офтальмологического осмотра, ЭКГ, жизненно важных функций, общего и биохимического анализа крови, общего анализа мочи также не выявлено различий между группами (p>0,05).

Обсуждение

Эффективное снижение уровня ВГД необходимо для замедления прогрессирования нарушения зрительных функций при глаукоме [4, 6]. При назначении медикаментозной терапии следует стремиться к 30% снижению уровня ВГД от исходных значений или к достижению офтальмотонуса 18 мм рт.ст. и менее [4].

В ходе проведенного исследования оба сравниваемых препарата уже ко 2-й неделе значимо снижали уровень ВГД. При применении тимолола 0,5% в качестве монотерапии глаукомы гипотензивный эффект наступает через 20 мин после инстилляции, достигает максимума через 2 ч и продолжается не менее 24 ч, а затем происходит некоторое снижение гипотензивной активности препарата. В случае с комбинированной терапией (тимолол + бринзоламид) максимальный эффект развивается в течение 3—4 мес и остается высоким, что подтвердилось нашими данными. Через 3 мес терапии у 46,5% пациентов в группе препарата Бринзолол Дуо и у 46,9% пациентов в группе препарата сравнения Азарга уровень ВГД был снижен более чем на 30% по сравнению с исходным, при этом у 36,6 и 30,2% пациентов соответственно уровень ВГД был <18 мм рт.ст. При тестировании гипотезы неменьшей эффективности было показано, что препарат Бринзолол Дуо не менее эффективен, чем препарат сравнения Азарга.

Учитывая хроническое течение глаукомы, подразумевающее назначение гипотензивных препаратов на протяжении длительного времени, медикаментозная терапия должна быть не только эффективной, но и безопасной и хорошо переносимой. Количество и выраженность НЯ имеют большое значение для соблюдения пациентами рекомендаций врача и режима применения капель [24, 25].

В ходе данного исследования все НЯ были легкой или умеренной степени выраженности, не требовали изменения режима, медицинского вмешательства и в большинстве случаев не стали причиной отмены применения препарата. Препараты, в целом, хорошо переносились пациентами, без значимых различий по частоте НЯ.

Заключение

Таким образом, результаты проведенного исследования дают основания утверждать, что препарат Бринзолол Дуо не уступает хорошо известному препарату Азарга. Бринзолол Дуо эффективно снижает уровень ВГД у пациентов с ПОУГ, что выгодно сочетается с высокой безопасностью и хорошей переносимостью. Все это позволяет с уверенностью рекомендовать Бринзолол Дуо к применению в клинической практике.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования: И.Л., А.П.

Сбор и обработка материала: Н.К., М.Б., А.Л.

Статистическая обработка: Н.К., М.Б., А.Л.

Написание текста: И.Л.

Редактирование: И.Л., Н.К., М.Б., А.Л.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

В России число пациентов, страдающих глаукомой, превышает 1 млн человек, среди которых насчитывается более 100 тыс. человек, получивших инвалидность, и 60 тыс. человек, полностью потерявших зрение по причине глаукомы [1—3].

Цель лечения глаукомы — поддержание зрительных функций за счет замедления прогрессирования глаукомного процесса при сохранении качества жизни пациента [4]. При этом во всем мире основным является консервативное лечение с использованием гипотензивных глазных капель [4—6]. Несмотря на то что в соответствии с рекомендациями Европейского глаукомного общества [6] лечение глаукомы следует начинать с монотерапии, существуют данные о том, что терапия одним препаратом не позволяет достичь адекватного контроля уровня внутриглазного давления (ВГД) у 40% пациентов с первичной открытоугольной глаукомой (ПОУГ) [7, 8]. Так, согласно данным The Ocular Hypertension Treatment Study, большинство пациентов через 5 лет получают лечение двумя препаратами и более [7]. Кроме того, в случае диагностирования глаукомы уже на развитой и далекозашедшей стадиях рассчитывать на успех применения монотерапии нецелесообразно. Разумеется, сложный режим терапии с применением большого количества препаратов сказывается на качестве жизни пациентов, увеличивает стоимость лечения, ведет к снижению приверженности терапии [9, 10]. В связи с этим актуально назначение лекарственных средств (ЛС) в виде фиксированных комбинаций (ФК), которые позволяют не только усилить гипотензивный эффект, но и уменьшить кратность инстилляций, а значит и выраженность местных и общих побочных эффектов [11, 12].

К одним из таких препаратов относится ФК ингибитора карбоангидразы бринзоламида и бета-адреноблокатора тимолола (оригинальный препарат — Азарга), длительно применяемая в клинической практике и зарекомендовавшая себя как эффективное и безопасное ЛС [13—15]. Важно отметить, что в последние годы выросла частота использования воспроизведенных ЛС из-за их большей доступности по сравнению с оригинальными препаратами [16]. Использование дженериков увеличилось и в офтальмологии, особенно при лечении ПОУГ [17, 18]. Однако у дженериков есть потенциальные недостатки, в том числе несоответствия в упаковке, различия во вспомогательных веществах, которые могут вызвать проблемы с переносимостью; более того, до сих пор бытует мнение, что дженерики менее эффективны и имеют более низкое качество, чем оригинальные ЛС [16].

В 2022 г. появился новый препарат Бринзолол Дуо, представляющий собой вышеупомянутую ФК бринзоламида и тимолола. Поскольку вокруг использования дженериков ведется много споров, цель настоящей работы — сравнительная оценка эффективности и безопасности применения нового лекарственного препарата Бринзолол Дуо в сравнении с препаратом Азарга у пациентов с ПОУГ.

Материал и методы

Проведено многоцентровое рандомизированное открытое сравнительное в параллельных группах клиническое исследование эффективности и безопасности применения лекарственного препарата Бринзолол Дуо (МНН: бринзоламид + тимолол), капли глазные, 10 мг/мл + 5 мг/мл (АО «Отисифарм», Россия) в сравнении с препаратом Азарга (МНН: бринзоламид + тимолол), капли глазные, 10 мг/мл + 5 мг/мл («Новартис Фарма АГ», Швейцария) у пациентов с ПОУГ.

Клиническое исследование проводили на основании разрешения Минздрава России №21 от 22.01.22, номер протокола — OTC-BRD-0119.

В общей сложности было скринировано 124 пациента, рандомизировано для участия в исследовании 120 пациентов (36 мужчин и 84 женщины). Рандомизированные пациенты были разделены на две сопоставимые по возрасту и полу группы (p>0,05). Пациентам первой группы (n=60) был назначен препарат Бринзолол Дуо, пациентам второй группы (n=60) — препарат Азарга. Закапывать препараты в обеих группах было рекомендовано по единой схеме: по 1 капле в исследуемый(-е) глаз(-а) 2 раза в сутки, утром в 8:00 ± 1 ч и вечером в 20:00 ± 1 ч. Продолжительность исследования составила 84 дня.

В ходе исследования проводили семь контрольных визитов: визит 0 (скрининг), визит 1 (рандомизация и начало лечения), визиты 2—4 (терапия), визит 5 (окончание терапии), визит 6 (визит последующего наблюдения и завершения исследования). Во время каждого из визитов пациентам проводили физикальное обследование (оценка общего состояния, а также состояния органов и систем и психоневрологического статуса); мониторинг жизненно важных показателей: артериального давления, частоты сердечных сокращений, частоты дыхания, температуры тела; измерение ВГД по методу Маклакова, офтальмологический осмотр (наружный осмотр глаза, биомикроскопия, оценка остроты зрения, в том числе с коррекцией). На скрининговом визите (визит 0), а также после окончания терапии (визит 5) определяли изменения полей зрения методом автоматической статической периметрии (Перитест 300, Россия), выполняли электрокардиографию (ЭКГ), а также проводили лабораторные исследования, включавшие общий и биохимический анализ крови и общий анализ мочи.

Схема прохождения пациентами фаз исследования представлена на рис. 1.

Рис. 1. Блок-схема (CONSORT 2010) прохождения фаз исследования двух групп (отбор, распределение, последующее наблюдение и анализ данных).

n — количество пациентов, НЯ — нежелательные явления.

В исследование включали пациентов обоих полов, в возрасте от 40 до 90 лет, с ПОУГ I и II стадии на одном или обоих глазах, у которых исходно уровень ВГД недостаточно контролировался проводимой ранее (в течение не менее 2 мес на момент скрининга) гипотензивной монотерапией бета-адреноблокаторами или аналогами простагландинов. К критериям включения относили уровень ВГД на скрининговом визите от 22 до 36 мм рт.ст. (при измерении по методу Маклакова во временной интервал с 7:00 до 10:00 в любом из глаз), остроту зрения 0,1 или лучше (с коррекцией) на изучаемом глазу, а также подписанное информированное согласие пациента на участие в исследовании. Несмотря на то что при измерении по Маклакову повышенным считается уровень ВГД выше 26 мм рт.ст., пациенты с ВГД 22—26 мм рт.ст. также включались в исследование, поскольку очевидно, что уровень индивидуально переносимого ВГД у этих пациентов ниже, так как у них присутствовали изменения полей зрения и клинические проявления глаукомы, а кроме того, пациенты уже получали антиглаукомную терапию монопрепаратами (бета-адреноблокаторами или аналогами простагландинов).

Не включали в исследование пациентов с индивидуальной непереносимостью или известной гиперчувствительностью к тимололу, бринзоламиду или другим компонентам препаратов, с единственным глазом или остротой зрения менее 0,1 (с коррекцией), наличием активного инфекционно-воспалительного процесса на изучаемом глазу, выраженными дефектами полей зрения (III и IV стадия ПОУГ), а также ранее получавших терапию комбинацией (фиксированной или нефиксированной) препаратов бринзоламид и тимолол. Также исключали пациентов с тяжелыми декомпенсированными соматическими заболеваниями и принимающих не разрешенные протоколом ЛС, которые могли бы повлиять на течение и/или результаты исследования, с положительными результатами на ВИЧ, сифилис, гепатиты B и C, психическими заболеваниями, алкогольной, наркотической и/или лекарственной зависимостью в анамнезе, беременных и кормящих женщин.

Клиническое исследование было проведено в соответствии с последним пересмотром Хельсинкской декларации (2000).

Рандомизация. Распределение пациентов по группам было произведено в соотношении 1:1. При составлении плана рандомизации был использован метод блоковой рандомизации с фиксированным размером блока. Генерацию рандомизационного списка проводил специалист по статистике с помощью программного обеспечения с функцией генератора случайных чисел. Использовали рандомизацию методом конвертов.

Ослепление не предусматривалось (открытое исследование).

Критерии эффективности и безопасности терапии. Оценка эффективности терапии была основана на анализе первичных и вторичных конечных точек.

Первичная конечная точка: изменение уровня ВГД при завершении исследования относительно исходного уровня при измерении по методу Маклакова во временной интервал с 7:00 до 10:00 ч.

Вторичные конечные точки: изменение уровня ВГД относительно исходного уровня через 2 нед, 1 и 2 мес при измерении по методу Маклакова во временной интервал с 7:00 до 10:00; относительное количество глаз (%) в сравниваемых группах со снижением ВГД более чем на 30% по сравнению с исходным уровнем через 2 нед, 1, 2 и 3 мес терапии; относительное количество глаз (%) в сравниваемых группах, у которых уровень ВГД через 2 нед, 1, 2 и 3 мес терапии составил 18 мм рт. ст. и ниже; динамика изменения полей зрения на момент завершения исследования при сравнении с исходным уровнем: уменьшение количества абсолютных скотом, скотом первого и второго порядка.

Основным критерием безопасности терапии являлась сравнительная частота возникновения НЯ. Их оценивали на скрининге, а также на протяжении всего исследования, используя данные офтальмологического и физикального осмотра, оценки жизненно важных показателей, результатов ЭКГ, лабораторного мониторинга, а также на основании спонтанных сообщений/жалоб пациентов.

Критерии приверженности терапии. Измерение приверженности проводили через 2 нед, 1, 2 и 3 мес лечения путем подсчета количества применений препарата в дневнике пациента.

Определение размера выборки. Расчет размера выборки по первичной конечной точке проводили на основании границы изменения уровня ВГД в 1,5 мм рт.ст., выбранной на основании данных аналогичных исследований эффективности ФК бринзоламида и тимолола [19, 20], принятая величина стандартного отклонения (SD) — 3,0 мм рт.ст. [20]. Расчет проводили по рекомендациям [21—23]. Допускали вероятность ошибки первого рода «α» менее 5%, а мощность статистических критериев «P=(1-β)» принимали равной 80%. В результате расчета было получено, что должны были закончить исследование по протоколу не менее 50 пациентов в каждой группе. С учетом возможного выбывания 20% пациентов в ходе исследования были рандомизированы 120 пациентов.

Статистические методы. Обработку данных проводили с использованием пакета статистических программ IBM SPSS 17.0.

Интервальные (количественные) данные описаны с помощью среднего арифметического, стандартного отклонения и медианы. Категориальные (качественные) данные представлены в процентах.

Для проведения анализа использованы следующие популяционные группы: популяция всех включенных пациентов (Intent-To-Treat, ITT); популяция пациентов, завершивших исследование согласно протоколу (Per-Protocol, PP); популяция безопасности. Уровень статистической значимости равен 5% (p=0,05). Для оценки нормальности распределения использовался критерий Колмогорова—Смирнова. Для сравнения количественных данных, распределенных по закону, соответствующему нормальному распределению (демографические и антропометрические показатели пациентов), использовался t-критерий Стьюдента. Для сравнения количественных данных, распределенных по закону, отличному от нормального (офтальмологические показатели), использовали стандартные непараметрические критерии — U-критерий Манна—Уитни. Для множественных сравнений использовали T-критерий Уилкоксона с поправкой Холма—Бонферрони. Сравнение частот показателей между группами лечения выполняли с помощью точного критерия Фишера.

Анализ параметров безопасности осуществляли среди всех пациентов, получивших хотя бы одну дозу препаратов исследования.

Результаты

Клиническая часть исследования была проведена в период с 13 марта по 10 октября 2020 г. в трех клинических центрах, два из которых находятся в Ярославле, один — в Москве.

Полностью прошли все процедуры исследования, предусмотренные протоколом, и завершили исследование 117 пациентов (59 пациентов в группе препарата Бринзолол Дуо и 58 пациентов в группе препарата Азарга).

Анализ эффективности. Уже через 2 нед терапии в обеих группах наблюдали снижение уровня ВГД. Через 1, 2 и 3 мес терапии, а также в период последующего наблюдения показатели ВГД по сравнению с исходным уровнем были значимо ниже (рис. 2).

Рис. 2. Результаты измерения уровня ВГД (мм рт. ст.) по методу Маклакова на фоне терапии препаратами, через 2 нед, 1, 2 и 3 мес, в сравнении с исходными значениями.

Среднее значение. Критерий Колмогорова—Смирнова p<0,05 (для всех групп). Критерий Уилкоксона с поправкой Холма—Бонферрони: p<0,05 в сравнении с исходным уровнем, для групп препаратов Бринзолол Дуо/Азарга соответственно.

При этом между группами не выявлено значимых различий гипотензивной эффективности на всех контрольных визитах (U-критерий Манна—Уитни, p>0,05). Первичная конечная точка была достигнута.

Также была протестирована гипотеза о не меньшей эффективности препарата Бринзолол Дуо по сравнению с препаратом Азарга по изменению среднего уровня ВГД относительно исходного уровня через 3 мес терапии (граница не меньшей эффективности была определена в 1,50 мм рт.ст.). Различие между препаратами составило 0,37 мм рт.ст. (95% доверительный интервал (ДИ) от –0,45 до 1,19), что не превышает пороговое значение (1,50 мм рт.ст.) и подтверждает альтернативную гипотезу, позволяющую сделать вывод о сопоставимой гипотензивной эффективности препаратов Бринзолол Дуо и Азарга (табл. 1).

Таблица 1. Результаты тестирования гипотезы «не хуже»

Примечание. Здесь и в табл. 2: Б — группа пациентов, применявших препарат Бринзолол Дуо; А — группа пациентов, применявших препарат Азарга.

Наблюдали значимое увеличение доли глаз (%) в группах лечения со снижением значений ВГД более чем на 30% по сравнению с исходным уровнем через 2 нед, 1, 2 и 3 мес терапии (рис. 3). Так, через 3 мес в 47 (46,5%) глазах в группе препарата Бринзолол Дуо и 45 (46,9%) глазах в группе Азарга уровень ВГД был снижен на 30% от исходного (точный критерий Фишера; p>0,05).

Рис. 3. Доля глаз со снижением уровня ВГД более чем на 30% от исходных значений через 2 нед, 1, 2 и 3 мес терапии.

Точный критерий Фишера с поправкой Холма—Бонферрони: p<0,05, в сравнении с исходным уровнем, для групп препаратов Бринзолол Дуо/Азарга соответственно.

Через 3 мес в 37 (36,6%) глазах в группе Бринзолол Дуо и 29 (30,2%) глазах в группе препарата Азарга уровень ВГД снизился до 18 мм рт.ст. и ниже (рис. 4) без значимых различий между группами (p>0,05).

Рис. 4. Доля глаз с уровнем ВГД 18,0 мм рт. ст. и менее через 2 нед, 1, 2 и 3 мес.

Точный критерий Фишера с поправкой Холма—Бонферрони: p<0,05 в сравнении с исходным уровнем, для групп препаратов Бринзолол Дуо/Азарга соответственно.

Периметрические показатели количества абсолютных скотом, скотом первого и второго порядка (табл. 2) обладали крайне высокой вариабельностью (критерий Колмогорова—Смирнова; p<0,05). Группы значимо различались еще на этапе скрининга (критерий Манна—Уитни; p<0,05). Через 3 мес терапии, при оценке относительного изменения количества скотом по сравнению с исходным уровнем, значимых различий в динамике периметрических показателей между группами не было (за исключением динамики скотом второго порядка, где различия между группами следует объяснять различиями на скрининге). Увеличения количества дефектов полей зрения за период наблюдения в обеих группах выявлено не было (критерий Манна—Уитни; p<0,05). Вторичная конечная точка была достигнута.

Таблица 2. Результаты оценки уменьшения количества абсолютных скотом, скотом первого и второго порядка через 3 мес терапии (визит 5) при сравнении с исходным уровнем (визит 0)

Примечание. * — данные представлены в виде медианы [25-го; 75-го перцентилей].

Анализ безопасности. Препараты исследования в целом хорошо переносились пациентами. Всего было зафиксировано 16 НЯ легкой или умеренной степени выраженности, в половине случаев, не требовавших назначения дополнительной терапии, медицинского вмешательства или изменения дозы и режима терапии: семь в группе препарата Бринзолол Дуо (из них три были классифицированы как имеющие возможную и вероятную связь с препаратом) и девять в группе препарата Азарга (четыре имели возможную или вероятную связь с препаратом).

Со стороны органа зрения в группе Бринзолол Дуо чаще всего пациенты отмечали такие легкой степени выраженности НЯ, как «затуманивание» зрения, ощущение инородного тела, сохранявшееся до 2 мин после закапывания. Пациенты, которые закапывали препарат Азарга, чаще жаловались на ощущение сухости, сохранявшееся в течение 30 мин после закапывания, чувство «песка» и инородного тела в глазах. Также в группе Азарга были зафиксированы случаи гордеолума (легкая степень тяжести) и гипосфагмы (умеренная степень тяжести), имевшие установленную условную связь с препаратом.

Среди системных НЯ на фоне применения препарата Бринзолол Дуо отмечены: дорсопатия, цефалгия, головокружение и повышение артериального давления легкой степени (связь с получаемой терапией условная или сомнительная), а также брадикардия, вероятно, связанная с терапией. В группе Азарга были зафиксированы легкой степени головокружение после закапывания и метеоризм, умеренной степени тяжести неинфекционный гастроэнтерит (связь с терапией была признана условной или сомнительной). Одна пациентка из группы препарата Азарга через 2 нед после начала исследования отметила затруднение дыхания на выдохе — был зафиксирован легкий бронхоспазм (вероятно, связанный с получаемой терапией). Препарат отменили.

В целом частота НЯ на фоне терапии не различалась между группами (точный критерий Фишера; p>0,05).

При проведении анализа параметров физикального и офтальмологического осмотра, ЭКГ, жизненно важных функций, общего и биохимического анализа крови, общего анализа мочи также не выявлено различий между группами (p>0,05).

Обсуждение

Эффективное снижение уровня ВГД необходимо для замедления прогрессирования нарушения зрительных функций при глаукоме [4, 6]. При назначении медикаментозной терапии следует стремиться к 30% снижению уровня ВГД от исходных значений или к достижению офтальмотонуса 18 мм рт.ст. и менее [4].

В ходе проведенного исследования оба сравниваемых препарата уже ко 2-й неделе значимо снижали уровень ВГД. При применении тимолола 0,5% в качестве монотерапии глаукомы гипотензивный эффект наступает через 20 мин после инстилляции, достигает максимума через 2 ч и продолжается не менее 24 ч, а затем происходит некоторое снижение гипотензивной активности препарата. В случае с комбинированной терапией (тимолол + бринзоламид) максимальный эффект развивается в течение 3—4 мес и остается высоким, что подтвердилось нашими данными. Через 3 мес терапии у 46,5% пациентов в группе препарата Бринзолол Дуо и у 46,9% пациентов в группе препарата сравнения Азарга уровень ВГД был снижен более чем на 30% по сравнению с исходным, при этом у 36,6 и 30,2% пациентов соответственно уровень ВГД был <18 мм рт.ст. При тестировании гипотезы неменьшей эффективности было показано, что препарат Бринзолол Дуо не менее эффективен, чем препарат сравнения Азарга.

Учитывая хроническое течение глаукомы, подразумевающее назначение гипотензивных препаратов на протяжении длительного времени, медикаментозная терапия должна быть не только эффективной, но и безопасной и хорошо переносимой. Количество и выраженность НЯ имеют большое значение для соблюдения пациентами рекомендаций врача и режима применения капель [24, 25].

В ходе данного исследования все НЯ были легкой или умеренной степени выраженности, не требовали изменения режима, медицинского вмешательства и в большинстве случаев не стали причиной отмены применения препарата. Препараты, в целом, хорошо переносились пациентами, без значимых различий по частоте НЯ.

Заключение

Таким образом, результаты проведенного исследования дают основания утверждать, что препарат Бринзолол Дуо не уступает хорошо известному препарату Азарга. Бринзолол Дуо эффективно снижает уровень ВГД у пациентов с ПОУГ, что выгодно сочетается с высокой безопасностью и хорошей переносимостью. Все это позволяет с уверенностью рекомендовать Бринзолол Дуо к применению в клинической практике.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования: И.Л., А.П.

Сбор и обработка материала: Н.К., М.Б., А.Л.

Статистическая обработка: Н.К., М.Б., А.Л.

Написание текста: И.Л.

Редактирование: И.Л., Н.К., М.Б., А.Л.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

В России число пациентов, страдающих глаукомой, превышает 1 млн человек, среди которых насчитывается более 100 тыс. человек, получивших инвалидность, и 60 тыс. человек, полностью потерявших зрение по причине глаукомы [1—3].

Цель лечения глаукомы — поддержание зрительных функций за счет замедления прогрессирования глаукомного процесса при сохранении качества жизни пациента [4]. При этом во всем мире основным является консервативное лечение с использованием гипотензивных глазных капель [4—6]. Несмотря на то что в соответствии с рекомендациями Европейского глаукомного общества [6] лечение глаукомы следует начинать с монотерапии, существуют данные о том, что терапия одним препаратом не позволяет достичь адекватного контроля уровня внутриглазного давления (ВГД) у 40% пациентов с первичной открытоугольной глаукомой (ПОУГ) [7, 8]. Так, согласно данным The Ocular Hypertension Treatment Study, большинство пациентов через 5 лет получают лечение двумя препаратами и более [7]. Кроме того, в случае диагностирования глаукомы уже на развитой и далекозашедшей стадиях рассчитывать на успех применения монотерапии нецелесообразно. Разумеется, сложный режим терапии с применением большого количества препаратов сказывается на качестве жизни пациентов, увеличивает стоимость лечения, ведет к снижению приверженности терапии [9, 10]. В связи с этим актуально назначение лекарственных средств (ЛС) в виде фиксированных комбинаций (ФК), которые позволяют не только усилить гипотензивный эффект, но и уменьшить кратность инстилляций, а значит и выраженность местных и общих побочных эффектов [11, 12].

К одним из таких препаратов относится ФК ингибитора карбоангидразы бринзоламида и бета-адреноблокатора тимолола (оригинальный препарат — Азарга), длительно применяемая в клинической практике и зарекомендовавшая себя как эффективное и безопасное ЛС [13—15]. Важно отметить, что в последние годы выросла частота использования воспроизведенных ЛС из-за их большей доступности по сравнению с оригинальными препаратами [16]. Использование дженериков увеличилось и в офтальмологии, особенно при лечении ПОУГ [17, 18]. Однако у дженериков есть потенциальные недостатки, в том числе несоответствия в упаковке, различия во вспомогательных веществах, которые могут вызвать проблемы с переносимостью; более того, до сих пор бытует мнение, что дженерики менее эффективны и имеют более низкое качество, чем оригинальные ЛС [16].

В 2022 г. появился новый препарат Бринзолол Дуо, представляющий собой вышеупомянутую ФК бринзоламида и тимолола. Поскольку вокруг использования дженериков ведется много споров, цель настоящей работы — сравнительная оценка эффективности и безопасности применения нового лекарственного препарата Бринзолол Дуо в сравнении с препаратом Азарга у пациентов с ПОУГ.

Материал и методы

Проведено многоцентровое рандомизированное открытое сравнительное в параллельных группах клиническое исследование эффективности и безопасности применения лекарственного препарата Бринзолол Дуо (МНН: бринзоламид + тимолол), капли глазные, 10 мг/мл + 5 мг/мл (АО «Отисифарм», Россия) в сравнении с препаратом Азарга (МНН: бринзоламид + тимолол), капли глазные, 10 мг/мл + 5 мг/мл («Новартис Фарма АГ», Швейцария) у пациентов с ПОУГ.

Клиническое исследование проводили на основании разрешения Минздрава России №21 от 22.01.22, номер протокола — OTC-BRD-0119.

В общей сложности было скринировано 124 пациента, рандомизировано для участия в исследовании 120 пациентов (36 мужчин и 84 женщины). Рандомизированные пациенты были разделены на две сопоставимые по возрасту и полу группы (p>0,05). Пациентам первой группы (n=60) был назначен препарат Бринзолол Дуо, пациентам второй группы (n=60) — препарат Азарга. Закапывать препараты в обеих группах было рекомендовано по единой схеме: по 1 капле в исследуемый(-е) глаз(-а) 2 раза в сутки, утром в 8:00 ± 1 ч и вечером в 20:00 ± 1 ч. Продолжительность исследования составила 84 дня.

В ходе исследования проводили семь контрольных визитов: визит 0 (скрининг), визит 1 (рандомизация и начало лечения), визиты 2—4 (терапия), визит 5 (окончание терапии), визит 6 (визит последующего наблюдения и завершения исследования). Во время каждого из визитов пациентам проводили физикальное обследование (оценка общего состояния, а также состояния органов и систем и психоневрологического статуса); мониторинг жизненно важных показателей: артериального давления, частоты сердечных сокращений, частоты дыхания, температуры тела; измерение ВГД по методу Маклакова, офтальмологический осмотр (наружный осмотр глаза, биомикроскопия, оценка остроты зрения, в том числе с коррекцией). На скрининговом визите (визит 0), а также после окончания терапии (визит 5) определяли изменения полей зрения методом автоматической статической периметрии (Перитест 300, Россия), выполняли электрокардиографию (ЭКГ), а также проводили лабораторные исследования, включавшие общий и биохимический анализ крови и общий анализ мочи.

Схема прохождения пациентами фаз исследования представлена на рис. 1.

Рис. 1. Блок-схема (CONSORT 2010) прохождения фаз исследования двух групп (отбор, распределение, последующее наблюдение и анализ данных).

n — количество пациентов, НЯ — нежелательные явления.

В исследование включали пациентов обоих полов, в возрасте от 40 до 90 лет, с ПОУГ I и II стадии на одном или обоих глазах, у которых исходно уровень ВГД недостаточно контролировался проводимой ранее (в течение не менее 2 мес на момент скрининга) гипотензивной монотерапией бета-адреноблокаторами или аналогами простагландинов. К критериям включения относили уровень ВГД на скрининговом визите от 22 до 36 мм рт.ст. (при измерении по методу Маклакова во временной интервал с 7:00 до 10:00 в любом из глаз), остроту зрения 0,1 или лучше (с коррекцией) на изучаемом глазу, а также подписанное информированное согласие пациента на участие в исследовании. Несмотря на то что при измерении по Маклакову повышенным считается уровень ВГД выше 26 мм рт.ст., пациенты с ВГД 22—26 мм рт.ст. также включались в исследование, поскольку очевидно, что уровень индивидуально переносимого ВГД у этих пациентов ниже, так как у них присутствовали изменения полей зрения и клинические проявления глаукомы, а кроме того, пациенты уже получали антиглаукомную терапию монопрепаратами (бета-адреноблокаторами или аналогами простагландинов).

Не включали в исследование пациентов с индивидуальной непереносимостью или известной гиперчувствительностью к тимололу, бринзоламиду или другим компонентам препаратов, с единственным глазом или остротой зрения менее 0,1 (с коррекцией), наличием активного инфекционно-воспалительного процесса на изучаемом глазу, выраженными дефектами полей зрения (III и IV стадия ПОУГ), а также ранее получавших терапию комбинацией (фиксированной или нефиксированной) препаратов бринзоламид и тимолол. Также исключали пациентов с тяжелыми декомпенсированными соматическими заболеваниями и принимающих не разрешенные протоколом ЛС, которые могли бы повлиять на течение и/или результаты исследования, с положительными результатами на ВИЧ, сифилис, гепатиты B и C, психическими заболеваниями, алкогольной, наркотической и/или лекарственной зависимостью в анамнезе, беременных и кормящих женщин.

Клиническое исследование было проведено в соответствии с последним пересмотром Хельсинкской декларации (2000).

Рандомизация. Распределение пациентов по группам было произведено в соотношении 1:1. При составлении плана рандомизации был использован метод блоковой рандомизации с фиксированным размером блока. Генерацию рандомизационного списка проводил специалист по статистике с помощью программного обеспечения с функцией генератора случайных чисел. Использовали рандомизацию методом конвертов.

Ослепление не предусматривалось (открытое исследование).

Критерии эффективности и безопасности терапии. Оценка эффективности терапии была основана на анализе первичных и вторичных конечных точек.

Первичная конечная точка: изменение уровня ВГД при завершении исследования относительно исходного уровня при измерении по методу Маклакова во временной интервал с 7:00 до 10:00 ч.

Вторичные конечные точки: изменение уровня ВГД относительно исходного уровня через 2 нед, 1 и 2 мес при измерении по методу Маклакова во временной интервал с 7:00 до 10:00; относительное количество глаз (%) в сравниваемых группах со снижением ВГД более чем на 30% по сравнению с исходным уровнем через 2 нед, 1, 2 и 3 мес терапии; относительное количество глаз (%) в сравниваемых группах, у которых уровень ВГД через 2 нед, 1, 2 и 3 мес терапии составил 18 мм рт. ст. и ниже; динамика изменения полей зрения на момент завершения исследования при сравнении с исходным уровнем: уменьшение количества абсолютных скотом, скотом первого и второго порядка.

Основным критерием безопасности терапии являлась сравнительная частота возникновения НЯ. Их оценивали на скрининге, а также на протяжении всего исследования, используя данные офтальмологического и физикального осмотра, оценки жизненно важных показателей, результатов ЭКГ, лабораторного мониторинга, а также на основании спонтанных сообщений/жалоб пациентов.

Критерии приверженности терапии. Измерение приверженности проводили через 2 нед, 1, 2 и 3 мес лечения путем подсчета количества применений препарата в дневнике пациента.

Определение размера выборки. Расчет размера выборки по первичной конечной точке проводили на основании границы изменения уровня ВГД в 1,5 мм рт.ст., выбранной на основании данных аналогичных исследований эффективности ФК бринзоламида и тимолола [19, 20], принятая величина стандартного отклонения (SD) — 3,0 мм рт.ст. [20]. Расчет проводили по рекомендациям [21—23]. Допускали вероятность ошибки первого рода «α» менее 5%, а мощность статистических критериев «P=(1-β)» принимали равной 80%. В результате расчета было получено, что должны были закончить исследование по протоколу не менее 50 пациентов в каждой группе. С учетом возможного выбывания 20% пациентов в ходе исследования были рандомизированы 120 пациентов.

Статистические методы. Обработку данных проводили с использованием пакета статистических программ IBM SPSS 17.0.

Интервальные (количественные) данные описаны с помощью среднего арифметического, стандартного отклонения и медианы. Категориальные (качественные) данные представлены в процентах.

Для проведения анализа использованы следующие популяционные группы: популяция всех включенных пациентов (Intent-To-Treat, ITT); популяция пациентов, завершивших исследование согласно протоколу (Per-Protocol, PP); популяция безопасности. Уровень статистической значимости равен 5% (p=0,05). Для оценки нормальности распределения использовался критерий Колмогорова—Смирнова. Для сравнения количественных данных, распределенных по закону, соответствующему нормальному распределению (демографические и антропометрические показатели пациентов), использовался t-критерий Стьюдента. Для сравнения количественных данных, распределенных по закону, отличному от нормального (офтальмологические показатели), использовали стандартные непараметрические критерии — U-критерий Манна—Уитни. Для множественных сравнений использовали T-критерий Уилкоксона с поправкой Холма—Бонферрони. Сравнение частот показателей между группами лечения выполняли с помощью точного критерия Фишера.

Анализ параметров безопасности осуществляли среди всех пациентов, получивших хотя бы одну дозу препаратов исследования.

Результаты

Клиническая часть исследования была проведена в период с 13 марта по 10 октября 2020 г. в трех клинических центрах, два из которых находятся в Ярославле, один — в Москве.

Полностью прошли все процедуры исследования, предусмотренные протоколом, и завершили исследование 117 пациентов (59 пациентов в группе препарата Бринзолол Дуо и 58 пациентов в группе препарата Азарга).

Анализ эффективности. Уже через 2 нед терапии в обеих группах наблюдали снижение уровня ВГД. Через 1, 2 и 3 мес терапии, а также в период последующего наблюдения показатели ВГД по сравнению с исходным уровнем были значимо ниже (рис. 2).

Рис. 2. Результаты измерения уровня ВГД (мм рт. ст.) по методу Маклакова на фоне терапии препаратами, через 2 нед, 1, 2 и 3 мес, в сравнении с исходными значениями.

Среднее значение. Критерий Колмогорова—Смирнова p<0,05 (для всех групп). Критерий Уилкоксона с поправкой Холма—Бонферрони: p<0,05 в сравнении с исходным уровнем, для групп препаратов Бринзолол Дуо/Азарга соответственно.

При этом между группами не выявлено значимых различий гипотензивной эффективности на всех контрольных визитах (U-критерий Манна—Уитни, p>0,05). Первичная конечная точка была достигнута.

Также была протестирована гипотеза о не меньшей эффективности препарата Бринзолол Дуо по сравнению с препаратом Азарга по изменению среднего уровня ВГД относительно исходного уровня через 3 мес терапии (граница не меньшей эффективности была определена в 1,50 мм рт.ст.). Различие между препаратами составило 0,37 мм рт.ст. (95% доверительный интервал (ДИ) от –0,45 до 1,19), что не превышает пороговое значение (1,50 мм рт.ст.) и подтверждает альтернативную гипотезу, позволяющую сделать вывод о сопоставимой гипотензивной эффективности препаратов Бринзолол Дуо и Азарга (табл. 1).

Таблица 1. Результаты тестирования гипотезы «не хуже»

Примечание. Здесь и в табл. 2: Б — группа пациентов, применявших препарат Бринзолол Дуо; А — группа пациентов, применявших препарат Азарга.

Наблюдали значимое увеличение доли глаз (%) в группах лечения со снижением значений ВГД более чем на 30% по сравнению с исходным уровнем через 2 нед, 1, 2 и 3 мес терапии (рис. 3). Так, через 3 мес в 47 (46,5%) глазах в группе препарата Бринзолол Дуо и 45 (46,9%) глазах в группе Азарга уровень ВГД был снижен на 30% от исходного (точный критерий Фишера; p>0,05).

Рис. 3. Доля глаз со снижением уровня ВГД более чем на 30% от исходных значений через 2 нед, 1, 2 и 3 мес терапии.

Точный критерий Фишера с поправкой Холма—Бонферрони: p<0,05, в сравнении с исходным уровнем, для групп препаратов Бринзолол Дуо/Азарга соответственно.

Через 3 мес в 37 (36,6%) глазах в группе Бринзолол Дуо и 29 (30,2%) глазах в группе препарата Азарга уровень ВГД снизился до 18 мм рт.ст. и ниже (рис. 4) без значимых различий между группами (p>0,05).

Рис. 4. Доля глаз с уровнем ВГД 18,0 мм рт. ст. и менее через 2 нед, 1, 2 и 3 мес.

Точный критерий Фишера с поправкой Холма—Бонферрони: p<0,05 в сравнении с исходным уровнем, для групп препаратов Бринзолол Дуо/Азарга соответственно.

Периметрические показатели количества абсолютных скотом, скотом первого и второго порядка (табл. 2) обладали крайне высокой вариабельностью (критерий Колмогорова—Смирнова; p<0,05). Группы значимо различались еще на этапе скрининга (критерий Манна—Уитни; p<0,05). Через 3 мес терапии, при оценке относительного изменения количества скотом по сравнению с исходным уровнем, значимых различий в динамике периметрических показателей между группами не было (за исключением динамики скотом второго порядка, где различия между группами следует объяснять различиями на скрининге). Увеличения количества дефектов полей зрения за период наблюдения в обеих группах выявлено не было (критерий Манна—Уитни; p<0,05). Вторичная конечная точка была достигнута.

Таблица 2. Результаты оценки уменьшения количества абсолютных скотом, скотом первого и второго порядка через 3 мес терапии (визит 5) при сравнении с исходным уровнем (визит 0)

Примечание. * — данные представлены в виде медианы [25-го; 75-го перцентилей].

Анализ безопасности. Препараты исследования в целом хорошо переносились пациентами. Всего было зафиксировано 16 НЯ легкой или умеренной степени выраженности, в половине случаев, не требовавших назначения дополнительной терапии, медицинского вмешательства или изменения дозы и режима терапии: семь в группе препарата Бринзолол Дуо (из них три были классифицированы как имеющие возможную и вероятную связь с препаратом) и девять в группе препарата Азарга (четыре имели возможную или вероятную связь с препаратом).

Со стороны органа зрения в группе Бринзолол Дуо чаще всего пациенты отмечали такие легкой степени выраженности НЯ, как «затуманивание» зрения, ощущение инородного тела, сохранявшееся до 2 мин после закапывания. Пациенты, которые закапывали препарат Азарга, чаще жаловались на ощущение сухости, сохранявшееся в течение 30 мин после закапывания, чувство «песка» и инородного тела в глазах. Также в группе Азарга были зафиксированы случаи гордеолума (легкая степень тяжести) и гипосфагмы (умеренная степень тяжести), имевшие установленную условную связь с препаратом.

Среди системных НЯ на фоне применения препарата Бринзолол Дуо отмечены: дорсопатия, цефалгия, головокружение и повышение артериального давления легкой степени (связь с получаемой терапией условная или сомнительная), а также брадикардия, вероятно, связанная с терапией. В группе Азарга были зафиксированы легкой степени головокружение после закапывания и метеоризм, умеренной степени тяжести неинфекционный гастроэнтерит (связь с терапией была признана условной или сомнительной). Одна пациентка из группы препарата Азарга через 2 нед после начала исследования отметила затруднение дыхания на выдохе — был зафиксирован легкий бронхоспазм (вероятно, связанный с получаемой терапией). Препарат отменили.

В целом частота НЯ на фоне терапии не различалась между группами (точный критерий Фишера; p>0,05).

При проведении анализа параметров физикального и офтальмологического осмотра, ЭКГ, жизненно важных функций, общего и биохимического анализа крови, общего анализа мочи также не выявлено различий между группами (p>0,05).

Обсуждение

Эффективное снижение уровня ВГД необходимо для замедления прогрессирования нарушения зрительных функций при глаукоме [4, 6]. При назначении медикаментозной терапии следует стремиться к 30% снижению уровня ВГД от исходных значений или к достижению офтальмотонуса 18 мм рт.ст. и менее [4].

В ходе проведенного исследования оба сравниваемых препарата уже ко 2-й неделе значимо снижали уровень ВГД. При применении тимолола 0,5% в качестве монотерапии глаукомы гипотензивный эффект наступает через 20 мин после инстилляции, достигает максимума через 2 ч и продолжается не менее 24 ч, а затем происходит некоторое снижение гипотензивной активности препарата. В случае с комбинированной терапией (тимолол + бринзоламид) максимальный эффект развивается в течение 3—4 мес и остается высоким, что подтвердилось нашими данными. Через 3 мес терапии у 46,5% пациентов в группе препарата Бринзолол Дуо и у 46,9% пациентов в группе препарата сравнения Азарга уровень ВГД был снижен более чем на 30% по сравнению с исходным, при этом у 36,6 и 30,2% пациентов соответственно уровень ВГД был <18 мм рт.ст. При тестировании гипотезы неменьшей эффективности было показано, что препарат Бринзолол Дуо не менее эффективен, чем препарат сравнения Азарга.

Учитывая хроническое течение глаукомы, подразумевающее назначение гипотензивных препаратов на протяжении длительного времени, медикаментозная терапия должна быть не только эффективной, но и безопасной и хорошо переносимой. Количество и выраженность НЯ имеют большое значение для соблюдения пациентами рекомендаций врача и режима применения капель [24, 25].

В ходе данного исследования все НЯ были легкой или умеренной степени выраженности, не требовали изменения режима, медицинского вмешательства и в большинстве случаев не стали причиной отмены применения препарата. Препараты, в целом, хорошо переносились пациентами, без значимых различий по частоте НЯ.

Заключение

Таким образом, результаты проведенного исследования дают основания утверждать, что препарат Бринзолол Дуо не уступает хорошо известному препарату Азарга. Бринзолол Дуо эффективно снижает уровень ВГД у пациентов с ПОУГ, что выгодно сочетается с высокой безопасностью и хорошей переносимостью. Все это позволяет с уверенностью рекомендовать Бринзолол Дуо к применению в клинической практике.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования: И.Л., А.П.

Сбор и обработка материала: Н.К., М.Б., А.Л.

Статистическая обработка: Н.К., М.Б., А.Л.

Написание текста: И.Л.

Редактирование: И.Л., Н.К., М.Б., А.Л.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

В России число пациентов, страдающих глаукомой, превышает 1 млн человек, среди которых насчитывается более 100 тыс. человек, получивших инвалидность, и 60 тыс. человек, полностью потерявших зрение по причине глаукомы [1—3].

Цель лечения глаукомы — поддержание зрительных функций за счет замедления прогрессирования глаукомного процесса при сохранении качества жизни пациента [4]. При этом во всем мире основным является консервативное лечение с использованием гипотензивных глазных капель [4—6]. Несмотря на то что в соответствии с рекомендациями Европейского глаукомного общества [6] лечение глаукомы следует начинать с монотерапии, существуют данные о том, что терапия одним препаратом не позволяет достичь адекватного контроля уровня внутриглазного давления (ВГД) у 40% пациентов с первичной открытоугольной глаукомой (ПОУГ) [7, 8]. Так, согласно данным The Ocular Hypertension Treatment Study, большинство пациентов через 5 лет получают лечение двумя препаратами и более [7]. Кроме того, в случае диагностирования глаукомы уже на развитой и далекозашедшей стадиях рассчитывать на успех применения монотерапии нецелесообразно. Разумеется, сложный режим терапии с применением большого количества препаратов сказывается на качестве жизни пациентов, увеличивает стоимость лечения, ведет к снижению приверженности терапии [9, 10]. В связи с этим актуально назначение лекарственных средств (ЛС) в виде фиксированных комбинаций (ФК), которые позволяют не только усилить гипотензивный эффект, но и уменьшить кратность инстилляций, а значит и выраженность местных и общих побочных эффектов [11, 12].

К одним из таких препаратов относится ФК ингибитора карбоангидразы бринзоламида и бета-адреноблокатора тимолола (оригинальный препарат — Азарга), длительно применяемая в клинической практике и зарекомендовавшая себя как эффективное и безопасное ЛС [13—15]. Важно отметить, что в последние годы выросла частота использования воспроизведенных ЛС из-за их большей доступности по сравнению с оригинальными препаратами [16]. Использование дженериков увеличилось и в офтальмологии, особенно при лечении ПОУГ [17, 18]. Однако у дженериков есть потенциальные недостатки, в том числе несоответствия в упаковке, различия во вспомогательных веществах, которые могут вызвать проблемы с переносимостью; более того, до сих пор бытует мнение, что дженерики менее эффективны и имеют более низкое качество, чем оригинальные ЛС [16].

В 2022 г. появился новый препарат Бринзолол Дуо, представляющий собой вышеупомянутую ФК бринзоламида и тимолола. Поскольку вокруг использования дженериков ведется много споров, цель настоящей работы — сравнительная оценка эффективности и безопасности применения нового лекарственного препарата Бринзолол Дуо в сравнении с препаратом Азарга у пациентов с ПОУГ.

Материал и методы

Проведено многоцентровое рандомизированное открытое сравнительное в параллельных группах клиническое исследование эффективности и безопасности применения лекарственного препарата Бринзолол Дуо (МНН: бринзоламид + тимолол), капли глазные, 10 мг/мл + 5 мг/мл (АО «Отисифарм», Россия) в сравнении с препаратом Азарга (МНН: бринзоламид + тимолол), капли глазные, 10 мг/мл + 5 мг/мл («Новартис Фарма АГ», Швейцария) у пациентов с ПОУГ.

Клиническое исследование проводили на основании разрешения Минздрава России №21 от 22.01.22, номер протокола — OTC-BRD-0119.

В общей сложности было скринировано 124 пациента, рандомизировано для участия в исследовании 120 пациентов (36 мужчин и 84 женщины). Рандомизированные пациенты были разделены на две сопоставимые по возрасту и полу группы (p>0,05). Пациентам первой группы (n=60) был назначен препарат Бринзолол Дуо, пациентам второй группы (n=60) — препарат Азарга. Закапывать препараты в обеих группах было рекомендовано по единой схеме: по 1 капле в исследуемый(-е) глаз(-а) 2 раза в сутки, утром в 8:00 ± 1 ч и вечером в 20:00 ± 1 ч. Продолжительность исследования составила 84 дня.

В ходе исследования проводили семь контрольных визитов: визит 0 (скрининг), визит 1 (рандомизация и начало лечения), визиты 2—4 (терапия), визит 5 (окончание терапии), визит 6 (визит последующего наблюдения и завершения исследования). Во время каждого из визитов пациентам проводили физикальное обследование (оценка общего состояния, а также состояния органов и систем и психоневрологического статуса); мониторинг жизненно важных показателей: артериального давления, частоты сердечных сокращений, частоты дыхания, температуры тела; измерение ВГД по методу Маклакова, офтальмологический осмотр (наружный осмотр глаза, биомикроскопия, оценка остроты зрения, в том числе с коррекцией). На скрининговом визите (визит 0), а также после окончания терапии (визит 5) определяли изменения полей зрения методом автоматической статической периметрии (Перитест 300, Россия), выполняли электрокардиографию (ЭКГ), а также проводили лабораторные исследования, включавшие общий и биохимический анализ крови и общий анализ мочи.

Схема прохождения пациентами фаз исследования представлена на рис. 1.

Рис. 1. Блок-схема (CONSORT 2010) прохождения фаз исследования двух групп (отбор, распределение, последующее наблюдение и анализ данных).

n — количество пациентов, НЯ — нежелательные явления.

В исследование включали пациентов обоих полов, в возрасте от 40 до 90 лет, с ПОУГ I и II стадии на одном или обоих глазах, у которых исходно уровень ВГД недостаточно контролировался проводимой ранее (в течение не менее 2 мес на момент скрининга) гипотензивной монотерапией бета-адреноблокаторами или аналогами простагландинов. К критериям включения относили уровень ВГД на скрининговом визите от 22 до 36 мм рт.ст. (при измерении по методу Маклакова во временной интервал с 7:00 до 10:00 в любом из глаз), остроту зрения 0,1 или лучше (с коррекцией) на изучаемом глазу, а также подписанное информированное согласие пациента на участие в исследовании. Несмотря на то что при измерении по Маклакову повышенным считается уровень ВГД выше 26 мм рт.ст., пациенты с ВГД 22—26 мм рт.ст. также включались в исследование, поскольку очевидно, что уровень индивидуально переносимого ВГД у этих пациентов ниже, так как у них присутствовали изменения полей зрения и клинические проявления глаукомы, а кроме того, пациенты уже получали антиглаукомную терапию монопрепаратами (бета-адреноблокаторами или аналогами простагландинов).

Не включали в исследование пациентов с индивидуальной непереносимостью или известной гиперчувствительностью к тимололу, бринзоламиду или другим компонентам препаратов, с единственным глазом или остротой зрения менее 0,1 (с коррекцией), наличием активного инфекционно-воспалительного процесса на изучаемом глазу, выраженными дефектами полей зрения (III и IV стадия ПОУГ), а также ранее получавших терапию комбинацией (фиксированной или нефиксированной) препаратов бринзоламид и тимолол. Также исключали пациентов с тяжелыми декомпенсированными соматическими заболеваниями и принимающих не разрешенные протоколом ЛС, которые могли бы повлиять на течение и/или результаты исследования, с положительными результатами на ВИЧ, сифилис, гепатиты B и C, психическими заболеваниями, алкогольной, наркотической и/или лекарственной зависимостью в анамнезе, беременных и кормящих женщин.

Клиническое исследование было проведено в соответствии с последним пересмотром Хельсинкской декларации (2000).

Рандомизация. Распределение пациентов по группам было произведено в соотношении 1:1. При составлении плана рандомизации был использован метод блоковой рандомизации с фиксированным размером блока. Генерацию рандомизационного списка проводил специалист по статистике с помощью программного обеспечения с функцией генератора случайных чисел. Использовали рандомизацию методом конвертов.

Ослепление не предусматривалось (открытое исследование).

Критерии эффективности и безопасности терапии. Оценка эффективности терапии была основана на анализе первичных и вторичных конечных точек.

Первичная конечная точка: изменение уровня ВГД при завершении исследования относительно исходного уровня при измерении по методу Маклакова во временной интервал с 7:00 до 10:00 ч.

Вторичные конечные точки: изменение уровня ВГД относительно исходного уровня через 2 нед, 1 и 2 мес при измерении по методу Маклакова во временной интервал с 7:00 до 10:00; относительное количество глаз (%) в сравниваемых группах со снижением ВГД более чем на 30% по сравнению с исходным уровнем через 2 нед, 1, 2 и 3 мес терапии; относительное количество глаз (%) в сравниваемых группах, у которых уровень ВГД через 2 нед, 1, 2 и 3 мес терапии составил 18 мм рт. ст. и ниже; динамика изменения полей зрения на момент завершения исследования при сравнении с исходным уровнем: уменьшение количества абсолютных скотом, скотом первого и второго порядка.

Основным критерием безопасности терапии являлась сравнительная частота возникновения НЯ. Их оценивали на скрининге, а также на протяжении всего исследования, используя данные офтальмологического и физикального осмотра, оценки жизненно важных показателей, результатов ЭКГ, лабораторного мониторинга, а также на основании спонтанных сообщений/жалоб пациентов.

Критерии приверженности терапии. Измерение приверженности проводили через 2 нед, 1, 2 и 3 мес лечения путем подсчета количества применений препарата в дневнике пациента.

Определение размера выборки. Расчет размера выборки по первичной конечной точке проводили на основании границы изменения уровня ВГД в 1,5 мм рт.ст., выбранной на основании данных аналогичных исследований эффективности ФК бринзоламида и тимолола [19, 20], принятая величина стандартного отклонения (SD) — 3,0 мм рт.ст. [20]. Расчет проводили по рекомендациям [21—23]. Допускали вероятность ошибки первого рода «α» менее 5%, а мощность статистических критериев «P=(1-β)» принимали равной 80%. В результате расчета было получено, что должны были закончить исследование по протоколу не менее 50 пациентов в каждой группе. С учетом возможного выбывания 20% пациентов в ходе исследования были рандомизированы 120 пациентов.

Статистические методы. Обработку данных проводили с использованием пакета статистических программ IBM SPSS 17.0.

Интервальные (количественные) данные описаны с помощью среднего арифметического, стандартного отклонения и медианы. Категориальные (качественные) данные представлены в процентах.

Для проведения анализа использованы следующие популяционные группы: популяция всех включенных пациентов (Intent-To-Treat, ITT); популяция пациентов, завершивших исследование согласно протоколу (Per-Protocol, PP); популяция безопасности. Уровень статистической значимости равен 5% (p=0,05). Для оценки нормальности распределения использовался критерий Колмогорова—Смирнова. Для сравнения количественных данных, распределенных по закону, соответствующему нормальному распределению (демографические и антропометрические показатели пациентов), использовался t-критерий Стьюдента. Для сравнения количественных данных, распределенных по закону, отличному от нормального (офтальмологические показатели), использовали стандартные непараметрические критерии — U-критерий Манна—Уитни. Для множественных сравнений использовали T-критерий Уилкоксона с поправкой Холма—Бонферрони. Сравнение частот показателей между группами лечения выполняли с помощью точного критерия Фишера.

Анализ параметров безопасности осуществляли среди всех пациентов, получивших хотя бы одну дозу препаратов исследования.

Результаты

Клиническая часть исследования была проведена в период с 13 марта по 10 октября 2020 г. в трех клинических центрах, два из которых находятся в Ярославле, один — в Москве.

Полностью прошли все процедуры исследования, предусмотренные протоколом, и завершили исследование 117 пациентов (59 пациентов в группе препарата Бринзолол Дуо и 58 пациентов в группе препарата Азарга).

Анализ эффективности. Уже через 2 нед терапии в обеих группах наблюдали снижение уровня ВГД. Через 1, 2 и 3 мес терапии, а также в период последующего наблюдения показатели ВГД по сравнению с исходным уровнем были значимо ниже (рис. 2).

Рис. 2. Результаты измерения уровня ВГД (мм рт. ст.) по методу Маклакова на фоне терапии препаратами, через 2 нед, 1, 2 и 3 мес, в сравнении с исходными значениями.

Среднее значение. Критерий Колмогорова—Смирнова p<0,05 (для всех групп). Критерий Уилкоксона с поправкой Холма—Бонферрони: p<0,05 в сравнении с исходным уровнем, для групп препаратов Бринзолол Дуо/Азарга соответственно.

При этом между группами не выявлено значимых различий гипотензивной эффективности на всех контрольных визитах (U-критерий Манна—Уитни, p>0,05). Первичная конечная точка была достигнута.

Также была протестирована гипотеза о не меньшей эффективности препарата Бринзолол Дуо по сравнению с препаратом Азарга по изменению среднего уровня ВГД относительно исходного уровня через 3 мес терапии (граница не меньшей эффективности была определена в 1,50 мм рт.ст.). Различие между препаратами составило 0,37 мм рт.ст. (95% доверительный интервал (ДИ) от –0,45 до 1,19), что не превышает пороговое значение (1,50 мм рт.ст.) и подтверждает альтернативную гипотезу, позволяющую сделать вывод о сопоставимой гипотензивной эффективности препаратов Бринзолол Дуо и Азарга (табл. 1).

Таблица 1. Результаты тестирования гипотезы «не хуже»

Примечание. Здесь и в табл. 2: Б — группа пациентов, применявших препарат Бринзолол Дуо; А — группа пациентов, применявших препарат Азарга.

Наблюдали значимое увеличение доли глаз (%) в группах лечения со снижением значений ВГД более чем на 30% по сравнению с исходным уровнем через 2 нед, 1, 2 и 3 мес терапии (рис. 3). Так, через 3 мес в 47 (46,5%) глазах в группе препарата Бринзолол Дуо и 45 (46,9%) глазах в группе Азарга уровень ВГД был снижен на 30% от исходного (точный критерий Фишера; p>0,05).

Рис. 3. Доля глаз со снижением уровня ВГД более чем на 30% от исходных значений через 2 нед, 1, 2 и 3 мес терапии.

Точный критерий Фишера с поправкой Холма—Бонферрони: p<0,05, в сравнении с исходным уровнем, для групп препаратов Бринзолол Дуо/Азарга соответственно.

Через 3 мес в 37 (36,6%) глазах в группе Бринзолол Дуо и 29 (30,2%) глазах в группе препарата Азарга уровень ВГД снизился до 18 мм рт.ст. и ниже (рис. 4) без значимых различий между группами (p>0,05).

Рис. 4. Доля глаз с уровнем ВГД 18,0 мм рт. ст. и менее через 2 нед, 1, 2 и 3 мес.

Точный критерий Фишера с поправкой Холма—Бонферрони: p<0,05 в сравнении с исходным уровнем, для групп препаратов Бринзолол Дуо/Азарга соответственно.

Периметрические показатели количества абсолютных скотом, скотом первого и второго порядка (табл. 2) обладали крайне высокой вариабельностью (критерий Колмогорова—Смирнова; p<0,05). Группы значимо различались еще на этапе скрининга (критерий Манна—Уитни; p<0,05). Через 3 мес терапии, при оценке относительного изменения количества скотом по сравнению с исходным уровнем, значимых различий в динамике периметрических показателей между группами не было (за исключением динамики скотом второго порядка, где различия между группами следует объяснять различиями на скрининге). Увеличения количества дефектов полей зрения за период наблюдения в обеих группах выявлено не было (критерий Манна—Уитни; p<0,05). Вторичная конечная точка была достигнута.

Таблица 2. Результаты оценки уменьшения количества абсолютных скотом, скотом первого и второго порядка через 3 мес терапии (визит 5) при сравнении с исходным уровнем (визит 0)

Примечание. * — данные представлены в виде медианы [25-го; 75-го перцентилей].

Анализ безопасности. Препараты исследования в целом хорошо переносились пациентами. Всего было зафиксировано 16 НЯ легкой или умеренной степени выраженности, в половине случаев, не требовавших назначения дополнительной терапии, медицинского вмешательства или изменения дозы и режима терапии: семь в группе препарата Бринзолол Дуо (из них три были классифицированы как имеющие возможную и вероятную связь с препаратом) и девять в группе препарата Азарга (четыре имели возможную или вероятную связь с препаратом).

Со стороны органа зрения в группе Бринзолол Дуо чаще всего пациенты отмечали такие легкой степени выраженности НЯ, как «затуманивание» зрения, ощущение инородного тела, сохранявшееся до 2 мин после закапывания. Пациенты, которые закапывали препарат Азарга, чаще жаловались на ощущение сухости, сохранявшееся в течение 30 мин после закапывания, чувство «песка» и инородного тела в глазах. Также в группе Азарга были зафиксированы случаи гордеолума (легкая степень тяжести) и гипосфагмы (умеренная степень тяжести), имевшие установленную условную связь с препаратом.

Среди системных НЯ на фоне применения препарата Бринзолол Дуо отмечены: дорсопатия, цефалгия, головокружение и повышение артериального давления легкой степени (связь с получаемой терапией условная или сомнительная), а также брадикардия, вероятно, связанная с терапией. В группе Азарга были зафиксированы легкой степени головокружение после закапывания и метеоризм, умеренной степени тяжести неинфекционный гастроэнтерит (связь с терапией была признана условной или сомнительной). Одна пациентка из группы препарата Азарга через 2 нед после начала исследования отметила затруднение дыхания на выдохе — был зафиксирован легкий бронхоспазм (вероятно, связанный с получаемой терапией). Препарат отменили.

В целом частота НЯ на фоне терапии не различалась между группами (точный критерий Фишера; p>0,05).

При проведении анализа параметров физикального и офтальмологического осмотра, ЭКГ, жизненно важных функций, общего и биохимического анализа крови, общего анализа мочи также не выявлено различий между группами (p>0,05).

Обсуждение

Эффективное снижение уровня ВГД необходимо для замедления прогрессирования нарушения зрительных функций при глаукоме [4, 6]. При назначении медикаментозной терапии следует стремиться к 30% снижению уровня ВГД от исходных значений или к достижению офтальмотонуса 18 мм рт.ст. и менее [4].

В ходе проведенного исследования оба сравниваемых препарата уже ко 2-й неделе значимо снижали уровень ВГД. При применении тимолола 0,5% в качестве монотерапии глаукомы гипотензивный эффект наступает через 20 мин после инстилляции, достигает максимума через 2 ч и продолжается не менее 24 ч, а затем происходит некоторое снижение гипотензивной активности препарата. В случае с комбинированной терапией (тимолол + бринзоламид) максимальный эффект развивается в течение 3—4 мес и остается высоким, что подтвердилось нашими данными. Через 3 мес терапии у 46,5% пациентов в группе препарата Бринзолол Дуо и у 46,9% пациентов в группе препарата сравнения Азарга уровень ВГД был снижен более чем на 30% по сравнению с исходным, при этом у 36,6 и 30,2% пациентов соответственно уровень ВГД был <18 мм рт.ст. При тестировании гипотезы неменьшей эффективности было показано, что препарат Бринзолол Дуо не менее эффективен, чем препарат сравнения Азарга.

Учитывая хроническое течение глаукомы, подразумевающее назначение гипотензивных препаратов на протяжении длительного времени, медикаментозная терапия должна быть не только эффективной, но и безопасной и хорошо переносимой. Количество и выраженность НЯ имеют большое значение для соблюдения пациентами рекомендаций врача и режима применения капель [24, 25].

В ходе данного исследования все НЯ были легкой или умеренной степени выраженности, не требовали изменения режима, медицинского вмешательства и в большинстве случаев не стали причиной отмены применения препарата. Препараты, в целом, хорошо переносились пациентами, без значимых различий по частоте НЯ.

Заключение

Таким образом, результаты проведенного исследования дают основания утверждать, что препарат Бринзолол Дуо не уступает хорошо известному препарату Азарга. Бринзолол Дуо эффективно снижает уровень ВГД у пациентов с ПОУГ, что выгодно сочетается с высокой безопасностью и хорошей переносимостью. Все это позволяет с уверенностью рекомендовать Бринзолол Дуо к применению в клинической практике.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования: И.Л., А.П.

Сбор и обработка материала: Н.К., М.Б., А.Л.

Статистическая обработка: Н.К., М.Б., А.Л.

Написание текста: И.Л.

Редактирование: И.Л., Н.К., М.Б., А.Л.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

В России число пациентов, страдающих глаукомой, превышает 1 млн человек, среди которых насчитывается более 100 тыс. человек, получивших инвалидность, и 60 тыс. человек, полностью потерявших зрение по причине глаукомы [1—3].

Цель лечения глаукомы — поддержание зрительных функций за счет замедления прогрессирования глаукомного процесса при сохранении качества жизни пациента [4]. При этом во всем мире основным является консервативное лечение с использованием гипотензивных глазных капель [4—6]. Несмотря на то что в соответствии с рекомендациями Европейского глаукомного общества [6] лечение глаукомы следует начинать с монотерапии, существуют данные о том, что терапия одним препаратом не позволяет достичь адекватного контроля уровня внутриглазного давления (ВГД) у 40% пациентов с первичной открытоугольной глаукомой (ПОУГ) [7, 8]. Так, согласно данным The Ocular Hypertension Treatment Study, большинство пациентов через 5 лет получают лечение двумя препаратами и более [7]. Кроме того, в случае диагностирования глаукомы уже на развитой и далекозашедшей стадиях рассчитывать на успех применения монотерапии нецелесообразно. Разумеется, сложный режим терапии с применением большого количества препаратов сказывается на качестве жизни пациентов, увеличивает стоимость лечения, ведет к снижению приверженности терапии [9, 10]. В связи с этим актуально назначение лекарственных средств (ЛС) в виде фиксированных комбинаций (ФК), которые позволяют не только усилить гипотензивный эффект, но и уменьшить кратность инстилляций, а значит и выраженность местных и общих побочных эффектов [11, 12].

К одним из таких препаратов относится ФК ингибитора карбоангидразы бринзоламида и бета-адреноблокатора тимолола (оригинальный препарат — Азарга), длительно применяемая в клинической практике и зарекомендовавшая себя как эффективное и безопасное ЛС [13—15]. Важно отметить, что в последние годы выросла частота использования воспроизведенных ЛС из-за их большей доступности по сравнению с оригинальными препаратами [16]. Использование дженериков увеличилось и в офтальмологии, особенно при лечении ПОУГ [17, 18]. Однако у дженериков есть потенциальные недостатки, в том числе несоответствия в упаковке, различия во вспомогательных веществах, которые могут вызвать проблемы с переносимостью; более того, до сих пор бытует мнение, что дженерики менее эффективны и имеют более низкое качество, чем оригинальные ЛС [16].

В 2022 г. появился новый препарат Бринзолол Дуо, представляющий собой вышеупомянутую ФК бринзоламида и тимолола. Поскольку вокруг использования дженериков ведется много споров, цель настоящей работы — сравнительная оценка эффективности и безопасности применения нового лекарственного препарата Бринзолол Дуо в сравнении с препаратом Азарга у пациентов с ПОУГ.

Материал и методы

Проведено многоцентровое рандомизированное открытое сравнительное в параллельных группах клиническое исследование эффективности и безопасности применения лекарственного препарата Бринзолол Дуо (МНН: бринзоламид + тимолол), капли глазные, 10 мг/мл + 5 мг/мл (АО «Отисифарм», Россия) в сравнении с препаратом Азарга (МНН: бринзоламид + тимолол), капли глазные, 10 мг/мл + 5 мг/мл («Новартис Фарма АГ», Швейцария) у пациентов с ПОУГ.

Клиническое исследование проводили на основании разрешения Минздрава России №21 от 22.01.22, номер протокола — OTC-BRD-0119.

В общей сложности было скринировано 124 пациента, рандомизировано для участия в исследовании 120 пациентов (36 мужчин и 84 женщины). Рандомизированные пациенты были разделены на две сопоставимые по возрасту и полу группы (p>0,05). Пациентам первой группы (n=60) был назначен препарат Бринзолол Дуо, пациентам второй группы (n=60) — препарат Азарга. Закапывать препараты в обеих группах было рекомендовано по единой схеме: по 1 капле в исследуемый(-е) глаз(-а) 2 раза в сутки, утром в 8:00 ± 1 ч и вечером в 20:00 ± 1 ч. Продолжительность исследования составила 84 дня.

В ходе исследования проводили семь контрольных визитов: визит 0 (скрининг), визит 1 (рандомизация и начало лечения), визиты 2—4 (терапия), визит 5 (окончание терапии), визит 6 (визит последующего наблюдения и завершения исследования). Во время каждого из визитов пациентам проводили физикальное обследование (оценка общего состояния, а также состояния органов и систем и психоневрологического статуса); мониторинг жизненно важных показателей: артериального давления, частоты сердечных сокращений, частоты дыхания, температуры тела; измерение ВГД по методу Маклакова, офтальмологический осмотр (наружный осмотр глаза, биомикроскопия, оценка остроты зрения, в том числе с коррекцией). На скрининговом визите (визит 0), а также после окончания терапии (визит 5) определяли изменения полей зрения методом автоматической статической периметрии (Перитест 300, Россия), выполняли электрокардиографию (ЭКГ), а также проводили лабораторные исследования, включавшие общий и биохимический анализ крови и общий анализ мочи.

Схема прохождения пациентами фаз исследования представлена на рис. 1.

Рис. 1. Блок-схема (CONSORT 2010) прохождения фаз исследования двух групп (отбор, распределение, последующее наблюдение и анализ данных).

n — количество пациентов, НЯ — нежелательные явления.

В исследование включали пациентов обоих полов, в возрасте от 40 до 90 лет, с ПОУГ I и II стадии на одном или обоих глазах, у которых исходно уровень ВГД недостаточно контролировался проводимой ранее (в течение не менее 2 мес на момент скрининга) гипотензивной монотерапией бета-адреноблокаторами или аналогами простагландинов. К критериям включения относили уровень ВГД на скрининговом визите от 22 до 36 мм рт.ст. (при измерении по методу Маклакова во временной интервал с 7:00 до 10:00 в любом из глаз), остроту зрения 0,1 или лучше (с коррекцией) на изучаемом глазу, а также подписанное информированное согласие пациента на участие в исследовании. Несмотря на то что при измерении по Маклакову повышенным считается уровень ВГД выше 26 мм рт.ст., пациенты с ВГД 22—26 мм рт.ст. также включались в исследование, поскольку очевидно, что уровень индивидуально переносимого ВГД у этих пациентов ниже, так как у них присутствовали изменения полей зрения и клинические проявления глаукомы, а кроме того, пациенты уже получали антиглаукомную терапию монопрепаратами (бета-адреноблокаторами или аналогами простагландинов).

Не включали в исследование пациентов с индивидуальной непереносимостью или известной гиперчувствительностью к тимололу, бринзоламиду или другим компонентам препаратов, с единственным глазом или остротой зрения менее 0,1 (с коррекцией), наличием активного инфекционно-воспалительного процесса на изучаемом глазу, выраженными дефектами полей зрения (III и IV стадия ПОУГ), а также ранее получавших терапию комбинацией (фиксированной или нефиксированной) препаратов бринзоламид и тимолол. Также исключали пациентов с тяжелыми декомпенсированными соматическими заболеваниями и принимающих не разрешенные протоколом ЛС, которые могли бы повлиять на течение и/или результаты исследования, с положительными результатами на ВИЧ, сифилис, гепатиты B и C, психическими заболеваниями, алкогольной, наркотической и/или лекарственной зависимостью в анамнезе, беременных и кормящих женщин.

Клиническое исследование было проведено в соответствии с последним пересмотром Хельсинкской декларации (2000).

Рандомизация. Распределение пациентов по группам было произведено в соотношении 1:1. При составлении плана рандомизации был использован метод блоковой рандомизации с фиксированным размером блока. Генерацию рандомизационного списка проводил специалист по статистике с помощью программного обеспечения с функцией генератора случайных чисел. Использовали рандомизацию методом конвертов.

Ослепление не предусматривалось (открытое исследование).

Критерии эффективности и безопасности терапии. Оценка эффективности терапии была основана на анализе первичных и вторичных конечных точек.

Первичная конечная точка: изменение уровня ВГД при завершении исследования относительно исходного уровня при измерении по методу Маклакова во временной интервал с 7:00 до 10:00 ч.

Вторичные конечные точки: изменение уровня ВГД относительно исходного уровня через 2 нед, 1 и 2 мес при измерении по методу Маклакова во временной интервал с 7:00 до 10:00; относительное количество глаз (%) в сравниваемых группах со снижением ВГД более чем на 30% по сравнению с исходным уровнем через 2 нед, 1, 2 и 3 мес терапии; относительное количество глаз (%) в сравниваемых группах, у которых уровень ВГД через 2 нед, 1, 2 и 3 мес терапии составил 18 мм рт. ст. и ниже; динамика изменения полей зрения на момент завершения исследования при сравнении с исходным уровнем: уменьшение количества абсолютных скотом, скотом первого и второго порядка.

Основным критерием безопасности терапии являлась сравнительная частота возникновения НЯ. Их оценивали на скрининге, а также на протяжении всего исследования, используя данные офтальмологического и физикального осмотра, оценки жизненно важных показателей, результатов ЭКГ, лабораторного мониторинга, а также на основании спонтанных сообщений/жалоб пациентов.

Критерии приверженности терапии. Измерение приверженности проводили через 2 нед, 1, 2 и 3 мес лечения путем подсчета количества применений препарата в дневнике пациента.

Определение размера выборки. Расчет размера выборки по первичной конечной точке проводили на основании границы изменения уровня ВГД в 1,5 мм рт.ст., выбранной на основании данных аналогичных исследований эффективности ФК бринзоламида и тимолола [19, 20], принятая величина стандартного отклонения (SD) — 3,0 мм рт.ст. [20]. Расчет проводили по рекомендациям [21—23]. Допускали вероятность ошибки первого рода «α» менее 5%, а мощность статистических критериев «P=(1-β)» принимали равной 80%. В результате расчета было получено, что должны были закончить исследование по протоколу не менее 50 пациентов в каждой группе. С учетом возможного выбывания 20% пациентов в ходе исследования были рандомизированы 120 пациентов.

Статистические методы. Обработку данных проводили с использованием пакета статистических программ IBM SPSS 17.0.

Интервальные (количественные) данные описаны с помощью среднего арифметического, стандартного отклонения и медианы. Категориальные (качественные) данные представлены в процентах.

Для проведения анализа использованы следующие популяционные группы: популяция всех включенных пациентов (Intent-To-Treat, ITT); популяция пациентов, завершивших исследование согласно протоколу (Per-Protocol, PP); популяция безопасности. Уровень статистической значимости равен 5% (p=0,05). Для оценки нормальности распределения использовался критерий Колмогорова—Смирнова. Для сравнения количественных данных, распределенных по закону, соответствующему нормальному распределению (демографические и антропометрические показатели пациентов), использовался t-критерий Стьюдента. Для сравнения количественных данных, распределенных по закону, отличному от нормального (офтальмологические показатели), использовали стандартные непараметрические критерии — U-критерий Манна—Уитни. Для множественных сравнений использовали T-критерий Уилкоксона с поправкой Холма—Бонферрони. Сравнение частот показателей между группами лечения выполняли с помощью точного критерия Фишера.

Анализ параметров безопасности осуществляли среди всех пациентов, получивших хотя бы одну дозу препаратов исследования.

Результаты

Клиническая часть исследования была проведена в период с 13 марта по 10 октября 2020 г. в трех клинических центрах, два из которых находятся в Ярославле, один — в Москве.

Полностью прошли все процедуры исследования, предусмотренные протоколом, и завершили исследование 117 пациентов (59 пациентов в группе препарата Бринзолол Дуо и 58 пациентов в группе препарата Азарга).

Анализ эффективности. Уже через 2 нед терапии в обеих группах наблюдали снижение уровня ВГД. Через 1, 2 и 3 мес терапии, а также в период последующего наблюдения показатели ВГД по сравнению с исходным уровнем были значимо ниже (рис. 2).

Рис. 2. Результаты измерения уровня ВГД (мм рт. ст.) по методу Маклакова на фоне терапии препаратами, через 2 нед, 1, 2 и 3 мес, в сравнении с исходными значениями.

Среднее значение. Критерий Колмогорова—Смирнова p<0,05 (для всех групп). Критерий Уилкоксона с поправкой Холма—Бонферрони: p<0,05 в сравнении с исходным уровнем, для групп препаратов Бринзолол Дуо/Азарга соответственно.

При этом между группами не выявлено значимых различий гипотензивной эффективности на всех контрольных визитах (U-критерий Манна—Уитни, p>0,05). Первичная конечная точка была достигнута.

Также была протестирована гипотеза о не меньшей эффективности препарата Бринзолол Дуо по сравнению с препаратом Азарга по изменению среднего уровня ВГД относительно исходного уровня через 3 мес терапии (граница не меньшей эффективности была определена в 1,50 мм рт.ст.). Различие между препаратами составило 0,37 мм рт.ст. (95% доверительный интервал (ДИ) от –0,45 до 1,19), что не превышает пороговое значение (1,50 мм рт.ст.) и подтверждает альтернативную гипотезу, позволяющую сделать вывод о сопоставимой гипотензивной эффективности препаратов Бринзолол Дуо и Азарга (табл. 1).

Таблица 1. Результаты тестирования гипотезы «не хуже»

Примечание. Здесь и в табл. 2: Б — группа пациентов, применявших препарат Бринзолол Дуо; А — группа пациентов, применявших препарат Азарга.

Наблюдали значимое увеличение доли глаз (%) в группах лечения со снижением значений ВГД более чем на 30% по сравнению с исходным уровнем через 2 нед, 1, 2 и 3 мес терапии (рис. 3). Так, через 3 мес в 47 (46,5%) глазах в группе препарата Бринзолол Дуо и 45 (46,9%) глазах в группе Азарга уровень ВГД был снижен на 30% от исходного (точный критерий Фишера; p>0,05).

Рис. 3. Доля глаз со снижением уровня ВГД более чем на 30% от исходных значений через 2 нед, 1, 2 и 3 мес терапии.

Точный критерий Фишера с поправкой Холма—Бонферрони: p<0,05, в сравнении с исходным уровнем, для групп препаратов Бринзолол Дуо/Азарга соответственно.

Через 3 мес в 37 (36,6%) глазах в группе Бринзолол Дуо и 29 (30,2%) глазах в группе препарата Азарга уровень ВГД снизился до 18 мм рт.ст. и ниже (рис. 4) без значимых различий между группами (p>0,05).

Рис. 4. Доля глаз с уровнем ВГД 18,0 мм рт. ст. и менее через 2 нед, 1, 2 и 3 мес.

Точный критерий Фишера с поправкой Холма—Бонферрони: p<0,05 в сравнении с исходным уровнем, для групп препаратов Бринзолол Дуо/Азарга соответственно.

Периметрические показатели количества абсолютных скотом, скотом первого и второго порядка (табл. 2) обладали крайне высокой вариабельностью (критерий Колмогорова—Смирнова; p<0,05). Группы значимо различались еще на этапе скрининга (критерий Манна—Уитни; p<0,05). Через 3 мес терапии, при оценке относительного изменения количества скотом по сравнению с исходным уровнем, значимых различий в динамике периметрических показателей между группами не было (за исключением динамики скотом второго порядка, где различия между группами следует объяснять различиями на скрининге). Увеличения количества дефектов полей зрения за период наблюдения в обеих группах выявлено не было (критерий Манна—Уитни; p<0,05). Вторичная конечная точка была достигнута.

Таблица 2. Результаты оценки уменьшения количества абсолютных скотом, скотом первого и второго порядка через 3 мес терапии (визит 5) при сравнении с исходным уровнем (визит 0)

Примечание. * — данные представлены в виде медианы [25-го; 75-го перцентилей].

Анализ безопасности. Препараты исследования в целом хорошо переносились пациентами. Всего было зафиксировано 16 НЯ легкой или умеренной степени выраженности, в половине случаев, не требовавших назначения дополнительной терапии, медицинского вмешательства или изменения дозы и режима терапии: семь в группе препарата Бринзолол Дуо (из них три были классифицированы как имеющие возможную и вероятную связь с препаратом) и девять в группе препарата Азарга (четыре имели возможную или вероятную связь с препаратом).

Со стороны органа зрения в группе Бринзолол Дуо чаще всего пациенты отмечали такие легкой степени выраженности НЯ, как «затуманивание» зрения, ощущение инородного тела, сохранявшееся до 2 мин после закапывания. Пациенты, которые закапывали препарат Азарга, чаще жаловались на ощущение сухости, сохранявшееся в течение 30 мин после закапывания, чувство «песка» и инородного тела в глазах. Также в группе Азарга были зафиксированы случаи гордеолума (легкая степень тяжести) и гипосфагмы (умеренная степень тяжести), имевшие установленную условную связь с препаратом.

Среди системных НЯ на фоне применения препарата Бринзолол Дуо отмечены: дорсопатия, цефалгия, головокружение и повышение артериального давления легкой степени (связь с получаемой терапией условная или сомнительная), а также брадикардия, вероятно, связанная с терапией. В группе Азарга были зафиксированы легкой степени головокружение после закапывания и метеоризм, умеренной степени тяжести неинфекционный гастроэнтерит (связь с терапией была признана условной или сомнительной). Одна пациентка из группы препарата Азарга через 2 нед после начала исследования отметила затруднение дыхания на выдохе — был зафиксирован легкий бронхоспазм (вероятно, связанный с получаемой терапией). Препарат отменили.

В целом частота НЯ на фоне терапии не различалась между группами (точный критерий Фишера; p>0,05).

При проведении анализа параметров физикального и офтальмологического осмотра, ЭКГ, жизненно важных функций, общего и биохимического анализа крови, общего анализа мочи также не выявлено различий между группами (p>0,05).

Обсуждение

Эффективное снижение уровня ВГД необходимо для замедления прогрессирования нарушения зрительных функций при глаукоме [4, 6]. При назначении медикаментозной терапии следует стремиться к 30% снижению уровня ВГД от исходных значений или к достижению офтальмотонуса 18 мм рт.ст. и менее [4].

В ходе проведенного исследования оба сравниваемых препарата уже ко 2-й неделе значимо снижали уровень ВГД. При применении тимолола 0,5% в качестве монотерапии глаукомы гипотензивный эффект наступает через 20 мин после инстилляции, достигает максимума через 2 ч и продолжается не менее 24 ч, а затем происходит некоторое снижение гипотензивной активности препарата. В случае с комбинированной терапией (тимолол + бринзоламид) максимальный эффект развивается в течение 3—4 мес и остается высоким, что подтвердилось нашими данными. Через 3 мес терапии у 46,5% пациентов в группе препарата Бринзолол Дуо и у 46,9% пациентов в группе препарата сравнения Азарга уровень ВГД был снижен более чем на 30% по сравнению с исходным, при этом у 36,6 и 30,2% пациентов соответственно уровень ВГД был <18 мм рт.ст. При тестировании гипотезы неменьшей эффективности было показано, что препарат Бринзолол Дуо не менее эффективен, чем препарат сравнения Азарга.

Учитывая хроническое течение глаукомы, подразумевающее назначение гипотензивных препаратов на протяжении длительного времени, медикаментозная терапия должна быть не только эффективной, но и безопасной и хорошо переносимой. Количество и выраженность НЯ имеют большое значение для соблюдения пациентами рекомендаций врача и режима применения капель [24, 25].

В ходе данного исследования все НЯ были легкой или умеренной степени выраженности, не требовали изменения режима, медицинского вмешательства и в большинстве случаев не стали причиной отмены применения препарата. Препараты, в целом, хорошо переносились пациентами, без значимых различий по частоте НЯ.

Заключение

Таким образом, результаты проведенного исследования дают основания утверждать, что препарат Бринзолол Дуо не уступает хорошо известному препарату Азарга. Бринзолол Дуо эффективно снижает уровень ВГД у пациентов с ПОУГ, что выгодно сочетается с высокой безопасностью и хорошей переносимостью. Все это позволяет с уверенностью рекомендовать Бринзолол Дуо к применению в клинической практике.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования: И.Л., А.П.

Сбор и обработка материала: Н.К., М.Б., А.Л.

Статистическая обработка: Н.К., М.Б., А.Л.

Написание текста: И.Л.

Редактирование: И.Л., Н.К., М.Б., А.Л.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

В России число пациентов, страдающих глаукомой, превышает 1 млн человек, среди которых насчитывается более 100 тыс. человек, получивших инвалидность, и 60 тыс. человек, полностью потерявших зрение по причине глаукомы [1—3].

Цель лечения глаукомы — поддержание зрительных функций за счет замедления прогрессирования глаукомного процесса при сохранении качества жизни пациента [4]. При этом во всем мире основным является консервативное лечение с использованием гипотензивных глазных капель [4—6]. Несмотря на то что в соответствии с рекомендациями Европейского глаукомного общества [6] лечение глаукомы следует начинать с монотерапии, существуют данные о том, что терапия одним препаратом не позволяет достичь адекватного контроля уровня внутриглазного давления (ВГД) у 40% пациентов с первичной открытоугольной глаукомой (ПОУГ) [7, 8]. Так, согласно данным The Ocular Hypertension Treatment Study, большинство пациентов через 5 лет получают лечение двумя препаратами и более [7]. Кроме того, в случае диагностирования глаукомы уже на развитой и далекозашедшей стадиях рассчитывать на успех применения монотерапии нецелесообразно. Разумеется, сложный режим терапии с применением большого количества препаратов сказывается на качестве жизни пациентов, увеличивает стоимость лечения, ведет к снижению приверженности терапии [9, 10]. В связи с этим актуально назначение лекарственных средств (ЛС) в виде фиксированных комбинаций (ФК), которые позволяют не только усилить гипотензивный эффект, но и уменьшить кратность инстилляций, а значит и выраженность местных и общих побочных эффектов [11, 12].

К одним из таких препаратов относится ФК ингибитора карбоангидразы бринзоламида и бета-адреноблокатора тимолола (оригинальный препарат — Азарга), длительно применяемая в клинической практике и зарекомендовавшая себя как эффективное и безопасное ЛС [13—15]. Важно отметить, что в последние годы выросла частота использования воспроизведенных ЛС из-за их большей доступности по сравнению с оригинальными препаратами [16]. Использование дженериков увеличилось и в офтальмологии, особенно при лечении ПОУГ [17, 18]. Однако у дженериков есть потенциальные недостатки, в том числе несоответствия в упаковке, различия во вспомогательных веществах, которые могут вызвать проблемы с переносимостью; более того, до сих пор бытует мнение, что дженерики менее эффективны и имеют более низкое качество, чем оригинальные ЛС [16].

В 2022 г. появился новый препарат Бринзолол Дуо, представляющий собой вышеупомянутую ФК бринзоламида и тимолола. Поскольку вокруг использования дженериков ведется много споров, цель настоящей работы — сравнительная оценка эффективности и безопасности применения нового лекарственного препарата Бринзолол Дуо в сравнении с препаратом Азарга у пациентов с ПОУГ.

Материал и методы

Проведено многоцентровое рандомизированное открытое сравнительное в параллельных группах клиническое исследование эффективности и безопасности применения лекарственного препарата Бринзолол Дуо (МНН: бринзоламид + тимолол), капли глазные, 10 мг/мл + 5 мг/мл (АО «Отисифарм», Россия) в сравнении с препаратом Азарга (МНН: бринзоламид + тимолол), капли глазные, 10 мг/мл + 5 мг/мл («Новартис Фарма АГ», Швейцария) у пациентов с ПОУГ.

Клиническое исследование проводили на основании разрешения Минздрава России №21 от 22.01.22, номер протокола — OTC-BRD-0119.

В общей сложности было скринировано 124 пациента, рандомизировано для участия в исследовании 120 пациентов (36 мужчин и 84 женщины). Рандомизированные пациенты были разделены на две сопоставимые по возрасту и полу группы (p>0,05). Пациентам первой группы (n=60) был назначен препарат Бринзолол Дуо, пациентам второй группы (n=60) — препарат Азарга. Закапывать препараты в обеих группах было рекомендовано по единой схеме: по 1 капле в исследуемый(-е) глаз(-а) 2 раза в сутки, утром в 8:00 ± 1 ч и вечером в 20:00 ± 1 ч. Продолжительность исследования составила 84 дня.

В ходе исследования проводили семь контрольных визитов: визит 0 (скрининг), визит 1 (рандомизация и начало лечения), визиты 2—4 (терапия), визит 5 (окончание терапии), визит 6 (визит последующего наблюдения и завершения исследования). Во время каждого из визитов пациентам проводили физикальное обследование (оценка общего состояния, а также состояния органов и систем и психоневрологического статуса); мониторинг жизненно важных показателей: артериального давления, частоты сердечных сокращений, частоты дыхания, температуры тела; измерение ВГД по методу Маклакова, офтальмологический осмотр (наружный осмотр глаза, биомикроскопия, оценка остроты зрения, в том числе с коррекцией). На скрининговом визите (визит 0), а также после окончания терапии (визит 5) определяли изменения полей зрения методом автоматической статической периметрии (Перитест 300, Россия), выполняли электрокардиографию (ЭКГ), а также проводили лабораторные исследования, включавшие общий и биохимический анализ крови и общий анализ мочи.

Схема прохождения пациентами фаз исследования представлена на рис. 1.

Рис. 1. Блок-схема (CONSORT 2010) прохождения фаз исследования двух групп (отбор, распределение, последующее наблюдение и анализ данных).

n — количество пациентов, НЯ — нежелательные явления.

В исследование включали пациентов обоих полов, в возрасте от 40 до 90 лет, с ПОУГ I и II стадии на одном или обоих глазах, у которых исходно уровень ВГД недостаточно контролировался проводимой ранее (в течение не менее 2 мес на момент скрининга) гипотензивной монотерапией бета-адреноблокаторами или аналогами простагландинов. К критериям включения относили уровень ВГД на скрининговом визите от 22 до 36 мм рт.ст. (при измерении по методу Маклакова во временной интервал с 7:00 до 10:00 в любом из глаз), остроту зрения 0,1 или лучше (с коррекцией) на изучаемом глазу, а также подписанное информированное согласие пациента на участие в исследовании. Несмотря на то что при измерении по Маклакову повышенным считается уровень ВГД выше 26 мм рт.ст., пациенты с ВГД 22—26 мм рт.ст. также включались в исследование, поскольку очевидно, что уровень индивидуально переносимого ВГД у этих пациентов ниже, так как у них присутствовали изменения полей зрения и клинические проявления глаукомы, а кроме того, пациенты уже получали антиглаукомную терапию монопрепаратами (бета-адреноблокаторами или аналогами простагландинов).

Не включали в исследование пациентов с индивидуальной непереносимостью или известной гиперчувствительностью к тимололу, бринзоламиду или другим компонентам препаратов, с единственным глазом или остротой зрения менее 0,1 (с коррекцией), наличием активного инфекционно-воспалительного процесса на изучаемом глазу, выраженными дефектами полей зрения (III и IV стадия ПОУГ), а также ранее получавших терапию комбинацией (фиксированной или нефиксированной) препаратов бринзоламид и тимолол. Также исключали пациентов с тяжелыми декомпенсированными соматическими заболеваниями и принимающих не разрешенные протоколом ЛС, которые могли бы повлиять на течение и/или результаты исследования, с положительными результатами на ВИЧ, сифилис, гепатиты B и C, психическими заболеваниями, алкогольной, наркотической и/или лекарственной зависимостью в анамнезе, беременных и кормящих женщин.

Клиническое исследование было проведено в соответствии с последним пересмотром Хельсинкской декларации (2000).

Рандомизация. Распределение пациентов по группам было произведено в соотношении 1:1. При составлении плана рандомизации был использован метод блоковой рандомизации с фиксированным размером блока. Генерацию рандомизационного списка проводил специалист по статистике с помощью программного обеспечения с функцией генератора случайных чисел. Использовали рандомизацию методом конвертов.

Ослепление не предусматривалось (открытое исследование).

Критерии эффективности и безопасности терапии. Оценка эффективности терапии была основана на анализе первичных и вторичных конечных точек.

Первичная конечная точка: изменение уровня ВГД при завершении исследования относительно исходного уровня при измерении по методу Маклакова во временной интервал с 7:00 до 10:00 ч.

Вторичные конечные точки: изменение уровня ВГД относительно исходного уровня через 2 нед, 1 и 2 мес при измерении по методу Маклакова во временной интервал с 7:00 до 10:00; относительное количество глаз (%) в сравниваемых группах со снижением ВГД более чем на 30% по сравнению с исходным уровнем через 2 нед, 1, 2 и 3 мес терапии; относительное количество глаз (%) в сравниваемых группах, у которых уровень ВГД через 2 нед, 1, 2 и 3 мес терапии составил 18 мм рт. ст. и ниже; динамика изменения полей зрения на момент завершения исследования при сравнении с исходным уровнем: уменьшение количества абсолютных скотом, скотом первого и второго порядка.

Основным критерием безопасности терапии являлась сравнительная частота возникновения НЯ. Их оценивали на скрининге, а также на протяжении всего исследования, используя данные офтальмологического и физикального осмотра, оценки жизненно важных показателей, результатов ЭКГ, лабораторного мониторинга, а также на основании спонтанных сообщений/жалоб пациентов.

Критерии приверженности терапии. Измерение приверженности проводили через 2 нед, 1, 2 и 3 мес лечения путем подсчета количества применений препарата в дневнике пациента.

Определение размера выборки. Расчет размера выборки по первичной конечной точке проводили на основании границы изменения уровня ВГД в 1,5 мм рт.ст., выбранной на основании данных аналогичных исследований эффективности ФК бринзоламида и тимолола [19, 20], принятая величина стандартного отклонения (SD) — 3,0 мм рт.ст. [20]. Расчет проводили по рекомендациям [21—23]. Допускали вероятность ошибки первого рода «α» менее 5%, а мощность статистических критериев «P=(1-β)» принимали равной 80%. В результате расчета было получено, что должны были закончить исследование по протоколу не менее 50 пациентов в каждой группе. С учетом возможного выбывания 20% пациентов в ходе исследования были рандомизированы 120 пациентов.

Статистические методы. Обработку данных проводили с использованием пакета статистических программ IBM SPSS 17.0.

Интервальные (количественные) данные описаны с помощью среднего арифметического, стандартного отклонения и медианы. Категориальные (качественные) данные представлены в процентах.

Для проведения анализа использованы следующие популяционные группы: популяция всех включенных пациентов (Intent-To-Treat, ITT); популяция пациентов, завершивших исследование согласно протоколу (Per-Protocol, PP); популяция безопасности. Уровень статистической значимости равен 5% (p=0,05). Для оценки нормальности распределения использовался критерий Колмогорова—Смирнова. Для сравнения количественных данных, распределенных по закону, соответствующему нормальному распределению (демографические и антропометрические показатели пациентов), использовался t-критерий Стьюдента. Для сравнения количественных данных, распределенных по закону, отличному от нормального (офтальмологические показатели), использовали стандартные непараметрические критерии — U-критерий Манна—Уитни. Для множественных сравнений использовали T-критерий Уилкоксона с поправкой Холма—Бонферрони. Сравнение частот показателей между группами лечения выполняли с помощью точного критерия Фишера.

Анализ параметров безопасности осуществляли среди всех пациентов, получивших хотя бы одну дозу препаратов исследования.

Результаты

Клиническая часть исследования была проведена в период с 13 марта по 10 октября 2020 г. в трех клинических центрах, два из которых находятся в Ярославле, один — в Москве.

Полностью прошли все процедуры исследования, предусмотренные протоколом, и завершили исследование 117 пациентов (59 пациентов в группе препарата Бринзолол Дуо и 58 пациентов в группе препарата Азарга).

Анализ эффективности. Уже через 2 нед терапии в обеих группах наблюдали снижение уровня ВГД. Через 1, 2 и 3 мес терапии, а также в период последующего наблюдения показатели ВГД по сравнению с исходным уровнем были значимо ниже (рис. 2).

Рис. 2. Результаты измерения уровня ВГД (мм рт. ст.) по методу Маклакова на фоне терапии препаратами, через 2 нед, 1, 2 и 3 мес, в сравнении с исходными значениями.

Среднее значение. Критерий Колмогорова—Смирнова p<0,05 (для всех групп). Критерий Уилкоксона с поправкой Холма—Бонферрони: p<0,05 в сравнении с исходным уровнем, для групп препаратов Бринзолол Дуо/Азарга соответственно.

При этом между группами не выявлено значимых различий гипотензивной эффективности на всех контрольных визитах (U-критерий Манна—Уитни, p>0,05). Первичная конечная точка была достигнута.

Также была протестирована гипотеза о не меньшей эффективности препарата Бринзолол Дуо по сравнению с препаратом Азарга по изменению среднего уровня ВГД относительно исходного уровня через 3 мес терапии (граница не меньшей эффективности была определена в 1,50 мм рт.ст.). Различие между препаратами составило 0,37 мм рт.ст. (95% доверительный интервал (ДИ) от –0,45 до 1,19), что не превышает пороговое значение (1,50 мм рт.ст.) и подтверждает альтернативную гипотезу, позволяющую сделать вывод о сопоставимой гипотензивной эффективности препаратов Бринзолол Дуо и Азарга (табл. 1).

Таблица 1. Результаты тестирования гипотезы «не хуже»

Примечание. Здесь и в табл. 2: Б — группа пациентов, применявших препарат Бринзолол Дуо; А — группа пациентов, применявших препарат Азарга.

Наблюдали значимое увеличение доли глаз (%) в группах лечения со снижением значений ВГД более чем на 30% по сравнению с исходным уровнем через 2 нед, 1, 2 и 3 мес терапии (рис. 3). Так, через 3 мес в 47 (46,5%) глазах в группе препарата Бринзолол Дуо и 45 (46,9%) глазах в группе Азарга уровень ВГД был снижен на 30% от исходного (точный критерий Фишера; p>0,05).

Рис. 3. Доля глаз со снижением уровня ВГД более чем на 30% от исходных значений через 2 нед, 1, 2 и 3 мес терапии.

Точный критерий Фишера с поправкой Холма—Бонферрони: p<0,05, в сравнении с исходным уровнем, для групп препаратов Бринзолол Дуо/Азарга соответственно.

Через 3 мес в 37 (36,6%) глазах в группе Бринзолол Дуо и 29 (30,2%) глазах в группе препарата Азарга уровень ВГД снизился до 18 мм рт.ст. и ниже (рис. 4) без значимых различий между группами (p>0,05).

Рис. 4. Доля глаз с уровнем ВГД 18,0 мм рт. ст. и менее через 2 нед, 1, 2 и 3 мес.

Точный критерий Фишера с поправкой Холма—Бонферрони: p<0,05 в сравнении с исходным уровнем, для групп препаратов Бринзолол Дуо/Азарга соответственно.

Периметрические показатели количества абсолютных скотом, скотом первого и второго порядка (табл. 2) обладали крайне высокой вариабельностью (критерий Колмогорова—Смирнова; p<0,05). Группы значимо различались еще на этапе скрининга (критерий Манна—Уитни; p<0,05). Через 3 мес терапии, при оценке относительного изменения количества скотом по сравнению с исходным уровнем, значимых различий в динамике периметрических показателей между группами не было (за исключением динамики скотом второго порядка, где различия между группами следует объяснять различиями на скрининге). Увеличения количества дефектов полей зрения за период наблюдения в обеих группах выявлено не было (критерий Манна—Уитни; p<0,05). Вторичная конечная точка была достигнута.

Таблица 2. Результаты оценки уменьшения количества абсолютных скотом, скотом первого и второго порядка через 3 мес терапии (визит 5) при сравнении с исходным уровнем (визит 0)

Примечание. * — данные представлены в виде медианы [25-го; 75-го перцентилей].

Анализ безопасности. Препараты исследования в целом хорошо переносились пациентами. Всего было зафиксировано 16 НЯ легкой или умеренной степени выраженности, в половине случаев, не требовавших назначения дополнительной терапии, медицинского вмешательства или изменения дозы и режима терапии: семь в группе препарата Бринзолол Дуо (из них три были классифицированы как имеющие возможную и вероятную связь с препаратом) и девять в группе препарата Азарга (четыре имели возможную или вероятную связь с препаратом).

Со стороны органа зрения в группе Бринзолол Дуо чаще всего пациенты отмечали такие легкой степени выраженности НЯ, как «затуманивание» зрения, ощущение инородного тела, сохранявшееся до 2 мин после закапывания. Пациенты, которые закапывали препарат Азарга, чаще жаловались на ощущение сухости, сохранявшееся в течение 30 мин после закапывания, чувство «песка» и инородного тела в глазах. Также в группе Азарга были зафиксированы случаи гордеолума (легкая степень тяжести) и гипосфагмы (умеренная степень тяжести), имевшие установленную условную связь с препаратом.

Среди системных НЯ на фоне применения препарата Бринзолол Дуо отмечены: дорсопатия, цефалгия, головокружение и повышение артериального давления легкой степени (связь с получаемой терапией условная или сомнительная), а также брадикардия, вероятно, связанная с терапией. В группе Азарга были зафиксированы легкой степени головокружение после закапывания и метеоризм, умеренной степени тяжести неинфекционный гастроэнтерит (связь с терапией была признана условной или сомнительной). Одна пациентка из группы препарата Азарга через 2 нед после начала исследования отметила затруднение дыхания на выдохе — был зафиксирован легкий бронхоспазм (вероятно, связанный с получаемой терапией). Препарат отменили.

В целом частота НЯ на фоне терапии не различалась между группами (точный критерий Фишера; p>0,05).

При проведении анализа параметров физикального и офтальмологического осмотра, ЭКГ, жизненно важных функций, общего и биохимического анализа крови, общего анализа мочи также не выявлено различий между группами (p>0,05).

Обсуждение

Эффективное снижение уровня ВГД необходимо для замедления прогрессирования нарушения зрительных функций при глаукоме [4, 6]. При назначении медикаментозной терапии следует стремиться к 30% снижению уровня ВГД от исходных значений или к достижению офтальмотонуса 18 мм рт.ст. и менее [4].

В ходе проведенного исследования оба сравниваемых препарата уже ко 2-й неделе значимо снижали уровень ВГД. При применении тимолола 0,5% в качестве монотерапии глаукомы гипотензивный эффект наступает через 20 мин после инстилляции, достигает максимума через 2 ч и продолжается не менее 24 ч, а затем происходит некоторое снижение гипотензивной активности препарата. В случае с комбинированной терапией (тимолол + бринзоламид) максимальный эффект развивается в течение 3—4 мес и остается высоким, что подтвердилось нашими данными. Через 3 мес терапии у 46,5% пациентов в группе препарата Бринзолол Дуо и у 46,9% пациентов в группе препарата сравнения Азарга уровень ВГД был снижен более чем на 30% по сравнению с исходным, при этом у 36,6 и 30,2% пациентов соответственно уровень ВГД был <18 мм рт.ст. При тестировании гипотезы неменьшей эффективности было показано, что препарат Бринзолол Дуо не менее эффективен, чем препарат сравнения Азарга.

Учитывая хроническое течение глаукомы, подразумевающее назначение гипотензивных препаратов на протяжении длительного времени, медикаментозная терапия должна быть не только эффективной, но и безопасной и хорошо переносимой. Количество и выраженность НЯ имеют большое значение для соблюдения пациентами рекомендаций врача и режима применения капель [24, 25].

В ходе данного исследования все НЯ были легкой или умеренной степени выраженности, не требовали изменения режима, медицинского вмешательства и в большинстве случаев не стали причиной отмены применения препарата. Препараты, в целом, хорошо переносились пациентами, без значимых различий по частоте НЯ.

Заключение

Таким образом, результаты проведенного исследования дают основания утверждать, что препарат Бринзолол Дуо не уступает хорошо известному препарату Азарга. Бринзолол Дуо эффективно снижает уровень ВГД у пациентов с ПОУГ, что выгодно сочетается с высокой безопасностью и хорошей переносимостью. Все это позволяет с уверенностью рекомендовать Бринзолол Дуо к применению в клинической практике.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования: И.Л., А.П.

Сбор и обработка материала: Н.К., М.Б., А.Л.

Статистическая обработка: Н.К., М.Б., А.Л.

Написание текста: И.Л.

Редактирование: И.Л., Н.К., М.Б., А.Л.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

В России число пациентов, страдающих глаукомой, превышает 1 млн человек, среди которых насчитывается более 100 тыс. человек, получивших инвалидность, и 60 тыс. человек, полностью потерявших зрение по причине глаукомы [1—3].

Цель лечения глаукомы — поддержание зрительных функций за счет замедления прогрессирования глаукомного процесса при сохранении качества жизни пациента [4]. При этом во всем мире основным является консервативное лечение с использованием гипотензивных глазных капель [4—6]. Несмотря на то что в соответствии с рекомендациями Европейского глаукомного общества [6] лечение глаукомы следует начинать с монотерапии, существуют данные о том, что терапия одним препаратом не позволяет достичь адекватного контроля уровня внутриглазного давления (ВГД) у 40% пациентов с первичной открытоугольной глаукомой (ПОУГ) [7, 8]. Так, согласно данным The Ocular Hypertension Treatment Study, большинство пациентов через 5 лет получают лечение двумя препаратами и более [7]. Кроме того, в случае диагностирования глаукомы уже на развитой и далекозашедшей стадиях рассчитывать на успех применения монотерапии нецелесообразно. Разумеется, сложный режим терапии с применением большого количества препаратов сказывается на качестве жизни пациентов, увеличивает стоимость лечения, ведет к снижению приверженности терапии [9, 10]. В связи с этим актуально назначение лекарственных средств (ЛС) в виде фиксированных комбинаций (ФК), которые позволяют не только усилить гипотензивный эффект, но и уменьшить кратность инстилляций, а значит и выраженность местных и общих побочных эффектов [11, 12].

К одним из таких препаратов относится ФК ингибитора карбоангидразы бринзоламида и бета-адреноблокатора тимолола (оригинальный препарат — Азарга), длительно применяемая в клинической практике и зарекомендовавшая себя как эффективное и безопасное ЛС [13—15]. Важно отметить, что в последние годы выросла частота использования воспроизведенных ЛС из-за их большей доступности по сравнению с оригинальными препаратами [16]. Использование дженериков увеличилось и в офтальмологии, особенно при лечении ПОУГ [17, 18]. Однако у дженериков есть потенциальные недостатки, в том числе несоответствия в упаковке, различия во вспомогательных веществах, которые могут вызвать проблемы с переносимостью; более того, до сих пор бытует мнение, что дженерики менее эффективны и имеют более низкое качество, чем оригинальные ЛС [16].

В 2022 г. появился новый препарат Бринзолол Дуо, представляющий собой вышеупомянутую ФК бринзоламида и тимолола. Поскольку вокруг использования дженериков ведется много споров, цель настоящей работы — сравнительная оценка эффективности и безопасности применения нового лекарственного препарата Бринзолол Дуо в сравнении с препаратом Азарга у пациентов с ПОУГ.

Материал и методы

Проведено многоцентровое рандомизированное открытое сравнительное в параллельных группах клиническое исследование эффективности и безопасности применения лекарственного препарата Бринзолол Дуо (МНН: бринзоламид + тимолол), капли глазные, 10 мг/мл + 5 мг/мл (АО «Отисифарм», Россия) в сравнении с препаратом Азарга (МНН: бринзоламид + тимолол), капли глазные, 10 мг/мл + 5 мг/мл («Новартис Фарма АГ», Швейцария) у пациентов с ПОУГ.

Клиническое исследование проводили на основании разрешения Минздрава России №21 от 22.01.22, номер протокола — OTC-BRD-0119.

В общей сложности было скринировано 124 пациента, рандомизировано для участия в исследовании 120 пациентов (36 мужчин и 84 женщины). Рандомизированные пациенты были разделены на две сопоставимые по возрасту и полу группы (p>0,05). Пациентам первой группы (n=60) был назначен препарат Бринзолол Дуо, пациентам второй группы (n=60) — препарат Азарга. Закапывать препараты в обеих группах было рекомендовано по единой схеме: по 1 капле в исследуемый(-е) глаз(-а) 2 раза в сутки, утром в 8:00 ± 1 ч и вечером в 20:00 ± 1 ч. Продолжительность исследования составила 84 дня.

В ходе исследования проводили семь контрольных визитов: визит 0 (скрининг), визит 1 (рандомизация и начало лечения), визиты 2—4 (терапия), визит 5 (окончание терапии), визит 6 (визит последующего наблюдения и завершения исследования). Во время каждого из визитов пациентам проводили физикальное обследование (оценка общего состояния, а также состояния органов и систем и психоневрологического статуса); мониторинг жизненно важных показателей: артериального давления, частоты сердечных сокращений, частоты дыхания, температуры тела; измерение ВГД по методу Маклакова, офтальмологический осмотр (наружный осмотр глаза, биомикроскопия, оценка остроты зрения, в том числе с коррекцией). На скрининговом визите (визит 0), а также после окончания терапии (визит 5) определяли изменения полей зрения методом автоматической статической периметрии (Перитест 300, Россия), выполняли электрокардиографию (ЭКГ), а также проводили лабораторные исследования, включавшие общий и биохимический анализ крови и общий анализ мочи.

Схема прохождения пациентами фаз исследования представлена на рис. 1.

Рис. 1. Блок-схема (CONSORT 2010) прохождения фаз исследования двух групп (отбор, распределение, последующее наблюдение и анализ данных).

n — количество пациентов, НЯ — нежелательные явления.

В исследование включали пациентов обоих полов, в возрасте от 40 до 90 лет, с ПОУГ I и II стадии на одном или обоих глазах, у которых исходно уровень ВГД недостаточно контролировался проводимой ранее (в течение не менее 2 мес на момент скрининга) гипотензивной монотерапией бета-адреноблокаторами или аналогами простагландинов. К критериям включения относили уровень ВГД на скрининговом визите от 22 до 36 мм рт.ст. (при измерении по методу Маклакова во временной интервал с 7:00 до 10:00 в любом из глаз), остроту зрения 0,1 или лучше (с коррекцией) на изучаемом глазу, а также подписанное информированное согласие пациента на участие в исследовании. Несмотря на то что при измерении по Маклакову повышенным считается уровень ВГД выше 26 мм рт.ст., пациенты с ВГД 22—26 мм рт.ст. также включались в исследование, поскольку очевидно, что уровень индивидуально переносимого ВГД у этих пациентов ниже, так как у них присутствовали изменения полей зрения и клинические проявления глаукомы, а кроме того, пациенты уже получали антиглаукомную терапию монопрепаратами (бета-адреноблокаторами или аналогами простагландинов).

Не включали в исследование пациентов с индивидуальной непереносимостью или известной гиперчувствительностью к тимололу, бринзоламиду или другим компонентам препаратов, с единственным глазом или остротой зрения менее 0,1 (с коррекцией), наличием активного инфекционно-воспалительного процесса на изучаемом глазу, выраженными дефектами полей зрения (III и IV стадия ПОУГ), а также ранее получавших терапию комбинацией (фиксированной или нефиксированной) препаратов бринзоламид и тимолол. Также исключали пациентов с тяжелыми декомпенсированными соматическими заболеваниями и принимающих не разрешенные протоколом ЛС, которые могли бы повлиять на течение и/или результаты исследования, с положительными результатами на ВИЧ, сифилис, гепатиты B и C, психическими заболеваниями, алкогольной, наркотической и/или лекарственной зависимостью в анамнезе, беременных и кормящих женщин.

Клиническое исследование было проведено в соответствии с последним пересмотром Хельсинкской декларации (2000).

Рандомизация. Распределение пациентов по группам было произведено в соотношении 1:1. При составлении плана рандомизации был использован метод блоковой рандомизации с фиксированным размером блока. Генерацию рандомизационного списка проводил специалист по статистике с помощью программного обеспечения с функцией генератора случайных чисел. Использовали рандомизацию методом конвертов.

Ослепление не предусматривалось (открытое исследование).

Критерии эффективности и безопасности терапии. Оценка эффективности терапии была основана на анализе первичных и вторичных конечных точек.

Первичная конечная точка: изменение уровня ВГД при завершении исследования относительно исходного уровня при измерении по методу Маклакова во временной интервал с 7:00 до 10:00 ч.

Вторичные конечные точки: изменение уровня ВГД относительно исходного уровня через 2 нед, 1 и 2 мес при измерении по методу Маклакова во временной интервал с 7:00 до 10:00; относительное количество глаз (%) в сравниваемых группах со снижением ВГД более чем на 30% по сравнению с исходным уровнем через 2 нед, 1, 2 и 3 мес терапии; относительное количество глаз (%) в сравниваемых группах, у которых уровень ВГД через 2 нед, 1, 2 и 3 мес терапии составил 18 мм рт. ст. и ниже; динамика изменения полей зрения на момент завершения исследования при сравнении с исходным уровнем: уменьшение количества абсолютных скотом, скотом первого и второго порядка.

Основным критерием безопасности терапии являлась сравнительная частота возникновения НЯ. Их оценивали на скрининге, а также на протяжении всего исследования, используя данные офтальмологического и физикального осмотра, оценки жизненно важных показателей, результатов ЭКГ, лабораторного мониторинга, а также на основании спонтанных сообщений/жалоб пациентов.

Критерии приверженности терапии. Измерение приверженности проводили через 2 нед, 1, 2 и 3 мес лечения путем подсчета количества применений препарата в дневнике пациента.

Определение размера выборки. Расчет размера выборки по первичной конечной точке проводили на основании границы изменения уровня ВГД в 1,5 мм рт.ст., выбранной на основании данных аналогичных исследований эффективности ФК бринзоламида и тимолола [19, 20], принятая величина стандартного отклонения (SD) — 3,0 мм рт.ст. [20]. Расчет проводили по рекомендациям [21—23]. Допускали вероятность ошибки первого рода «α» менее 5%, а мощность статистических критериев «P=(1-β)» принимали равной 80%. В результате расчета было получено, что должны были закончить исследование по протоколу не менее 50 пациентов в каждой группе. С учетом возможного выбывания 20% пациентов в ходе исследования были рандомизированы 120 пациентов.

Статистические методы. Обработку данных проводили с использованием пакета статистических программ IBM SPSS 17.0.

Интервальные (количественные) данные описаны с помощью среднего арифметического, стандартного отклонения и медианы. Категориальные (качественные) данные представлены в процентах.

Для проведения анализа использованы следующие популяционные группы: популяция всех включенных пациентов (Intent-To-Treat, ITT); популяция пациентов, завершивших исследование согласно протоколу (Per-Protocol, PP); популяция безопасности. Уровень статистической значимости равен 5% (p=0,05). Для оценки нормальности распределения использовался критерий Колмогорова—Смирнова. Для сравнения количественных данных, распределенных по закону, соответствующему нормальному распределению (демографические и антропометрические показатели пациентов), использовался t-критерий Стьюдента. Для сравнения количественных данных, распределенных по закону, отличному от нормального (офтальмологические показатели), использовали стандартные непараметрические критерии — U-критерий Манна—Уитни. Для множественных сравнений использовали T-критерий Уилкоксона с поправкой Холма—Бонферрони. Сравнение частот показателей между группами лечения выполняли с помощью точного критерия Фишера.

Анализ параметров безопасности осуществляли среди всех пациентов, получивших хотя бы одну дозу препаратов исследования.

Результаты

Клиническая часть исследования была проведена в период с 13 марта по 10 октября 2020 г. в трех клинических центрах, два из которых находятся в Ярославле, один — в Москве.

Полностью прошли все процедуры исследования, предусмотренные протоколом, и завершили исследование 117 пациентов (59 пациентов в группе препарата Бринзолол Дуо и 58 пациентов в группе препарата Азарга).

Анализ эффективности. Уже через 2 нед терапии в обеих группах наблюдали снижение уровня ВГД. Через 1, 2 и 3 мес терапии, а также в период последующего наблюдения показатели ВГД по сравнению с исходным уровнем были значимо ниже (рис. 2).

Рис. 2. Результаты измерения уровня ВГД (мм рт. ст.) по методу Маклакова на фоне терапии препаратами, через 2 нед, 1, 2 и 3 мес, в сравнении с исходными значениями.

Среднее значение. Критерий Колмогорова—Смирнова p<0,05 (для всех групп). Критерий Уилкоксона с поправкой Холма—Бонферрони: p<0,05 в сравнении с исходным уровнем, для групп препаратов Бринзолол Дуо/Азарга соответственно.

При этом между группами не выявлено значимых различий гипотензивной эффективности на всех контрольных визитах (U-критерий Манна—Уитни, p>0,05). Первичная конечная точка была достигнута.

Также была протестирована гипотеза о не меньшей эффективности препарата Бринзолол Дуо по сравнению с препаратом Азарга по изменению среднего уровня ВГД относительно исходного уровня через 3 мес терапии (граница не меньшей эффективности была определена в 1,50 мм рт.ст.). Различие между препаратами составило 0,37 мм рт.ст. (95% доверительный интервал (ДИ) от –0,45 до 1,19), что не превышает пороговое значение (1,50 мм рт.ст.) и подтверждает альтернативную гипотезу, позволяющую сделать вывод о сопоставимой гипотензивной эффективности препаратов Бринзолол Дуо и Азарга (табл. 1).

Таблица 1. Результаты тестирования гипотезы «не хуже»

Примечание. Здесь и в табл. 2: Б — группа пациентов, применявших препарат Бринзолол Дуо; А — группа пациентов, применявших препарат Азарга.

Наблюдали значимое увеличение доли глаз (%) в группах лечения со снижением значений ВГД более чем на 30% по сравнению с исходным уровнем через 2 нед, 1, 2 и 3 мес терапии (рис. 3). Так, через 3 мес в 47 (46,5%) глазах в группе препарата Бринзолол Дуо и 45 (46,9%) глазах в группе Азарга уровень ВГД был снижен на 30% от исходного (точный критерий Фишера; p>0,05).

Рис. 3. Доля глаз со снижением уровня ВГД более чем на 30% от исходных значений через 2 нед, 1, 2 и 3 мес терапии.

Точный критерий Фишера с поправкой Холма—Бонферрони: p<0,05, в сравнении с исходным уровнем, для групп препаратов Бринзолол Дуо/Азарга соответственно.

Через 3 мес в 37 (36,6%) глазах в группе Бринзолол Дуо и 29 (30,2%) глазах в группе препарата Азарга уровень ВГД снизился до 18 мм рт.ст. и ниже (рис. 4) без значимых различий между группами (p>0,05).

Рис. 4. Доля глаз с уровнем ВГД 18,0 мм рт. ст. и менее через 2 нед, 1, 2 и 3 мес.

Точный критерий Фишера с поправкой Холма—Бонферрони: p<0,05 в сравнении с исходным уровнем, для групп препаратов Бринзолол Дуо/Азарга соответственно.

Периметрические показатели количества абсолютных скотом, скотом первого и второго порядка (табл. 2) обладали крайне высокой вариабельностью (критерий Колмогорова—Смирнова; p<0,05). Группы значимо различались еще на этапе скрининга (критерий Манна—Уитни; p<0,05). Через 3 мес терапии, при оценке относительного изменения количества скотом по сравнению с исходным уровнем, значимых различий в динамике периметрических показателей между группами не было (за исключением динамики скотом второго порядка, где различия между группами следует объяснять различиями на скрининге). Увеличения количества дефектов полей зрения за период наблюдения в обеих группах выявлено не было (критерий Манна—Уитни; p<0,05). Вторичная конечная точка была достигнута.

Таблица 2. Результаты оценки уменьшения количества абсолютных скотом, скотом первого и второго порядка через 3 мес терапии (визит 5) при сравнении с исходным уровнем (визит 0)

Примечание. * — данные представлены в виде медианы [25-го; 75-го перцентилей].

Анализ безопасности. Препараты исследования в целом хорошо переносились пациентами. Всего было зафиксировано 16 НЯ легкой или умеренной степени выраженности, в половине случаев, не требовавших назначения дополнительной терапии, медицинского вмешательства или изменения дозы и режима терапии: семь в группе препарата Бринзолол Дуо (из них три были классифицированы как имеющие возможную и вероятную связь с препаратом) и девять в группе препарата Азарга (четыре имели возможную или вероятную связь с препаратом).

Со стороны органа зрения в группе Бринзолол Дуо чаще всего пациенты отмечали такие легкой степени выраженности НЯ, как «затуманивание» зрения, ощущение инородного тела, сохранявшееся до 2 мин после закапывания. Пациенты, которые закапывали препарат Азарга, чаще жаловались на ощущение сухости, сохранявшееся в течение 30 мин после закапывания, чувство «песка» и инородного тела в глазах. Также в группе Азарга были зафиксированы случаи гордеолума (легкая степень тяжести) и гипосфагмы (умеренная степень тяжести), имевшие установленную условную связь с препаратом.

Среди системных НЯ на фоне применения препарата Бринзолол Дуо отмечены: дорсопатия, цефалгия, головокружение и повышение артериального давления легкой степени (связь с получаемой терапией условная или сомнительная), а также брадикардия, вероятно, связанная с терапией. В группе Азарга были зафиксированы легкой степени головокружение после закапывания и метеоризм, умеренной степени тяжести неинфекционный гастроэнтерит (связь с терапией была признана условной или сомнительной). Одна пациентка из группы препарата Азарга через 2 нед после начала исследования отметила затруднение дыхания на выдохе — был зафиксирован легкий бронхоспазм (вероятно, связанный с получаемой терапией). Препарат отменили.

В целом частота НЯ на фоне терапии не различалась между группами (точный критерий Фишера; p>0,05).

При проведении анализа параметров физикального и офтальмологического осмотра, ЭКГ, жизненно важных функций, общего и биохимического анализа крови, общего анализа мочи также не выявлено различий между группами (p>0,05).

Обсуждение

Эффективное снижение уровня ВГД необходимо для замедления прогрессирования нарушения зрительных функций при глаукоме [4, 6]. При назначении медикаментозной терапии следует стремиться к 30% снижению уровня ВГД от исходных значений или к достижению офтальмотонуса 18 мм рт.ст. и менее [4].

В ходе проведенного исследования оба сравниваемых препарата уже ко 2-й неделе значимо снижали уровень ВГД. При применении тимолола 0,5% в качестве монотерапии глаукомы гипотензивный эффект наступает через 20 мин после инстилляции, достигает максимума через 2 ч и продолжается не менее 24 ч, а затем происходит некоторое снижение гипотензивной активности препарата. В случае с комбинированной терапией (тимолол + бринзоламид) максимальный эффект развивается в течение 3—4 мес и остается высоким, что подтвердилось нашими данными. Через 3 мес терапии у 46,5% пациентов в группе препарата Бринзолол Дуо и у 46,9% пациентов в группе препарата сравнения Азарга уровень ВГД был снижен более чем на 30% по сравнению с исходным, при этом у 36,6 и 30,2% пациентов соответственно уровень ВГД был <18 мм рт.ст. При тестировании гипотезы неменьшей эффективности было показано, что препарат Бринзолол Дуо не менее эффективен, чем препарат сравнения Азарга.

Учитывая хроническое течение глаукомы, подразумевающее назначение гипотензивных препаратов на протяжении длительного времени, медикаментозная терапия должна быть не только эффективной, но и безопасной и хорошо переносимой. Количество и выраженность НЯ имеют большое значение для соблюдения пациентами рекомендаций врача и режима применения капель [24, 25].

В ходе данного исследования все НЯ были легкой или умеренной степени выраженности, не требовали изменения режима, медицинского вмешательства и в большинстве случаев не стали причиной отмены применения препарата. Препараты, в целом, хорошо переносились пациентами, без значимых различий по частоте НЯ.

Заключение

Таким образом, результаты проведенного исследования дают основания утверждать, что препарат Бринзолол Дуо не уступает хорошо известному препарату Азарга. Бринзолол Дуо эффективно снижает уровень ВГД у пациентов с ПОУГ, что выгодно сочетается с высокой безопасностью и хорошей переносимостью. Все это позволяет с уверенностью рекомендовать Бринзолол Дуо к применению в клинической практике.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования: И.Л., А.П.

Сбор и обработка материала: Н.К., М.Б., А.Л.

Статистическая обработка: Н.К., М.Б., А.Л.

Написание текста: И.Л.

Редактирование: И.Л., Н.К., М.Б., А.Л.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

В России число пациентов, страдающих глаукомой, превышает 1 млн человек, среди которых насчитывается более 100 тыс. человек, получивших инвалидность, и 60 тыс. человек, полностью потерявших зрение по причине глаукомы [1—3].

Цель лечения глаукомы — поддержание зрительных функций за счет замедления прогрессирования глаукомного процесса при сохранении качества жизни пациента [4]. При этом во всем мире основным является консервативное лечение с использованием гипотензивных глазных капель [4—6]. Несмотря на то что в соответствии с рекомендациями Европейского глаукомного общества [6] лечение глаукомы следует начинать с монотерапии, существуют данные о том, что терапия одним препаратом не позволяет достичь адекватного контроля уровня внутриглазного давления (ВГД) у 40% пациентов с первичной открытоугольной глаукомой (ПОУГ) [7, 8]. Так, согласно данным The Ocular Hypertension Treatment Study, большинство пациентов через 5 лет получают лечение двумя препаратами и более [7]. Кроме того, в случае диагностирования глаукомы уже на развитой и далекозашедшей стадиях рассчитывать на успех применения монотерапии нецелесообразно. Разумеется, сложный режим терапии с применением большого количества препаратов сказывается на качестве жизни пациентов, увеличивает стоимость лечения, ведет к снижению приверженности терапии [9, 10]. В связи с этим актуально назначение лекарственных средств (ЛС) в виде фиксированных комбинаций (ФК), которые позволяют не только усилить гипотензивный эффект, но и уменьшить кратность инстилляций, а значит и выраженность местных и общих побочных эффектов [11, 12].

К одним из таких препаратов относится ФК ингибитора карбоангидразы бринзоламида и бета-адреноблокатора тимолола (оригинальный препарат — Азарга), длительно применяемая в клинической практике и зарекомендовавшая себя как эффективное и безопасное ЛС [13—15]. Важно отметить, что в последние годы выросла частота использования воспроизведенных ЛС из-за их большей доступности по сравнению с оригинальными препаратами [16]. Использование дженериков увеличилось и в офтальмологии, особенно при лечении ПОУГ [17, 18]. Однако у дженериков есть потенциальные недостатки, в том числе несоответствия в упаковке, различия во вспомогательных веществах, которые могут вызвать проблемы с переносимостью; более того, до сих пор бытует мнение, что дженерики менее эффективны и имеют более низкое качество, чем оригинальные ЛС [16].

В 2022 г. появился новый препарат Бринзолол Дуо, представляющий собой вышеупомянутую ФК бринзоламида и тимолола. Поскольку вокруг использования дженериков ведется много споров, цель настоящей работы — сравнительная оценка эффективности и безопасности применения нового лекарственного препарата Бринзолол Дуо в сравнении с препаратом Азарга у пациентов с ПОУГ.

Материал и методы

Проведено многоцентровое рандомизированное открытое сравнительное в параллельных группах клиническое исследование эффективности и безопасности применения лекарственного препарата Бринзолол Дуо (МНН: бринзоламид + тимолол), капли глазные, 10 мг/мл + 5 мг/мл (АО «Отисифарм», Россия) в сравнении с препаратом Азарга (МНН: бринзоламид + тимолол), капли глазные, 10 мг/мл + 5 мг/мл («Новартис Фарма АГ», Швейцария) у пациентов с ПОУГ.

Клиническое исследование проводили на основании разрешения Минздрава России №21 от 22.01.22, номер протокола — OTC-BRD-0119.

В общей сложности было скринировано 124 пациента, рандомизировано для участия в исследовании 120 пациентов (36 мужчин и 84 женщины). Рандомизированные пациенты были разделены на две сопоставимые по возрасту и полу группы (p>0,05). Пациентам первой группы (n=60) был назначен препарат Бринзолол Дуо, пациентам второй группы (n=60) — препарат Азарга. Закапывать препараты в обеих группах было рекомендовано по единой схеме: по 1 капле в исследуемый(-е) глаз(-а) 2 раза в сутки, утром в 8:00 ± 1 ч и вечером в 20:00 ± 1 ч. Продолжительность исследования составила 84 дня.

В ходе исследования проводили семь контрольных визитов: визит 0 (скрининг), визит 1 (рандомизация и начало лечения), визиты 2—4 (терапия), визит 5 (окончание терапии), визит 6 (визит последующего наблюдения и завершения исследования). Во время каждого из визитов пациентам проводили физикальное обследование (оценка общего состояния, а также состояния органов и систем и психоневрологического статуса); мониторинг жизненно важных показателей: артериального давления, частоты сердечных сокращений, частоты дыхания, температуры тела; измерение ВГД по методу Маклакова, офтальмологический осмотр (наружный осмотр глаза, биомикроскопия, оценка остроты зрения, в том числе с коррекцией). На скрининговом визите (визит 0), а также после окончания терапии (визит 5) определяли изменения полей зрения методом автоматической статической периметрии (Перитест 300, Россия), выполняли электрокардиографию (ЭКГ), а также проводили лабораторные исследования, включавшие общий и биохимический анализ крови и общий анализ мочи.

Схема прохождения пациентами фаз исследования представлена на рис. 1.

Рис. 1. Блок-схема (CONSORT 2010) прохождения фаз исследования двух групп (отбор, распределение, последующее наблюдение и анализ данных).

n — количество пациентов, НЯ — нежелательные явления.

В исследование включали пациентов обоих полов, в возрасте от 40 до 90 лет, с ПОУГ I и II стадии на одном или обоих глазах, у которых исходно уровень ВГД недостаточно контролировался проводимой ранее (в течение не менее 2 мес на момент скрининга) гипотензивной монотерапией бета-адреноблокаторами или аналогами простагландинов. К критериям включения относили уровень ВГД на скрининговом визите от 22 до 36 мм рт.ст. (при измерении по методу Маклакова во временной интервал с 7:00 до 10:00 в любом из глаз), остроту зрения 0,1 или лучше (с коррекцией) на изучаемом глазу, а также подписанное информированное согласие пациента на участие в исследовании. Несмотря на то что при измерении по Маклакову повышенным считается уровень ВГД выше 26 мм рт.ст., пациенты с ВГД 22—26 мм рт.ст. также включались в исследование, поскольку очевидно, что уровень индивидуально переносимого ВГД у этих пациентов ниже, так как у них присутствовали изменения полей зрения и клинические проявления глаукомы, а кроме того, пациенты уже получали антиглаукомную терапию монопрепаратами (бета-адреноблокаторами или аналогами простагландинов).

Не включали в исследование пациентов с индивидуальной непереносимостью или известной гиперчувствительностью к тимололу, бринзоламиду или другим компонентам препаратов, с единственным глазом или остротой зрения менее 0,1 (с коррекцией), наличием активного инфекционно-воспалительного процесса на изучаемом глазу, выраженными дефектами полей зрения (III и IV стадия ПОУГ), а также ранее получавших терапию комбинацией (фиксированной или нефиксированной) препаратов бринзоламид и тимолол. Также исключали пациентов с тяжелыми декомпенсированными соматическими заболеваниями и принимающих не разрешенные протоколом ЛС, которые могли бы повлиять на течение и/или результаты исследования, с положительными результатами на ВИЧ, сифилис, гепатиты B и C, психическими заболеваниями, алкогольной, наркотической и/или лекарственной зависимостью в анамнезе, беременных и кормящих женщин.

Клиническое исследование было проведено в соответствии с последним пересмотром Хельсинкской декларации (2000).

Рандомизация. Распределение пациентов по группам было произведено в соотношении 1:1. При составлении плана рандомизации был использован метод блоковой рандомизации с фиксированным размером блока. Генерацию рандомизационного списка проводил специалист по статистике с помощью программного обеспечения с функцией генератора случайных чисел. Использовали рандомизацию методом конвертов.

Ослепление не предусматривалось (открытое исследование).

Критерии эффективности и безопасности терапии. Оценка эффективности терапии была основана на анализе первичных и вторичных конечных точек.

Первичная конечная точка: изменение уровня ВГД при завершении исследования относительно исходного уровня при измерении по методу Маклакова во временной интервал с 7:00 до 10:00 ч.

Вторичные конечные точки: изменение уровня ВГД относительно исходного уровня через 2 нед, 1 и 2 мес при измерении по методу Маклакова во временной интервал с 7:00 до 10:00; относительное количество глаз (%) в сравниваемых группах со снижением ВГД более чем на 30% по сравнению с исходным уровнем через 2 нед, 1, 2 и 3 мес терапии; относительное количество глаз (%) в сравниваемых группах, у которых уровень ВГД через 2 нед, 1, 2 и 3 мес терапии составил 18 мм рт. ст. и ниже; динамика изменения полей зрения на момент завершения исследования при сравнении с исходным уровнем: уменьшение количества абсолютных скотом, скотом первого и второго порядка.

Основным критерием безопасности терапии являлась сравнительная частота возникновения НЯ. Их оценивали на скрининге, а также на протяжении всего исследования, используя данные офтальмологического и физикального осмотра, оценки жизненно важных показателей, результатов ЭКГ, лабораторного мониторинга, а также на основании спонтанных сообщений/жалоб пациентов.

Критерии приверженности терапии. Измерение приверженности проводили через 2 нед, 1, 2 и 3 мес лечения путем подсчета количества применений препарата в дневнике пациента.

Определение размера выборки. Расчет размера выборки по первичной конечной точке проводили на основании границы изменения уровня ВГД в 1,5 мм рт.ст., выбранной на основании данных аналогичных исследований эффективности ФК бринзоламида и тимолола [19, 20], принятая величина стандартного отклонения (SD) — 3,0 мм рт.ст. [20]. Расчет проводили по рекомендациям [21—23]. Допускали вероятность ошибки первого рода «α» менее 5%, а мощность статистических критериев «P=(1-β)» принимали равной 80%. В результате расчета было получено, что должны были закончить исследование по протоколу не менее 50 пациентов в каждой группе. С учетом возможного выбывания 20% пациентов в ходе исследования были рандомизированы 120 пациентов.

Статистические методы. Обработку данных проводили с использованием пакета статистических программ IBM SPSS 17.0.

Интервальные (количественные) данные описаны с помощью среднего арифметического, стандартного отклонения и медианы. Категориальные (качественные) данные представлены в процентах.

Для проведения анализа использованы следующие популяционные группы: популяция всех включенных пациентов (Intent-To-Treat, ITT); популяция пациентов, завершивших исследование согласно протоколу (Per-Protocol, PP); популяция безопасности. Уровень статистической значимости равен 5% (p=0,05). Для оценки нормальности распределения использовался критерий Колмогорова—Смирнова. Для сравнения количественных данных, распределенных по закону, соответствующему нормальному распределению (демографические и антропометрические показатели пациентов), использовался t-критерий Стьюдента. Для сравнения количественных данных, распределенных по закону, отличному от нормального (офтальмологические показатели), использовали стандартные непараметрические критерии — U-критерий Манна—Уитни. Для множественных сравнений использовали T-критерий Уилкоксона с поправкой Холма—Бонферрони. Сравнение частот показателей между группами лечения выполняли с помощью точного критерия Фишера.

Анализ параметров безопасности осуществляли среди всех пациентов, получивших хотя бы одну дозу препаратов исследования.

Результаты

Клиническая часть исследования была проведена в период с 13 марта по 10 октября 2020 г. в трех клинических центрах, два из которых находятся в Ярославле, один — в Москве.

Полностью прошли все процедуры исследования, предусмотренные протоколом, и завершили исследование 117 пациентов (59 пациентов в группе препарата Бринзолол Дуо и 58 пациентов в группе препарата Азарга).

Анализ эффективности. Уже через 2 нед терапии в обеих группах наблюдали снижение уровня ВГД. Через 1, 2 и 3 мес терапии, а также в период последующего наблюдения показатели ВГД по сравнению с исходным уровнем были значимо ниже (рис. 2).

Рис. 2. Результаты измерения уровня ВГД (мм рт. ст.) по методу Маклакова на фоне терапии препаратами, через 2 нед, 1, 2 и 3 мес, в сравнении с исходными значениями.

Среднее значение. Критерий Колмогорова—Смирнова p<0,05 (для всех групп). Критерий Уилкоксона с поправкой Холма—Бонферрони: p<0,05 в сравнении с исходным уровнем, для групп препаратов Бринзолол Дуо/Азарга соответственно.

При этом между группами не выявлено значимых различий гипотензивной эффективности на всех контрольных визитах (U-критерий Манна—Уитни, p>0,05). Первичная конечная точка была достигнута.

Также была протестирована гипотеза о не меньшей эффективности препарата Бринзолол Дуо по сравнению с препаратом Азарга по изменению среднего уровня ВГД относительно исходного уровня через 3 мес терапии (граница не меньшей эффективности была определена в 1,50 мм рт.ст.). Различие между препаратами составило 0,37 мм рт.ст. (95% доверительный интервал (ДИ) от –0,45 до 1,19), что не превышает пороговое значение (1,50 мм рт.ст.) и подтверждает альтернативную гипотезу, позволяющую сделать вывод о сопоставимой гипотензивной эффективности препаратов Бринзолол Дуо и Азарга (табл. 1).

Таблица 1. Результаты тестирования гипотезы «не хуже»

Примечание. Здесь и в табл. 2: Б — группа пациентов, применявших препарат Бринзолол Дуо; А — группа пациентов, применявших препарат Азарга.

Наблюдали значимое увеличение доли глаз (%) в группах лечения со снижением значений ВГД более чем на 30% по сравнению с исходным уровнем через 2 нед, 1, 2 и 3 мес терапии (рис. 3). Так, через 3 мес в 47 (46,5%) глазах в группе препарата Бринзолол Дуо и 45 (46,9%) глазах в группе Азарга уровень ВГД был снижен на 30% от исходного (точный критерий Фишера; p>0,05).

Рис. 3. Доля глаз со снижением уровня ВГД более чем на 30% от исходных значений через 2 нед, 1, 2 и 3 мес терапии.

Точный критерий Фишера с поправкой Холма—Бонферрони: p<0,05, в сравнении с исходным уровнем, для групп препаратов Бринзолол Дуо/Азарга соответственно.

Через 3 мес в 37 (36,6%) глазах в группе Бринзолол Дуо и 29 (30,2%) глазах в группе препарата Азарга уровень ВГД снизился до 18 мм рт.ст. и ниже (рис. 4) без значимых различий между группами (p>0,05).

Рис. 4. Доля глаз с уровнем ВГД 18,0 мм рт. ст. и менее через 2 нед, 1, 2 и 3 мес.

Точный критерий Фишера с поправкой Холма—Бонферрони: p<0,05 в сравнении с исходным уровнем, для групп препаратов Бринзолол Дуо/Азарга соответственно.

Периметрические показатели количества абсолютных скотом, скотом первого и второго порядка (табл. 2) обладали крайне высокой вариабельностью (критерий Колмогорова—Смирнова; p<0,05). Группы значимо различались еще на этапе скрининга (критерий Манна—Уитни; p<0,05). Через 3 мес терапии, при оценке относительного изменения количества скотом по сравнению с исходным уровнем, значимых различий в динамике периметрических показателей между группами не было (за исключением динамики скотом второго порядка, где различия между группами следует объяснять различиями на скрининге). Увеличения количества дефектов полей зрения за период наблюдения в обеих группах выявлено не было (критерий Манна—Уитни; p<0,05). Вторичная конечная точка была достигнута.

Таблица 2. Результаты оценки уменьшения количества абсолютных скотом, скотом первого и второго порядка через 3 мес терапии (визит 5) при сравнении с исходным уровнем (визит 0)

Примечание. * — данные представлены в виде медианы [25-го; 75-го перцентилей].

Анализ безопасности. Препараты исследования в целом хорошо переносились пациентами. Всего было зафиксировано 16 НЯ легкой или умеренной степени выраженности, в половине случаев, не требовавших назначения дополнительной терапии, медицинского вмешательства или изменения дозы и режима терапии: семь в группе препарата Бринзолол Дуо (из них три были классифицированы как имеющие возможную и вероятную связь с препаратом) и девять в группе препарата Азарга (четыре имели возможную или вероятную связь с препаратом).

Со стороны органа зрения в группе Бринзолол Дуо чаще всего пациенты отмечали такие легкой степени выраженности НЯ, как «затуманивание» зрения, ощущение инородного тела, сохранявшееся до 2 мин после закапывания. Пациенты, которые закапывали препарат Азарга, чаще жаловались на ощущение сухости, сохранявшееся в течение 30 мин после закапывания, чувство «песка» и инородного тела в глазах. Также в группе Азарга были зафиксированы случаи гордеолума (легкая степень тяжести) и гипосфагмы (умеренная степень тяжести), имевшие установленную условную связь с препаратом.

Среди системных НЯ на фоне применения препарата Бринзолол Дуо отмечены: дорсопатия, цефалгия, головокружение и повышение артериального давления легкой степени (связь с получаемой терапией условная или сомнительная), а также брадикардия, вероятно, связанная с терапией. В группе Азарга были зафиксированы легкой степени головокружение после закапывания и метеоризм, умеренной степени тяжести неинфекционный гастроэнтерит (связь с терапией была признана условной или сомнительной). Одна пациентка из группы препарата Азарга через 2 нед после начала исследования отметила затруднение дыхания на выдохе — был зафиксирован легкий бронхоспазм (вероятно, связанный с получаемой терапией). Препарат отменили.

В целом частота НЯ на фоне терапии не различалась между группами (точный критерий Фишера; p>0,05).

При проведении анализа параметров физикального и офтальмологического осмотра, ЭКГ, жизненно важных функций, общего и биохимического анализа крови, общего анализа мочи также не выявлено различий между группами (p>0,05).

Обсуждение

Эффективное снижение уровня ВГД необходимо для замедления прогрессирования нарушения зрительных функций при глаукоме [4, 6]. При назначении медикаментозной терапии следует стремиться к 30% снижению уровня ВГД от исходных значений или к достижению офтальмотонуса 18 мм рт.ст. и менее [4].

В ходе проведенного исследования оба сравниваемых препарата уже ко 2-й неделе значимо снижали уровень ВГД. При применении тимолола 0,5% в качестве монотерапии глаукомы гипотензивный эффект наступает через 20 мин после инстилляции, достигает максимума через 2 ч и продолжается не менее 24 ч, а затем происходит некоторое снижение гипотензивной активности препарата. В случае с комбинированной терапией (тимолол + бринзоламид) максимальный эффект развивается в течение 3—4 мес и остается высоким, что подтвердилось нашими данными. Через 3 мес терапии у 46,5% пациентов в группе препарата Бринзолол Дуо и у 46,9% пациентов в группе препарата сравнения Азарга уровень ВГД был снижен более чем на 30% по сравнению с исходным, при этом у 36,6 и 30,2% пациентов соответственно уровень ВГД был <18 мм рт.ст. При тестировании гипотезы неменьшей эффективности было показано, что препарат Бринзолол Дуо не менее эффективен, чем препарат сравнения Азарга.

Учитывая хроническое течение глаукомы, подразумевающее назначение гипотензивных препаратов на протяжении длительного времени, медикаментозная терапия должна быть не только эффективной, но и безопасной и хорошо переносимой. Количество и выраженность НЯ имеют большое значение для соблюдения пациентами рекомендаций врача и режима применения капель [24, 25].

В ходе данного исследования все НЯ были легкой или умеренной степени выраженности, не требовали изменения режима, медицинского вмешательства и в большинстве случаев не стали причиной отмены применения препарата. Препараты, в целом, хорошо переносились пациентами, без значимых различий по частоте НЯ.

Заключение

Таким образом, результаты проведенного исследования дают основания утверждать, что препарат Бринзолол Дуо не уступает хорошо известному препарату Азарга. Бринзолол Дуо эффективно снижает уровень ВГД у пациентов с ПОУГ, что выгодно сочетается с высокой безопасностью и хорошей переносимостью. Все это позволяет с уверенностью рекомендовать Бринзолол Дуо к применению в клинической практике.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования: И.Л., А.П.

Сбор и обработка материала: Н.К., М.Б., А.Л.

Статистическая обработка: Н.К., М.Б., А.Л.

Написание текста: И.Л.

Редактирование: И.Л., Н.К., М.Б., А.Л.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

В России число пациентов, страдающих глаукомой, превышает 1 млн человек, среди которых насчитывается более 100 тыс. человек, получивших инвалидность, и 60 тыс. человек, полностью потерявших зрение по причине глаукомы [1—3].

Цель лечения глаукомы — поддержание зрительных функций за счет замедления прогрессирования глаукомного процесса при сохранении качества жизни пациента [4]. При этом во всем мире основным является консервативное лечение с использованием гипотензивных глазных капель [4—6]. Несмотря на то что в соответствии с рекомендациями Европейского глаукомного общества [6] лечение глаукомы следует начинать с монотерапии, существуют данные о том, что терапия одним препаратом не позволяет достичь адекватного контроля уровня внутриглазного давления (ВГД) у 40% пациентов с первичной открытоугольной глаукомой (ПОУГ) [7, 8]. Так, согласно данным The Ocular Hypertension Treatment Study, большинство пациентов через 5 лет получают лечение двумя препаратами и более [7]. Кроме того, в случае диагностирования глаукомы уже на развитой и далекозашедшей стадиях рассчитывать на успех применения монотерапии нецелесообразно. Разумеется, сложный режим терапии с применением большого количества препаратов сказывается на качестве жизни пациентов, увеличивает стоимость лечения, ведет к снижению приверженности терапии [9, 10]. В связи с этим актуально назначение лекарственных средств (ЛС) в виде фиксированных комбинаций (ФК), которые позволяют не только усилить гипотензивный эффект, но и уменьшить кратность инстилляций, а значит и выраженность местных и общих побочных эффектов [11, 12].

К одним из таких препаратов относится ФК ингибитора карбоангидразы бринзоламида и бета-адреноблокатора тимолола (оригинальный препарат — Азарга), длительно применяемая в клинической практике и зарекомендовавшая себя как эффективное и безопасное ЛС [13—15]. Важно отметить, что в последние годы выросла частота использования воспроизведенных ЛС из-за их большей доступности по сравнению с оригинальными препаратами [16]. Использование дженериков увеличилось и в офтальмологии, особенно при лечении ПОУГ [17, 18]. Однако у дженериков есть потенциальные недостатки, в том числе несоответствия в упаковке, различия во вспомогательных веществах, которые могут вызвать проблемы с переносимостью; более того, до сих пор бытует мнение, что дженерики менее эффективны и имеют более низкое качество, чем оригинальные ЛС [16].

В 2022 г. появился новый препарат Бринзолол Дуо, представляющий собой вышеупомянутую ФК бринзоламида и тимолола. Поскольку вокруг использования дженериков ведется много споров, цель настоящей работы — сравнительная оценка эффективности и безопасности применения нового лекарственного препарата Бринзолол Дуо в сравнении с препаратом Азарга у пациентов с ПОУГ.

Материал и методы

Проведено многоцентровое рандомизированное открытое сравнительное в параллельных группах клиническое исследование эффективности и безопасности применения лекарственного препарата Бринзолол Дуо (МНН: бринзоламид + тимолол), капли глазные, 10 мг/мл + 5 мг/мл (АО «Отисифарм», Россия) в сравнении с препаратом Азарга (МНН: бринзоламид + тимолол), капли глазные, 10 мг/мл + 5 мг/мл («Новартис Фарма АГ», Швейцария) у пациентов с ПОУГ.

Клиническое исследование проводили на основании разрешения Минздрава России №21 от 22.01.22, номер протокола — OTC-BRD-0119.

В общей сложности было скринировано 124 пациента, рандомизировано для участия в исследовании 120 пациентов (36 мужчин и 84 женщины). Рандомизированные пациенты были разделены на две сопоставимые по возрасту и полу группы (p>0,05). Пациентам первой группы (n=60) был назначен препарат Бринзолол Дуо, пациентам второй группы (n=60) — препарат Азарга. Закапывать препараты в обеих группах было рекомендовано по единой схеме: по 1 капле в исследуемый(-е) глаз(-а) 2 раза в сутки, утром в 8:00 ± 1 ч и вечером в 20:00 ± 1 ч. Продолжительность исследования составила 84 дня.

В ходе исследования проводили семь контрольных визитов: визит 0 (скрининг), визит 1 (рандомизация и начало лечения), визиты 2—4 (терапия), визит 5 (окончание терапии), визит 6 (визит последующего наблюдения и завершения исследования). Во время каждого из визитов пациентам проводили физикальное обследование (оценка общего состояния, а также состояния органов и систем и психоневрологического статуса); мониторинг жизненно важных показателей: артериального давления, частоты сердечных сокращений, частоты дыхания, температуры тела; измерение ВГД по методу Маклакова, офтальмологический осмотр (наружный осмотр глаза, биомикроскопия, оценка остроты зрения, в том числе с коррекцией). На скрининговом визите (визит 0), а также после окончания терапии (визит 5) определяли изменения полей зрения методом автоматической статической периметрии (Перитест 300, Россия), выполняли электрокардиографию (ЭКГ), а также проводили лабораторные исследования, включавшие общий и биохимический анализ крови и общий анализ мочи.

Схема прохождения пациентами фаз исследования представлена на рис. 1.

Рис. 1. Блок-схема (CONSORT 2010) прохождения фаз исследования двух групп (отбор, распределение, последующее наблюдение и анализ данных).

n — количество пациентов, НЯ — нежелательные явления.

В исследование включали пациентов обоих полов, в возрасте от 40 до 90 лет, с ПОУГ I и II стадии на одном или обоих глазах, у которых исходно уровень ВГД недостаточно контролировался проводимой ранее (в течение не менее 2 мес на момент скрининга) гипотензивной монотерапией бета-адреноблокаторами или аналогами простагландинов. К критериям включения относили уровень ВГД на скрининговом визите от 22 до 36 мм рт.ст. (при измерении по методу Маклакова во временной интервал с 7:00 до 10:00 в любом из глаз), остроту зрения 0,1 или лучше (с коррекцией) на изучаемом глазу, а также подписанное информированное согласие пациента на участие в исследовании. Несмотря на то что при измерении по Маклакову повышенным считается уровень ВГД выше 26 мм рт.ст., пациенты с ВГД 22—26 мм рт.ст. также включались в исследование, поскольку очевидно, что уровень индивидуально переносимого ВГД у этих пациентов ниже, так как у них присутствовали изменения полей зрения и клинические проявления глаукомы, а кроме того, пациенты уже получали антиглаукомную терапию монопрепаратами (бета-адреноблокаторами или аналогами простагландинов).

Не включали в исследование пациентов с индивидуальной непереносимостью или известной гиперчувствительностью к тимололу, бринзоламиду или другим компонентам препаратов, с единственным глазом или остротой зрения менее 0,1 (с коррекцией), наличием активного инфекционно-воспалительного процесса на изучаемом глазу, выраженными дефектами полей зрения (III и IV стадия ПОУГ), а также ранее получавших терапию комбинацией (фиксированной или нефиксированной) препаратов бринзоламид и тимолол. Также исключали пациентов с тяжелыми декомпенсированными соматическими заболеваниями и принимающих не разрешенные протоколом ЛС, которые могли бы повлиять на течение и/или результаты исследования, с положительными результатами на ВИЧ, сифилис, гепатиты B и C, психическими заболеваниями, алкогольной, наркотической и/или лекарственной зависимостью в анамнезе, беременных и кормящих женщин.

Клиническое исследование было проведено в соответствии с последним пересмотром Хельсинкской декларации (2000).

Рандомизация. Распределение пациентов по группам было произведено в соотношении 1:1. При составлении плана рандомизации был использован метод блоковой рандомизации с фиксированным размером блока. Генерацию рандомизационного списка проводил специалист по статистике с помощью программного обеспечения с функцией генератора случайных чисел. Использовали рандомизацию методом конвертов.

Ослепление не предусматривалось (открытое исследование).

Критерии эффективности и безопасности терапии. Оценка эффективности терапии была основана на анализе первичных и вторичных конечных точек.

Первичная конечная точка: изменение уровня ВГД при завершении исследования относительно исходного уровня при измерении по методу Маклакова во временной интервал с 7:00 до 10:00 ч.

Вторичные конечные точки: изменение уровня ВГД относительно исходного уровня через 2 нед, 1 и 2 мес при измерении по методу Маклакова во временной интервал с 7:00 до 10:00; относительное количество глаз (%) в сравниваемых группах со снижением ВГД более чем на 30% по сравнению с исходным уровнем через 2 нед, 1, 2 и 3 мес терапии; относительное количество глаз (%) в сравниваемых группах, у которых уровень ВГД через 2 нед, 1, 2 и 3 мес терапии составил 18 мм рт. ст. и ниже; динамика изменения полей зрения на момент завершения исследования при сравнении с исходным уровнем: уменьшение количества абсолютных скотом, скотом первого и второго порядка.

Основным критерием безопасности терапии являлась сравнительная частота возникновения НЯ. Их оценивали на скрининге, а также на протяжении всего исследования, используя данные офтальмологического и физикального осмотра, оценки жизненно важных показателей, результатов ЭКГ, лабораторного мониторинга, а также на основании спонтанных сообщений/жалоб пациентов.

Критерии приверженности терапии. Измерение приверженности проводили через 2 нед, 1, 2 и 3 мес лечения путем подсчета количества применений препарата в дневнике пациента.

Определение размера выборки. Расчет размера выборки по первичной конечной точке проводили на основании границы изменения уровня ВГД в 1,5 мм рт.ст., выбранной на основании данных аналогичных исследований эффективности ФК бринзоламида и тимолола [19, 20], принятая величина стандартного отклонения (SD) — 3,0 мм рт.ст. [20]. Расчет проводили по рекомендациям [21—23]. Допускали вероятность ошибки первого рода «α» менее 5%, а мощность статистических критериев «P=(1-β)» принимали равной 80%. В результате расчета было получено, что должны были закончить исследование по протоколу не менее 50 пациентов в каждой группе. С учетом возможного выбывания 20% пациентов в ходе исследования были рандомизированы 120 пациентов.

Статистические методы. Обработку данных проводили с использованием пакета статистических программ IBM SPSS 17.0.

Интервальные (количественные) данные описаны с помощью среднего арифметического, стандартного отклонения и медианы. Категориальные (качественные) данные представлены в процентах.

Для проведения анализа использованы следующие популяционные группы: популяция всех включенных пациентов (Intent-To-Treat, ITT); популяция пациентов, завершивших исследование согласно протоколу (Per-Protocol, PP); популяция безопасности. Уровень статистической значимости равен 5% (p=0,05). Для оценки нормальности распределения использовался критерий Колмогорова—Смирнова. Для сравнения количественных данных, распределенных по закону, соответствующему нормальному распределению (демографические и антропометрические показатели пациентов), использовался t-критерий Стьюдента. Для сравнения количественных данных, распределенных по закону, отличному от нормального (офтальмологические показатели), использовали стандартные непараметрические критерии — U-критерий Манна—Уитни. Для множественных сравнений использовали T-критерий Уилкоксона с поправкой Холма—Бонферрони. Сравнение частот показателей между группами лечения выполняли с помощью точного критерия Фишера.

Анализ параметров безопасности осуществляли среди всех пациентов, получивших хотя бы одну дозу препаратов исследования.

Результаты

Клиническая часть исследования была проведена в период с 13 марта по 10 октября 2020 г. в трех клинических центрах, два из которых находятся в Ярославле, один — в Москве.

Полностью прошли все процедуры исследования, предусмотренные протоколом, и завершили исследование 117 пациентов (59 пациентов в группе препарата Бринзолол Дуо и 58 пациентов в группе препарата Азарга).

Анализ эффективности. Уже через 2 нед терапии в обеих группах наблюдали снижение уровня ВГД. Через 1, 2 и 3 мес терапии, а также в период последующего наблюдения показатели ВГД по сравнению с исходным уровнем были значимо ниже (рис. 2).

Рис. 2. Результаты измерения уровня ВГД (мм рт. ст.) по методу Маклакова на фоне терапии препаратами, через 2 нед, 1, 2 и 3 мес, в сравнении с исходными значениями.

Среднее значение. Критерий Колмогорова—Смирнова p<0,05 (для всех групп). Критерий Уилкоксона с поправкой Холма—Бонферрони: p<0,05 в сравнении с исходным уровнем, для групп препаратов Бринзолол Дуо/Азарга соответственно.

При этом между группами не выявлено значимых различий гипотензивной эффективности на всех контрольных визитах (U-критерий Манна—Уитни, p>0,05). Первичная конечная точка была достигнута.

Также была протестирована гипотеза о не меньшей эффективности препарата Бринзолол Дуо по сравнению с препаратом Азарга по изменению среднего уровня ВГД относительно исходного уровня через 3 мес терапии (граница не меньшей эффективности была определена в 1,50 мм рт.ст.). Различие между препаратами составило 0,37 мм рт.ст. (95% доверительный интервал (ДИ) от –0,45 до 1,19), что не превышает пороговое значение (1,50 мм рт.ст.) и подтверждает альтернативную гипотезу, позволяющую сделать вывод о сопоставимой гипотензивной эффективности препаратов Бринзолол Дуо и Азарга (табл. 1).

Таблица 1. Результаты тестирования гипотезы «не хуже»

Примечание. Здесь и в табл. 2: Б — группа пациентов, применявших препарат Бринзолол Дуо; А — группа пациентов, применявших препарат Азарга.

Наблюдали значимое увеличение доли глаз (%) в группах лечения со снижением значений ВГД более чем на 30% по сравнению с исходным уровнем через 2 нед, 1, 2 и 3 мес терапии (рис. 3). Так, через 3 мес в 47 (46,5%) глазах в группе препарата Бринзолол Дуо и 45 (46,9%) глазах в группе Азарга уровень ВГД был снижен на 30% от исходного (точный критерий Фишера; p>0,05).

Рис. 3. Доля глаз со снижением уровня ВГД более чем на 30% от исходных значений через 2 нед, 1, 2 и 3 мес терапии.

Точный критерий Фишера с поправкой Холма—Бонферрони: p<0,05, в сравнении с исходным уровнем, для групп препаратов Бринзолол Дуо/Азарга соответственно.

Через 3 мес в 37 (36,6%) глазах в группе Бринзолол Дуо и 29 (30,2%) глазах в группе препарата Азарга уровень ВГД снизился до 18 мм рт.ст. и ниже (рис. 4) без значимых различий между группами (p>0,05).

Рис. 4. Доля глаз с уровнем ВГД 18,0 мм рт. ст. и менее через 2 нед, 1, 2 и 3 мес.

Точный критерий Фишера с поправкой Холма—Бонферрони: p<0,05 в сравнении с исходным уровнем, для групп препаратов Бринзолол Дуо/Азарга соответственно.

Периметрические показатели количества абсолютных скотом, скотом первого и второго порядка (табл. 2) обладали крайне высокой вариабельностью (критерий Колмогорова—Смирнова; p<0,05). Группы значимо различались еще на этапе скрининга (критерий Манна—Уитни; p<0,05). Через 3 мес терапии, при оценке относительного изменения количества скотом по сравнению с исходным уровнем, значимых различий в динамике периметрических показателей между группами не было (за исключением динамики скотом второго порядка, где различия между группами следует объяснять различиями на скрининге). Увеличения количества дефектов полей зрения за период наблюдения в обеих группах выявлено не было (критерий Манна—Уитни; p<0,05). Вторичная конечная точка была достигнута.

Таблица 2. Результаты оценки уменьшения количества абсолютных скотом, скотом первого и второго порядка через 3 мес терапии (визит 5) при сравнении с исходным уровнем (визит 0)

Примечание. * — данные представлены в виде медианы [25-го; 75-го перцентилей].

Анализ безопасности. Препараты исследования в целом хорошо переносились пациентами. Всего было зафиксировано 16 НЯ легкой или умеренной степени выраженности, в половине случаев, не требовавших назначения дополнительной терапии, медицинского вмешательства или изменения дозы и режима терапии: семь в группе препарата Бринзолол Дуо (из них три были классифицированы как имеющие возможную и вероятную связь с препаратом) и девять в группе препарата Азарга (четыре имели возможную или вероятную связь с препаратом).

Со стороны органа зрения в группе Бринзолол Дуо чаще всего пациенты отмечали такие легкой степени выраженности НЯ, как «затуманивание» зрения, ощущение инородного тела, сохранявшееся до 2 мин после закапывания. Пациенты, которые закапывали препарат Азарга, чаще жаловались на ощущение сухости, сохранявшееся в течение 30 мин после закапывания, чувство «песка» и инородного тела в глазах. Также в группе Азарга были зафиксированы случаи гордеолума (легкая степень тяжести) и гипосфагмы (умеренная степень тяжести), имевшие установленную условную связь с препаратом.

Среди системных НЯ на фоне применения препарата Бринзолол Дуо отмечены: дорсопатия, цефалгия, головокружение и повышение артериального давления легкой степени (связь с получаемой терапией условная или сомнительная), а также брадикардия, вероятно, связанная с терапией. В группе Азарга были зафиксированы легкой степени головокружение после закапывания и метеоризм, умеренной степени тяжести неинфекционный гастроэнтерит (связь с терапией была признана условной или сомнительной). Одна пациентка из группы препарата Азарга через 2 нед после начала исследования отметила затруднение дыхания на выдохе — был зафиксирован легкий бронхоспазм (вероятно, связанный с получаемой терапией). Препарат отменили.

В целом частота НЯ на фоне терапии не различалась между группами (точный критерий Фишера; p>0,05).

При проведении анализа параметров физикального и офтальмологического осмотра, ЭКГ, жизненно важных функций, общего и биохимического анализа крови, общего анализа мочи также не выявлено различий между группами (p>0,05).

Обсуждение

Эффективное снижение уровня ВГД необходимо для замедления прогрессирования нарушения зрительных функций при глаукоме [4, 6]. При назначении медикаментозной терапии следует стремиться к 30% снижению уровня ВГД от исходных значений или к достижению офтальмотонуса 18 мм рт.ст. и менее [4].

В ходе проведенного исследования оба сравниваемых препарата уже ко 2-й неделе значимо снижали уровень ВГД. При применении тимолола 0,5% в качестве монотерапии глаукомы гипотензивный эффект наступает через 20 мин после инстилляции, достигает максимума через 2 ч и продолжается не менее 24 ч, а затем происходит некоторое снижение гипотензивной активности препарата. В случае с комбинированной терапией (тимолол + бринзоламид) максимальный эффект развивается в течение 3—4 мес и остается высоким, что подтвердилось нашими данными. Через 3 мес терапии у 46,5% пациентов в группе препарата Бринзолол Дуо и у 46,9% пациентов в группе препарата сравнения Азарга уровень ВГД был снижен более чем на 30% по сравнению с исходным, при этом у 36,6 и 30,2% пациентов соответственно уровень ВГД был <18 мм рт.ст. При тестировании гипотезы неменьшей эффективности было показано, что препарат Бринзолол Дуо не менее эффективен, чем препарат сравнения Азарга.

Учитывая хроническое течение глаукомы, подразумевающее назначение гипотензивных препаратов на протяжении длительного времени, медикаментозная терапия должна быть не только эффективной, но и безопасной и хорошо переносимой. Количество и выраженность НЯ имеют большое значение для соблюдения пациентами рекомендаций врача и режима применения капель [24, 25].

В ходе данного исследования все НЯ были легкой или умеренной степени выраженности, не требовали изменения режима, медицинского вмешательства и в большинстве случаев не стали причиной отмены применения препарата. Препараты, в целом, хорошо переносились пациентами, без значимых различий по частоте НЯ.

Заключение

Таким образом, результаты проведенного исследования дают основания утверждать, что препарат Бринзолол Дуо не уступает хорошо известному препарату Азарга. Бринзолол Дуо эффективно снижает уровень ВГД у пациентов с ПОУГ, что выгодно сочетается с высокой безопасностью и хорошей переносимостью. Все это позволяет с уверенностью рекомендовать Бринзолол Дуо к применению в клинической практике.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования: И.Л., А.П.

Сбор и обработка материала: Н.К., М.Б., А.Л.

Статистическая обработка: Н.К., М.Б., А.Л.

Написание текста: И.Л.

Редактирование: И.Л., Н.К., М.Б., А.Л.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

В России число пациентов, страдающих глаукомой, превышает 1 млн человек, среди которых насчитывается более 100 тыс. человек, получивших инвалидность, и 60 тыс. человек, полностью потерявших зрение по причине глаукомы [1—3].

Цель лечения глаукомы — поддержание зрительных функций за счет замедления прогрессирования глаукомного процесса при сохранении качества жизни пациента [4]. При этом во всем мире основным является консервативное лечение с использованием гипотензивных глазных капель [4—6]. Несмотря на то что в соответствии с рекомендациями Европейского глаукомного общества [6] лечение глаукомы следует начинать с монотерапии, существуют данные о том, что терапия одним препаратом не позволяет достичь адекватного контроля уровня внутриглазного давления (ВГД) у 40% пациентов с первичной открытоугольной глаукомой (ПОУГ) [7, 8]. Так, согласно данным The Ocular Hypertension Treatment Study, большинство пациентов через 5 лет получают лечение двумя препаратами и более [7]. Кроме того, в случае диагностирования глаукомы уже на развитой и далекозашедшей стадиях рассчитывать на успех применения монотерапии нецелесообразно. Разумеется, сложный режим терапии с применением большого количества препаратов сказывается на качестве жизни пациентов, увеличивает стоимость лечения, ведет к снижению приверженности терапии [9, 10]. В связи с этим актуально назначение лекарственных средств (ЛС) в виде фиксированных комбинаций (ФК), которые позволяют не только усилить гипотензивный эффект, но и уменьшить кратность инстилляций, а значит и выраженность местных и общих побочных эффектов [11, 12].

К одним из таких препаратов относится ФК ингибитора карбоангидразы бринзоламида и бета-адреноблокатора тимолола (оригинальный препарат — Азарга), длительно применяемая в клинической практике и зарекомендовавшая себя как эффективное и безопасное ЛС [13—15]. Важно отметить, что в последние годы выросла частота использования воспроизведенных ЛС из-за их большей доступности по сравнению с оригинальными препаратами [16]. Использование дженериков увеличилось и в офтальмологии, особенно при лечении ПОУГ [17, 18]. Однако у дженериков есть потенциальные недостатки, в том числе несоответствия в упаковке, различия во вспомогательных веществах, которые могут вызвать проблемы с переносимостью; более того, до сих пор бытует мнение, что дженерики менее эффективны и имеют более низкое качество, чем оригинальные ЛС [16].

В 2022 г. появился новый препарат Бринзолол Дуо, представляющий собой вышеупомянутую ФК бринзоламида и тимолола. Поскольку вокруг использования дженериков ведется много споров, цель настоящей работы — сравнительная оценка эффективности и безопасности применения нового лекарственного препарата Бринзолол Дуо в сравнении с препаратом Азарга у пациентов с ПОУГ.

Материал и методы

Проведено многоцентровое рандомизированное открытое сравнительное в параллельных группах клиническое исследование эффективности и безопасности применения лекарственного препарата Бринзолол Дуо (МНН: бринзоламид + тимолол), капли глазные, 10 мг/мл + 5 мг/мл (АО «Отисифарм», Россия) в сравнении с препаратом Азарга (МНН: бринзоламид + тимолол), капли глазные, 10 мг/мл + 5 мг/мл («Новартис Фарма АГ», Швейцария) у пациентов с ПОУГ.

Клиническое исследование проводили на основании разрешения Минздрава России №21 от 22.01.22, номер протокола — OTC-BRD-0119.

В общей сложности было скринировано 124 пациента, рандомизировано для участия в исследовании 120 пациентов (36 мужчин и 84 женщины). Рандомизированные пациенты были разделены на две сопоставимые по возрасту и полу группы (p>0,05). Пациентам первой группы (n=60) был назначен препарат Бринзолол Дуо, пациентам второй группы (n=60) — препарат Азарга. Закапывать препараты в обеих группах было рекомендовано по единой схеме: по 1 капле в исследуемый(-е) глаз(-а) 2 раза в сутки, утром в 8:00 ± 1 ч и вечером в 20:00 ± 1 ч. Продолжительность исследования составила 84 дня.

В ходе исследования проводили семь контрольных визитов: визит 0 (скрининг), визит 1 (рандомизация и начало лечения), визиты 2—4 (терапия), визит 5 (окончание терапии), визит 6 (визит последующего наблюдения и завершения исследования). Во время каждого из визитов пациентам проводили физикальное обследование (оценка общего состояния, а также состояния органов и систем и психоневрологического статуса); мониторинг жизненно важных показателей: артериального давления, частоты сердечных сокращений, частоты дыхания, температуры тела; измерение ВГД по методу Маклакова, офтальмологический осмотр (наружный осмотр глаза, биомикроскопия, оценка остроты зрения, в том числе с коррекцией). На скрининговом визите (визит 0), а также после окончания терапии (визит 5) определяли изменения полей зрения методом автоматической статической периметрии (Перитест 300, Россия), выполняли электрокардиографию (ЭКГ), а также проводили лабораторные исследования, включавшие общий и биохимический анализ крови и общий анализ мочи.

Схема прохождения пациентами фаз исследования представлена на рис. 1.

Рис. 1. Блок-схема (CONSORT 2010) прохождения фаз исследования двух групп (отбор, распределение, последующее наблюдение и анализ данных).

n — количество пациентов, НЯ — нежелательные явления.

В исследование включали пациентов обоих полов, в возрасте от 40 до 90 лет, с ПОУГ I и II стадии на одном или обоих глазах, у которых исходно уровень ВГД недостаточно контролировался проводимой ранее (в течение не менее 2 мес на момент скрининга) гипотензивной монотерапией бета-адреноблокаторами или аналогами простагландинов. К критериям включения относили уровень ВГД на скрининговом визите от 22 до 36 мм рт.ст. (при измерении по методу Маклакова во временной интервал с 7:00 до 10:00 в любом из глаз), остроту зрения 0,1 или лучше (с коррекцией) на изучаемом глазу, а также подписанное информированное согласие пациента на участие в исследовании. Несмотря на то что при измерении по Маклакову повышенным считается уровень ВГД выше 26 мм рт.ст., пациенты с ВГД 22—26 мм рт.ст. также включались в исследование, поскольку очевидно, что уровень индивидуально переносимого ВГД у этих пациентов ниже, так как у них присутствовали изменения полей зрения и клинические проявления глаукомы, а кроме того, пациенты уже получали антиглаукомную терапию монопрепаратами (бета-адреноблокаторами или аналогами простагландинов).

Не включали в исследование пациентов с индивидуальной непереносимостью или известной гиперчувствительностью к тимололу, бринзоламиду или другим компонентам препаратов, с единственным глазом или остротой зрения менее 0,1 (с коррекцией), наличием активного инфекционно-воспалительного процесса на изучаемом глазу, выраженными дефектами полей зрения (III и IV стадия ПОУГ), а также ранее получавших терапию комбинацией (фиксированной или нефиксированной) препаратов бринзоламид и тимолол. Также исключали пациентов с тяжелыми декомпенсированными соматическими заболеваниями и принимающих не разрешенные протоколом ЛС, которые могли бы повлиять на течение и/или результаты исследования, с положительными результатами на ВИЧ, сифилис, гепатиты B и C, психическими заболеваниями, алкогольной, наркотической и/или лекарственной зависимостью в анамнезе, беременных и кормящих женщин.

Клиническое исследование было проведено в соответствии с последним пересмотром Хельсинкской декларации (2000).

Рандомизация. Распределение пациентов по группам было произведено в соотношении 1:1. При составлении плана рандомизации был использован метод блоковой рандомизации с фиксированным размером блока. Генерацию рандомизационного списка проводил специалист по статистике с помощью программного обеспечения с функцией генератора случайных чисел. Использовали рандомизацию методом конвертов.

Ослепление не предусматривалось (открытое исследование).

Критерии эффективности и безопасности терапии. Оценка эффективности терапии была основана на анализе первичных и вторичных конечных точек.

Первичная конечная точка: изменение уровня ВГД при завершении исследования относительно исходного уровня при измерении по методу Маклакова во временной интервал с 7:00 до 10:00 ч.

Вторичные конечные точки: изменение уровня ВГД относительно исходного уровня через 2 нед, 1 и 2 мес при измерении по методу Маклакова во временной интервал с 7:00 до 10:00; относительное количество глаз (%) в сравниваемых группах со снижением ВГД более чем на 30% по сравнению с исходным уровнем через 2 нед, 1, 2 и 3 мес терапии; относительное количество глаз (%) в сравниваемых группах, у которых уровень ВГД через 2 нед, 1, 2 и 3 мес терапии составил 18 мм рт. ст. и ниже; динамика изменения полей зрения на момент завершения исследования при сравнении с исходным уровнем: уменьшение количества абсолютных скотом, скотом первого и второго порядка.

Основным критерием безопасности терапии являлась сравнительная частота возникновения НЯ. Их оценивали на скрининге, а также на протяжении всего исследования, используя данные офтальмологического и физикального осмотра, оценки жизненно важных показателей, результатов ЭКГ, лабораторного мониторинга, а также на основании спонтанных сообщений/жалоб пациентов.

Критерии приверженности терапии. Измерение приверженности проводили через 2 нед, 1, 2 и 3 мес лечения путем подсчета количества применений препарата в дневнике пациента.

Определение размера выборки. Расчет размера выборки по первичной конечной точке проводили на основании границы изменения уровня ВГД в 1,5 мм рт.ст., выбранной на основании данных аналогичных исследований эффективности ФК бринзоламида и тимолола [19, 20], принятая величина стандартного отклонения (SD) — 3,0 мм рт.ст. [20]. Расчет проводили по рекомендациям [21—23]. Допускали вероятность ошибки первого рода «α» менее 5%, а мощность статистических критериев «P=(1-β)» принимали равной 80%. В результате расчета было получено, что должны были закончить исследование по протоколу не менее 50 пациентов в каждой группе. С учетом возможного выбывания 20% пациентов в ходе исследования были рандомизированы 120 пациентов.

Статистические методы. Обработку данных проводили с использованием пакета статистических программ IBM SPSS 17.0.

Интервальные (количественные) данные описаны с помощью среднего арифметического, стандартного отклонения и медианы. Категориальные (качественные) данные представлены в процентах.

Для проведения анализа использованы следующие популяционные группы: популяция всех включенных пациентов (Intent-To-Treat, ITT); популяция пациентов, завершивших исследование согласно протоколу (Per-Protocol, PP); популяция безопасности. Уровень статистической значимости равен 5% (p=0,05). Для оценки нормальности распределения использовался критерий Колмогорова—Смирнова. Для сравнения количественных данных, распределенных по закону, соответствующему нормальному распределению (демографические и антропометрические показатели пациентов), использовался t-критерий Стьюдента. Для сравнения количественных данных, распределенных по закону, отличному от нормального (офтальмологические показатели), использовали стандартные непараметрические критерии — U-критерий Манна—Уитни. Для множественных сравнений использовали T-критерий Уилкоксона с поправкой Холма—Бонферрони. Сравнение частот показателей между группами лечения выполняли с помощью точного критерия Фишера.

Анализ параметров безопасности осуществляли среди всех пациентов, получивших хотя бы одну дозу препаратов исследования.

Результаты

Клиническая часть исследования была проведена в период с 13 марта по 10 октября 2020 г. в трех клинических центрах, два из которых находятся в Ярославле, один — в Москве.

Полностью прошли все процедуры исследования, предусмотренные протоколом, и завершили исследование 117 пациентов (59 пациентов в группе препарата Бринзолол Дуо и 58 пациентов в группе препарата Азарга).

Анализ эффективности. Уже через 2 нед терапии в обеих группах наблюдали снижение уровня ВГД. Через 1, 2 и 3 мес терапии, а также в период последующего наблюдения показатели ВГД по сравнению с исходным уровнем были значимо ниже (рис. 2).

Рис. 2. Результаты измерения уровня ВГД (мм рт. ст.) по методу Маклакова на фоне терапии препаратами, через 2 нед, 1, 2 и 3 мес, в сравнении с исходными значениями.

Среднее значение. Критерий Колмогорова—Смирнова p<0,05 (для всех групп). Критерий Уилкоксона с поправкой Холма—Бонферрони: p<0,05 в сравнении с исходным уровнем, для групп препаратов Бринзолол Дуо/Азарга соответственно.

При этом между группами не выявлено значимых различий гипотензивной эффективности на всех контрольных визитах (U-критерий Манна—Уитни, p>0,05). Первичная конечная точка была достигнута.

Также была протестирована гипотеза о не меньшей эффективности препарата Бринзолол Дуо по сравнению с препаратом Азарга по изменению среднего уровня ВГД относительно исходного уровня через 3 мес терапии (граница не меньшей эффективности была определена в 1,50 мм рт.ст.). Различие между препаратами составило 0,37 мм рт.ст. (95% доверительный интервал (ДИ) от –0,45 до 1,19), что не превышает пороговое значение (1,50 мм рт.ст.) и подтверждает альтернативную гипотезу, позволяющую сделать вывод о сопоставимой гипотензивной эффективности препаратов Бринзолол Дуо и Азарга (табл. 1).

Таблица 1. Результаты тестирования гипотезы «не хуже»

Примечание. Здесь и в табл. 2: Б — группа пациентов, применявших препарат Бринзолол Дуо; А — группа пациентов, применявших препарат Азарга.

Наблюдали значимое увеличение доли глаз (%) в группах лечения со снижением значений ВГД более чем на 30% по сравнению с исходным уровнем через 2 нед, 1, 2 и 3 мес терапии (рис. 3). Так, через 3 мес в 47 (46,5%) глазах в группе препарата Бринзолол Дуо и 45 (46,9%) глазах в группе Азарга уровень ВГД был снижен на 30% от исходного (точный критерий Фишера; p>0,05).

Рис. 3. Доля глаз со снижением уровня ВГД более чем на 30% от исходных значений через 2 нед, 1, 2 и 3 мес терапии.

Точный критерий Фишера с поправкой Холма—Бонферрони: p<0,05, в сравнении с исходным уровнем, для групп препаратов Бринзолол Дуо/Азарга соответственно.

Через 3 мес в 37 (36,6%) глазах в группе Бринзолол Дуо и 29 (30,2%) глазах в группе препарата Азарга уровень ВГД снизился до 18 мм рт.ст. и ниже (рис. 4) без значимых различий между группами (p>0,05).

Рис. 4. Доля глаз с уровнем ВГД 18,0 мм рт. ст. и менее через 2 нед, 1, 2 и 3 мес.

Точный критерий Фишера с поправкой Холма—Бонферрони: p<0,05 в сравнении с исходным уровнем, для групп препаратов Бринзолол Дуо/Азарга соответственно.

Периметрические показатели количества абсолютных скотом, скотом первого и второго порядка (табл. 2) обладали крайне высокой вариабельностью (критерий Колмогорова—Смирнова; p<0,05). Группы значимо различались еще на этапе скрининга (критерий Манна—Уитни; p<0,05). Через 3 мес терапии, при оценке относительного изменения количества скотом по сравнению с исходным уровнем, значимых различий в динамике периметрических показателей между группами не было (за исключением динамики скотом второго порядка, где различия между группами следует объяснять различиями на скрининге). Увеличения количества дефектов полей зрения за период наблюдения в обеих группах выявлено не было (критерий Манна—Уитни; p<0,05). Вторичная конечная точка была достигнута.

Таблица 2. Результаты оценки уменьшения количества абсолютных скотом, скотом первого и второго порядка через 3 мес терапии (визит 5) при сравнении с исходным уровнем (визит 0)

Примечание. * — данные представлены в виде медианы [25-го; 75-го перцентилей].

Анализ безопасности. Препараты исследования в целом хорошо переносились пациентами. Всего было зафиксировано 16 НЯ легкой или умеренной степени выраженности, в половине случаев, не требовавших назначения дополнительной терапии, медицинского вмешательства или изменения дозы и режима терапии: семь в группе препарата Бринзолол Дуо (из них три были классифицированы как имеющие возможную и вероятную связь с препаратом) и девять в группе препарата Азарга (четыре имели возможную или вероятную связь с препаратом).

Со стороны органа зрения в группе Бринзолол Дуо чаще всего пациенты отмечали такие легкой степени выраженности НЯ, как «затуманивание» зрения, ощущение инородного тела, сохранявшееся до 2 мин после закапывания. Пациенты, которые закапывали препарат Азарга, чаще жаловались на ощущение сухости, сохранявшееся в течение 30 мин после закапывания, чувство «песка» и инородного тела в глазах. Также в группе Азарга были зафиксированы случаи гордеолума (легкая степень тяжести) и гипосфагмы (умеренная степень тяжести), имевшие установленную условную связь с препаратом.

Среди системных НЯ на фоне применения препарата Бринзолол Дуо отмечены: дорсопатия, цефалгия, головокружение и повышение артериального давления легкой степени (связь с получаемой терапией условная или сомнительная), а также брадикардия, вероятно, связанная с терапией. В группе Азарга были зафиксированы легкой степени головокружение после закапывания и метеоризм, умеренной степени тяжести неинфекционный гастроэнтерит (связь с терапией была признана условной или сомнительной). Одна пациентка из группы препарата Азарга через 2 нед после начала исследования отметила затруднение дыхания на выдохе — был зафиксирован легкий бронхоспазм (вероятно, связанный с получаемой терапией). Препарат отменили.

В целом частота НЯ на фоне терапии не различалась между группами (точный критерий Фишера; p>0,05).

При проведении анализа параметров физикального и офтальмологического осмотра, ЭКГ, жизненно важных функций, общего и биохимического анализа крови, общего анализа мочи также не выявлено различий между группами (p>0,05).

Обсуждение

Эффективное снижение уровня ВГД необходимо для замедления прогрессирования нарушения зрительных функций при глаукоме [4, 6]. При назначении медикаментозной терапии следует стремиться к 30% снижению уровня ВГД от исходных значений или к достижению офтальмотонуса 18 мм рт.ст. и менее [4].

В ходе проведенного исследования оба сравниваемых препарата уже ко 2-й неделе значимо снижали уровень ВГД. При применении тимолола 0,5% в качестве монотерапии глаукомы гипотензивный эффект наступает через 20 мин после инстилляции, достигает максимума через 2 ч и продолжается не менее 24 ч, а затем происходит некоторое снижение гипотензивной активности препарата. В случае с комбинированной терапией (тимолол + бринзоламид) максимальный эффект развивается в течение 3—4 мес и остается высоким, что подтвердилось нашими данными. Через 3 мес терапии у 46,5% пациентов в группе препарата Бринзолол Дуо и у 46,9% пациентов в группе препарата сравнения Азарга уровень ВГД был снижен более чем на 30% по сравнению с исходным, при этом у 36,6 и 30,2% пациентов соответственно уровень ВГД был <18 мм рт.ст. При тестировании гипотезы неменьшей эффективности было показано, что препарат Бринзолол Дуо не менее эффективен, чем препарат сравнения Азарга.

Учитывая хроническое течение глаукомы, подразумевающее назначение гипотензивных препаратов на протяжении длительного времени, медикаментозная терапия должна быть не только эффективной, но и безопасной и хорошо переносимой. Количество и выраженность НЯ имеют большое значение для соблюдения пациентами рекомендаций врача и режима применения капель [24, 25].

В ходе данного исследования все НЯ были легкой или умеренной степени выраженности, не требовали изменения режима, медицинского вмешательства и в большинстве случаев не стали причиной отмены применения препарата. Препараты, в целом, хорошо переносились пациентами, без значимых различий по частоте НЯ.

Заключение

Таким образом, результаты проведенного исследования дают основания утверждать, что препарат Бринзолол Дуо не уступает хорошо известному препарату Азарга. Бринзолол Дуо эффективно снижает уровень ВГД у пациентов с ПОУГ, что выгодно сочетается с высокой безопасностью и хорошей переносимостью. Все это позволяет с уверенностью рекомендовать Бринзолол Дуо к применению в клинической практике.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования: И.Л., А.П.

Сбор и обработка материала: Н.К., М.Б., А.Л.

Статистическая обработка: Н.К., М.Б., А.Л.

Написание текста: И.Л.

Редактирование: И.Л., Н.К., М.Б., А.Л.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

В России число пациентов, страдающих глаукомой, превышает 1 млн человек, среди которых насчитывается более 100 тыс. человек, получивших инвалидность, и 60 тыс. человек, полностью потерявших зрение по причине глаукомы [1—3].

Цель лечения глаукомы — поддержание зрительных функций за счет замедления прогрессирования глаукомного процесса при сохранении качества жизни пациента [4]. При этом во всем мире основным является консервативное лечение с использованием гипотензивных глазных капель [4—6]. Несмотря на то что в соответствии с рекомендациями Европейского глаукомного общества [6] лечение глаукомы следует начинать с монотерапии, существуют данные о том, что терапия одним препаратом не позволяет достичь адекватного контроля уровня внутриглазного давления (ВГД) у 40% пациентов с первичной открытоугольной глаукомой (ПОУГ) [7, 8]. Так, согласно данным The Ocular Hypertension Treatment Study, большинство пациентов через 5 лет получают лечение двумя препаратами и более [7]. Кроме того, в случае диагностирования глаукомы уже на развитой и далекозашедшей стадиях рассчитывать на успех применения монотерапии нецелесообразно. Разумеется, сложный режим терапии с применением большого количества препаратов сказывается на качестве жизни пациентов, увеличивает стоимость лечения, ведет к снижению приверженности терапии [9, 10]. В связи с этим актуально назначение лекарственных средств (ЛС) в виде фиксированных комбинаций (ФК), которые позволяют не только усилить гипотензивный эффект, но и уменьшить кратность инстилляций, а значит и выраженность местных и общих побочных эффектов [11, 12].

К одним из таких препаратов относится ФК ингибитора карбоангидразы бринзоламида и бета-адреноблокатора тимолола (оригинальный препарат — Азарга), длительно применяемая в клинической практике и зарекомендовавшая себя как эффективное и безопасное ЛС [13—15]. Важно отметить, что в последние годы выросла частота использования воспроизведенных ЛС из-за их большей доступности по сравнению с оригинальными препаратами [16]. Использование дженериков увеличилось и в офтальмологии, особенно при лечении ПОУГ [17, 18]. Однако у дженериков есть потенциальные недостатки, в том числе несоответствия в упаковке, различия во вспомогательных веществах, которые могут вызвать проблемы с переносимостью; более того, до сих пор бытует мнение, что дженерики менее эффективны и имеют более низкое качество, чем оригинальные ЛС [16].

В 2022 г. появился новый препарат Бринзолол Дуо, представляющий собой вышеупомянутую ФК бринзоламида и тимолола. Поскольку вокруг использования дженериков ведется много споров, цель настоящей работы — сравнительная оценка эффективности и безопасности применения нового лекарственного препарата Бринзолол Дуо в сравнении с препаратом Азарга у пациентов с ПОУГ.

Материал и методы

Проведено многоцентровое рандомизированное открытое сравнительное в параллельных группах клиническое исследование эффективности и безопасности применения лекарственного препарата Бринзолол Дуо (МНН: бринзоламид + тимолол), капли глазные, 10 мг/мл + 5 мг/мл (АО «Отисифарм», Россия) в сравнении с препаратом Азарга (МНН: бринзоламид + тимолол), капли глазные, 10 мг/мл + 5 мг/мл («Новартис Фарма АГ», Швейцария) у пациентов с ПОУГ.

Клиническое исследование проводили на основании разрешения Минздрава России №21 от 22.01.22, номер протокола — OTC-BRD-0119.

В общей сложности было скринировано 124 пациента, рандомизировано для участия в исследовании 120 пациентов (36 мужчин и 84 женщины). Рандомизированные пациенты были разделены на две сопоставимые по возрасту и полу группы (p>0,05). Пациентам первой группы (n=60) был назначен препарат Бринзолол Дуо, пациентам второй группы (n=60) — препарат Азарга. Закапывать препараты в обеих группах было рекомендовано по единой схеме: по 1 капле в исследуемый(-е) глаз(-а) 2 раза в сутки, утром в 8:00 ± 1 ч и вечером в 20:00 ± 1 ч. Продолжительность исследования составила 84 дня.

В ходе исследования проводили семь контрольных визитов: визит 0 (скрининг), визит 1 (рандомизация и начало лечения), визиты 2—4 (терапия), визит 5 (окончание терапии), визит 6 (визит последующего наблюдения и завершения исследования). Во время каждого из визитов пациентам проводили физикальное обследование (оценка общего состояния, а также состояния органов и систем и психоневрологического статуса); мониторинг жизненно важных показателей: артериального давления, частоты сердечных сокращений, частоты дыхания, температуры тела; измерение ВГД по методу Маклакова, офтальмологический осмотр (наружный осмотр глаза, биомикроскопия, оценка остроты зрения, в том числе с коррекцией). На скрининговом визите (визит 0), а также после окончания терапии (визит 5) определяли изменения полей зрения методом автоматической статической периметрии (Перитест 300, Россия), выполняли электрокардиографию (ЭКГ), а также проводили лабораторные исследования, включавшие общий и биохимический анализ крови и общий анализ мочи.

Схема прохождения пациентами фаз исследования представлена на рис. 1.

Рис. 1. Блок-схема (CONSORT 2010) прохождения фаз исследования двух групп (отбор, распределение, последующее наблюдение и анализ данных).

n — количество пациентов, НЯ — нежелательные явления.

В исследование включали пациентов обоих полов, в возрасте от 40 до 90 лет, с ПОУГ I и II стадии на одном или обоих глазах, у которых исходно уровень ВГД недостаточно контролировался проводимой ранее (в течение не менее 2 мес на момент скрининга) гипотензивной монотерапией бета-адреноблокаторами или аналогами простагландинов. К критериям включения относили уровень ВГД на скрининговом визите от 22 до 36 мм рт.ст. (при измерении по методу Маклакова во временной интервал с 7:00 до 10:00 в любом из глаз), остроту зрения 0,1 или лучше (с коррекцией) на изучаемом глазу, а также подписанное информированное согласие пациента на участие в исследовании. Несмотря на то что при измерении по Маклакову повышенным считается уровень ВГД выше 26 мм рт.ст., пациенты с ВГД 22—26 мм рт.ст. также включались в исследование, поскольку очевидно, что уровень индивидуально переносимого ВГД у этих пациентов ниже, так как у них присутствовали изменения полей зрения и клинические проявления глаукомы, а кроме того, пациенты уже получали антиглаукомную терапию монопрепаратами (бета-адреноблокаторами или аналогами простагландинов).

Не включали в исследование пациентов с индивидуальной непереносимостью или известной гиперчувствительностью к тимололу, бринзоламиду или другим компонентам препаратов, с единственным глазом или остротой зрения менее 0,1 (с коррекцией), наличием активного инфекционно-воспалительного процесса на изучаемом глазу, выраженными дефектами полей зрения (III и IV стадия ПОУГ), а также ранее получавших терапию комбинацией (фиксированной или нефиксированной) препаратов бринзоламид и тимолол. Также исключали пациентов с тяжелыми декомпенсированными соматическими заболеваниями и принимающих не разрешенные протоколом ЛС, которые могли бы повлиять на течение и/или результаты исследования, с положительными результатами на ВИЧ, сифилис, гепатиты B и C, психическими заболеваниями, алкогольной, наркотической и/или лекарственной зависимостью в анамнезе, беременных и кормящих женщин.

Клиническое исследование было проведено в соответствии с последним пересмотром Хельсинкской декларации (2000).

Рандомизация. Распределение пациентов по группам было произведено в соотношении 1:1. При составлении плана рандомизации был использован метод блоковой рандомизации с фиксированным размером блока. Генерацию рандомизационного списка проводил специалист по статистике с помощью программного обеспечения с функцией генератора случайных чисел. Использовали рандомизацию методом конвертов.

Ослепление не предусматривалось (открытое исследование).

Критерии эффективности и безопасности терапии. Оценка эффективности терапии была основана на анализе первичных и вторичных конечных точек.

Первичная конечная точка: изменение уровня ВГД при завершении исследования относительно исходного уровня при измерении по методу Маклакова во временной интервал с 7:00 до 10:00 ч.

Вторичные конечные точки: изменение уровня ВГД относительно исходного уровня через 2 нед, 1 и 2 мес при измерении по методу Маклакова во временной интервал с 7:00 до 10:00; относительное количество глаз (%) в сравниваемых группах со снижением ВГД более чем на 30% по сравнению с исходным уровнем через 2 нед, 1, 2 и 3 мес терапии; относительное количество глаз (%) в сравниваемых группах, у которых уровень ВГД через 2 нед, 1, 2 и 3 мес терапии составил 18 мм рт. ст. и ниже; динамика изменения полей зрения на момент завершения исследования при сравнении с исходным уровнем: уменьшение количества абсолютных скотом, скотом первого и второго порядка.

Основным критерием безопасности терапии являлась сравнительная частота возникновения НЯ. Их оценивали на скрининге, а также на протяжении всего исследования, используя данные офтальмологического и физикального осмотра, оценки жизненно важных показателей, результатов ЭКГ, лабораторного мониторинга, а также на основании спонтанных сообщений/жалоб пациентов.

Критерии приверженности терапии. Измерение приверженности проводили через 2 нед, 1, 2 и 3 мес лечения путем подсчета количества применений препарата в дневнике пациента.

Определение размера выборки. Расчет размера выборки по первичной конечной точке проводили на основании границы изменения уровня ВГД в 1,5 мм рт.ст., выбранной на основании данных аналогичных исследований эффективности ФК бринзоламида и тимолола [19, 20], принятая величина стандартного отклонения (SD) — 3,0 мм рт.ст. [20]. Расчет проводили по рекомендациям [21—23]. Допускали вероятность ошибки первого рода «α» менее 5%, а мощность статистических критериев «P=(1-β)» принимали равной 80%. В результате расчета было получено, что должны были закончить исследование по протоколу не менее 50 пациентов в каждой группе. С учетом возможного выбывания 20% пациентов в ходе исследования были рандомизированы 120 пациентов.

Статистические методы. Обработку данных проводили с использованием пакета статистических программ IBM SPSS 17.0.

Интервальные (количественные) данные описаны с помощью среднего арифметического, стандартного отклонения и медианы. Категориальные (качественные) данные представлены в процентах.

Для проведения анализа использованы следующие популяционные группы: популяция всех включенных пациентов (Intent-To-Treat, ITT); популяция пациентов, завершивших исследование согласно протоколу (Per-Protocol, PP); популяция безопасности. Уровень статистической значимости равен 5% (p=0,05). Для оценки нормальности распределения использовался критерий Колмогорова—Смирнова. Для сравнения количественных данных, распределенных по закону, соответствующему нормальному распределению (демографические и антропометрические показатели пациентов), использовался t-критерий Стьюдента. Для сравнения количественных данных, распределенных по закону, отличному от нормального (офтальмологические показатели), использовали стандартные непараметрические критерии — U-критерий Манна—Уитни. Для множественных сравнений использовали T-критерий Уилкоксона с поправкой Холма—Бонферрони. Сравнение частот показателей между группами лечения выполняли с помощью точного критерия Фишера.

Анализ параметров безопасности осуществляли среди всех пациентов, получивших хотя бы одну дозу препаратов исследования.

Результаты

Клиническая часть исследования была проведена в период с 13 марта по 10 октября 2020 г. в трех клинических центрах, два из которых находятся в Ярославле, один — в Москве.

Полностью прошли все процедуры исследования, предусмотренные протоколом, и завершили исследование 117 пациентов (59 пациентов в группе препарата Бринзолол Дуо и 58 пациентов в группе препарата Азарга).

Анализ эффективности. Уже через 2 нед терапии в обеих группах наблюдали снижение уровня ВГД. Через 1, 2 и 3 мес терапии, а также в период последующего наблюдения показатели ВГД по сравнению с исходным уровнем были значимо ниже (рис. 2).

Рис. 2. Результаты измерения уровня ВГД (мм рт. ст.) по методу Маклакова на фоне терапии препаратами, через 2 нед, 1, 2 и 3 мес, в сравнении с исходными значениями.

Среднее значение. Критерий Колмогорова—Смирнова p<0,05 (для всех групп). Критерий Уилкоксона с поправкой Холма—Бонферрони: p<0,05 в сравнении с исходным уровнем, для групп препаратов Бринзолол Дуо/Азарга соответственно.

При этом между группами не выявлено значимых различий гипотензивной эффективности на всех контрольных визитах (U-критерий Манна—Уитни, p>0,05). Первичная конечная точка была достигнута.

Также была протестирована гипотеза о не меньшей эффективности препарата Бринзолол Дуо по сравнению с препаратом Азарга по изменению среднего уровня ВГД относительно исходного уровня через 3 мес терапии (граница не меньшей эффективности была определена в 1,50 мм рт.ст.). Различие между препаратами составило 0,37 мм рт.ст. (95% доверительный интервал (ДИ) от –0,45 до 1,19), что не превышает пороговое значение (1,50 мм рт.ст.) и подтверждает альтернативную гипотезу, позволяющую сделать вывод о сопоставимой гипотензивной эффективности препаратов Бринзолол Дуо и Азарга (табл. 1).

Таблица 1. Результаты тестирования гипотезы «не хуже»

Примечание. Здесь и в табл. 2: Б — группа пациентов, применявших препарат Бринзолол Дуо; А — группа пациентов, применявших препарат Азарга.

Наблюдали значимое увеличение доли глаз (%) в группах лечения со снижением значений ВГД более чем на 30% по сравнению с исходным уровнем через 2 нед, 1, 2 и 3 мес терапии (рис. 3). Так, через 3 мес в 47 (46,5%) глазах в группе препарата Бринзолол Дуо и 45 (46,9%) глазах в группе Азарга уровень ВГД был снижен на 30% от исходного (точный критерий Фишера; p>0,05).

Рис. 3. Доля глаз со снижением уровня ВГД более чем на 30% от исходных значений через 2 нед, 1, 2 и 3 мес терапии.

Точный критерий Фишера с поправкой Холма—Бонферрони: p<0,05, в сравнении с исходным уровнем, для групп препаратов Бринзолол Дуо/Азарга соответственно.

Через 3 мес в 37 (36,6%) глазах в группе Бринзолол Дуо и 29 (30,2%) глазах в группе препарата Азарга уровень ВГД снизился до 18 мм рт.ст. и ниже (рис. 4) без значимых различий между группами (p>0,05).

Рис. 4. Доля глаз с уровнем ВГД 18,0 мм рт. ст. и менее через 2 нед, 1, 2 и 3 мес.

Точный критерий Фишера с поправкой Холма—Бонферрони: p<0,05 в сравнении с исходным уровнем, для групп препаратов Бринзолол Дуо/Азарга соответственно.

Периметрические показатели количества абсолютных скотом, скотом первого и второго порядка (табл. 2) обладали крайне высокой вариабельностью (критерий Колмогорова—Смирнова; p<0,05). Группы значимо различались еще на этапе скрининга (критерий Манна—Уитни; p<0,05). Через 3 мес терапии, при оценке относительного изменения количества скотом по сравнению с исходным уровнем, значимых различий в динамике периметрических показателей между группами не было (за исключением динамики скотом второго порядка, где различия между группами следует объяснять различиями на скрининге). Увеличения количества дефектов полей зрения за период наблюдения в обеих группах выявлено не было (критерий Манна—Уитни; p<0,05). Вторичная конечная точка была достигнута.

Таблица 2. Результаты оценки уменьшения количества абсолютных скотом, скотом первого и второго порядка через 3 мес терапии (визит 5) при сравнении с исходным уровнем (визит 0)

Примечание. * — данные представлены в виде медианы [25-го; 75-го перцентилей].

Анализ безопасности. Препараты исследования в целом хорошо переносились пациентами. Всего было зафиксировано 16 НЯ легкой или умеренной степени выраженности, в половине случаев, не требовавших назначения дополнительной терапии, медицинского вмешательства или изменения дозы и режима терапии: семь в группе препарата Бринзолол Дуо (из них три были классифицированы как имеющие возможную и вероятную связь с препаратом) и девять в группе препарата Азарга (четыре имели возможную или вероятную связь с препаратом).

Со стороны органа зрения в группе Бринзолол Дуо чаще всего пациенты отмечали такие легкой степени выраженности НЯ, как «затуманивание» зрения, ощущение инородного тела, сохранявшееся до 2 мин после закапывания. Пациенты, которые закапывали препарат Азарга, чаще жаловались на ощущение сухости, сохранявшееся в течение 30 мин после закапывания, чувство «песка» и инородного тела в глазах. Также в группе Азарга были зафиксированы случаи гордеолума (легкая степень тяжести) и гипосфагмы (умеренная степень тяжести), имевшие установленную условную связь с препаратом.

Среди системных НЯ на фоне применения препарата Бринзолол Дуо отмечены: дорсопатия, цефалгия, головокружение и повышение артериального давления легкой степени (связь с получаемой терапией условная или сомнительная), а также брадикардия, вероятно, связанная с терапией. В группе Азарга были зафиксированы легкой степени головокружение после закапывания и метеоризм, умеренной степени тяжести неинфекционный гастроэнтерит (связь с терапией была признана условной или сомнительной). Одна пациентка из группы препарата Азарга через 2 нед после начала исследования отметила затруднение дыхания на выдохе — был зафиксирован легкий бронхоспазм (вероятно, связанный с получаемой терапией). Препарат отменили.

В целом частота НЯ на фоне терапии не различалась между группами (точный критерий Фишера; p>0,05).

При проведении анализа параметров физикального и офтальмологического осмотра, ЭКГ, жизненно важных функций, общего и биохимического анализа крови, общего анализа мочи также не выявлено различий между группами (p>0,05).

Обсуждение

Эффективное снижение уровня ВГД необходимо для замедления прогрессирования нарушения зрительных функций при глаукоме [4, 6]. При назначении медикаментозной терапии следует стремиться к 30% снижению уровня ВГД от исходных значений или к достижению офтальмотонуса 18 мм рт.ст. и менее [4].

В ходе проведенного исследования оба сравниваемых препарата уже ко 2-й неделе значимо снижали уровень ВГД. При применении тимолола 0,5% в качестве монотерапии глаукомы гипотензивный эффект наступает через 20 мин после инстилляции, достигает максимума через 2 ч и продолжается не менее 24 ч, а затем происходит некоторое снижение гипотензивной активности препарата. В случае с комбинированной терапией (тимолол + бринзоламид) максимальный эффект развивается в течение 3—4 мес и остается высоким, что подтвердилось нашими данными. Через 3 мес терапии у 46,5% пациентов в группе препарата Бринзолол Дуо и у 46,9% пациентов в группе препарата сравнения Азарга уровень ВГД был снижен более чем на 30% по сравнению с исходным, при этом у 36,6 и 30,2% пациентов соответственно уровень ВГД был <18 мм рт.ст. При тестировании гипотезы неменьшей эффективности было показано, что препарат Бринзолол Дуо не менее эффективен, чем препарат сравнения Азарга.

Учитывая хроническое течение глаукомы, подразумевающее назначение гипотензивных препаратов на протяжении длительного времени, медикаментозная терапия должна быть не только эффективной, но и безопасной и хорошо переносимой. Количество и выраженность НЯ имеют большое значение для соблюдения пациентами рекомендаций врача и режима применения капель [24, 25].

В ходе данного исследования все НЯ были легкой или умеренной степени выраженности, не требовали изменения режима, медицинского вмешательства и в большинстве случаев не стали причиной отмены применения препарата. Препараты, в целом, хорошо переносились пациентами, без значимых различий по частоте НЯ.

Заключение

Таким образом, результаты проведенного исследования дают основания утверждать, что препарат Бринзолол Дуо не уступает хорошо известному препарату Азарга. Бринзолол Дуо эффективно снижает уровень ВГД у пациентов с ПОУГ, что выгодно сочетается с высокой безопасностью и хорошей переносимостью. Все это позволяет с уверенностью рекомендовать Бринзолол Дуо к применению в клинической практике.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования: И.Л., А.П.

Сбор и обработка материала: Н.К., М.Б., А.Л.

Статистическая обработка: Н.К., М.Б., А.Л.

Написание текста: И.Л.

Редактирование: И.Л., Н.К., М.Б., А.Л.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

В России число пациентов, страдающих глаукомой, превышает 1 млн человек, среди которых насчитывается более 100 тыс. человек, получивших инвалидность, и 60 тыс. человек, полностью потерявших зрение по причине глаукомы [1—3].

Цель лечения глаукомы — поддержание зрительных функций за счет замедления прогрессирования глаукомного процесса при сохранении качества жизни пациента [4]. При этом во всем мире основным является консервативное лечение с использованием гипотензивных глазных капель [4—6]. Несмотря на то что в соответствии с рекомендациями Европейского глаукомного общества [6] лечение глаукомы следует начинать с монотерапии, существуют данные о том, что терапия одним препаратом не позволяет достичь адекватного контроля уровня внутриглазного давления (ВГД) у 40% пациентов с первичной открытоугольной глаукомой (ПОУГ) [7, 8]. Так, согласно данным The Ocular Hypertension Treatment Study, большинство пациентов через 5 лет получают лечение двумя препаратами и более [7]. Кроме того, в случае диагностирования глаукомы уже на развитой и далекозашедшей стадиях рассчитывать на успех применения монотерапии нецелесообразно. Разумеется, сложный режим терапии с применением большого количества препаратов сказывается на качестве жизни пациентов, увеличивает стоимость лечения, ведет к снижению приверженности терапии [9, 10]. В связи с этим актуально назначение лекарственных средств (ЛС) в виде фиксированных комбинаций (ФК), которые позволяют не только усилить гипотензивный эффект, но и уменьшить кратность инстилляций, а значит и выраженность местных и общих побочных эффектов [11, 12].

К одним из таких препаратов относится ФК ингибитора карбоангидразы бринзоламида и бета-адреноблокатора тимолола (оригинальный препарат — Азарга), длительно применяемая в клинической практике и зарекомендовавшая себя как эффективное и безопасное ЛС [13—15]. Важно отметить, что в последние годы выросла частота использования воспроизведенных ЛС из-за их большей доступности по сравнению с оригинальными препаратами [16]. Использование дженериков увеличилось и в офтальмологии, особенно при лечении ПОУГ [17, 18]. Однако у дженериков есть потенциальные недостатки, в том числе несоответствия в упаковке, различия во вспомогательных веществах, которые могут вызвать проблемы с переносимостью; более того, до сих пор бытует мнение, что дженерики менее эффективны и имеют более низкое качество, чем оригинальные ЛС [16].

В 2022 г. появился новый препарат Бринзолол Дуо, представляющий собой вышеупомянутую ФК бринзоламида и тимолола. Поскольку вокруг использования дженериков ведется много споров, цель настоящей работы — сравнительная оценка эффективности и безопасности применения нового лекарственного препарата Бринзолол Дуо в сравнении с препаратом Азарга у пациентов с ПОУГ.

Материал и методы

Проведено многоцентровое рандомизированное открытое сравнительное в параллельных группах клиническое исследование эффективности и безопасности применения лекарственного препарата Бринзолол Дуо (МНН: бринзоламид + тимолол), капли глазные, 10 мг/мл + 5 мг/мл (АО «Отисифарм», Россия) в сравнении с препаратом Азарга (МНН: бринзоламид + тимолол), капли глазные, 10 мг/мл + 5 мг/мл («Новартис Фарма АГ», Швейцария) у пациентов с ПОУГ.

Клиническое исследование проводили на основании разрешения Минздрава России №21 от 22.01.22, номер протокола — OTC-BRD-0119.

В общей сложности было скринировано 124 пациента, рандомизировано для участия в исследовании 120 пациентов (36 мужчин и 84 женщины). Рандомизированные пациенты были разделены на две сопоставимые по возрасту и полу группы (p>0,05). Пациентам первой группы (n=60) был назначен препарат Бринзолол Дуо, пациентам второй группы (n=60) — препарат Азарга. Закапывать препараты в обеих группах было рекомендовано по единой схеме: по 1 капле в исследуемый(-е) глаз(-а) 2 раза в сутки, утром в 8:00 ± 1 ч и вечером в 20:00 ± 1 ч. Продолжительность исследования составила 84 дня.

В ходе исследования проводили семь контрольных визитов: визит 0 (скрининг), визит 1 (рандомизация и начало лечения), визиты 2—4 (терапия), визит 5 (окончание терапии), визит 6 (визит последующего наблюдения и завершения исследования). Во время каждого из визитов пациентам проводили физикальное обследование (оценка общего состояния, а также состояния органов и систем и психоневрологического статуса); мониторинг жизненно важных показателей: артериального давления, частоты сердечных сокращений, частоты дыхания, температуры тела; измерение ВГД по методу Маклакова, офтальмологический осмотр (наружный осмотр глаза, биомикроскопия, оценка остроты зрения, в том числе с коррекцией). На скрининговом визите (визит 0), а также после окончания терапии (визит 5) определяли изменения полей зрения методом автоматической статической периметрии (Перитест 300, Россия), выполняли электрокардиографию (ЭКГ), а также проводили лабораторные исследования, включавшие общий и биохимический анализ крови и общий анализ мочи.

Схема прохождения пациентами фаз исследования представлена на рис. 1.

Рис. 1. Блок-схема (CONSORT 2010) прохождения фаз исследования двух групп (отбор, распределение, последующее наблюдение и анализ данных).

n — количество пациентов, НЯ — нежелательные явления.

В исследование включали пациентов обоих полов, в возрасте от 40 до 90 лет, с ПОУГ I и II стадии на одном или обоих глазах, у которых исходно уровень ВГД недостаточно контролировался проводимой ранее (в течение не менее 2 мес на момент скрининга) гипотензивной монотерапией бета-адреноблокаторами или аналогами простагландинов. К критериям включения относили уровень ВГД на скрининговом визите от 22 до 36 мм рт.ст. (при измерении по методу Маклакова во временной интервал с 7:00 до 10:00 в любом из глаз), остроту зрения 0,1 или лучше (с коррекцией) на изучаемом глазу, а также подписанное информированное согласие пациента на участие в исследовании. Несмотря на то что при измерении по Маклакову повышенным считается уровень ВГД выше 26 мм рт.ст., пациенты с ВГД 22—26 мм рт.ст. также включались в исследование, поскольку очевидно, что уровень индивидуально переносимого ВГД у этих пациентов ниже, так как у них присутствовали изменения полей зрения и клинические проявления глаукомы, а кроме того, пациенты уже получали антиглаукомную терапию монопрепаратами (бета-адреноблокаторами или аналогами простагландинов).

Не включали в исследование пациентов с индивидуальной непереносимостью или известной гиперчувствительностью к тимололу, бринзоламиду или другим компонентам препаратов, с единственным глазом или остротой зрения менее 0,1 (с коррекцией), наличием активного инфекционно-воспалительного процесса на изучаемом глазу, выраженными дефектами полей зрения (III и IV стадия ПОУГ), а также ранее получавших терапию комбинацией (фиксированной или нефиксированной) препаратов бринзоламид и тимолол. Также исключали пациентов с тяжелыми декомпенсированными соматическими заболеваниями и принимающих не разрешенные протоколом ЛС, которые могли бы повлиять на течение и/или результаты исследования, с положительными результатами на ВИЧ, сифилис, гепатиты B и C, психическими заболеваниями, алкогольной, наркотической и/или лекарственной зависимостью в анамнезе, беременных и кормящих женщин.

Клиническое исследование было проведено в соответствии с последним пересмотром Хельсинкской декларации (2000).

Рандомизация. Распределение пациентов по группам было произведено в соотношении 1:1. При составлении плана рандомизации был использован метод блоковой рандомизации с фиксированным размером блока. Генерацию рандомизационного списка проводил специалист по статистике с помощью программного обеспечения с функцией генератора случайных чисел. Использовали рандомизацию методом конвертов.

Ослепление не предусматривалось (открытое исследование).

Критерии эффективности и безопасности терапии. Оценка эффективности терапии была основана на анализе первичных и вторичных конечных точек.

Первичная конечная точка: изменение уровня ВГД при завершении исследования относительно исходного уровня при измерении по методу Маклакова во временной интервал с 7:00 до 10:00 ч.

Вторичные конечные точки: изменение уровня ВГД относительно исходного уровня через 2 нед, 1 и 2 мес при измерении по методу Маклакова во временной интервал с 7:00 до 10:00; относительное количество глаз (%) в сравниваемых группах со снижением ВГД более чем на 30% по сравнению с исходным уровнем через 2 нед, 1, 2 и 3 мес терапии; относительное количество глаз (%) в сравниваемых группах, у которых уровень ВГД через 2 нед, 1, 2 и 3 мес терапии составил 18 мм рт. ст. и ниже; динамика изменения полей зрения на момент завершения исследования при сравнении с исходным уровнем: уменьшение количества абсолютных скотом, скотом первого и второго порядка.

Основным критерием безопасности терапии являлась сравнительная частота возникновения НЯ. Их оценивали на скрининге, а также на протяжении всего исследования, используя данные офтальмологического и физикального осмотра, оценки жизненно важных показателей, результатов ЭКГ, лабораторного мониторинга, а также на основании спонтанных сообщений/жалоб пациентов.

Критерии приверженности терапии. Измерение приверженности проводили через 2 нед, 1, 2 и 3 мес лечения путем подсчета количества применений препарата в дневнике пациента.

Определение размера выборки. Расчет размера выборки по первичной конечной точке проводили на основании границы изменения уровня ВГД в 1,5 мм рт.ст., выбранной на основании данных аналогичных исследований эффективности ФК бринзоламида и тимолола [19, 20], принятая величина стандартного отклонения (SD) — 3,0 мм рт.ст. [20]. Расчет проводили по рекомендациям [21—23]. Допускали вероятность ошибки первого рода «α» менее 5%, а мощность статистических критериев «P=(1-β)» принимали равной 80%. В результате расчета было получено, что должны были закончить исследование по протоколу не менее 50 пациентов в каждой группе. С учетом возможного выбывания 20% пациентов в ходе исследования были рандомизированы 120 пациентов.

Статистические методы. Обработку данных проводили с использованием пакета статистических программ IBM SPSS 17.0.

Интервальные (количественные) данные описаны с помощью среднего арифметического, стандартного отклонения и медианы. Категориальные (качественные) данные представлены в процентах.

Для проведения анализа использованы следующие популяционные группы: популяция всех включенных пациентов (Intent-To-Treat, ITT); популяция пациентов, завершивших исследование согласно протоколу (Per-Protocol, PP); популяция безопасности. Уровень статистической значимости равен 5% (p=0,05). Для оценки нормальности распределения использовался критерий Колмогорова—Смирнова. Для сравнения количественных данных, распределенных по закону, соответствующему нормальному распределению (демографические и антропометрические показатели пациентов), использовался t-критерий Стьюдента. Для сравнения количественных данных, распределенных по закону, отличному от нормального (офтальмологические показатели), использовали стандартные непараметрические критерии — U-критерий Манна—Уитни. Для множественных сравнений использовали T-критерий Уилкоксона с поправкой Холма—Бонферрони. Сравнение частот показателей между группами лечения выполняли с помощью точного критерия Фишера.

Анализ параметров безопасности осуществляли среди всех пациентов, получивших хотя бы одну дозу препаратов исследования.

Результаты

Клиническая часть исследования была проведена в период с 13 марта по 10 октября 2020 г. в трех клинических центрах, два из которых находятся в Ярославле, один — в Москве.

Полностью прошли все процедуры исследования, предусмотренные протоколом, и завершили исследование 117 пациентов (59 пациентов в группе препарата Бринзолол Дуо и 58 пациентов в группе препарата Азарга).

Анализ эффективности. Уже через 2 нед терапии в обеих группах наблюдали снижение уровня ВГД. Через 1, 2 и 3 мес терапии, а также в период последующего наблюдения показатели ВГД по сравнению с исходным уровнем были значимо ниже (рис. 2).

Рис. 2. Результаты измерения уровня ВГД (мм рт. ст.) по методу Маклакова на фоне терапии препаратами, через 2 нед, 1, 2 и 3 мес, в сравнении с исходными значениями.

Среднее значение. Критерий Колмогорова—Смирнова p<0,05 (для всех групп). Критерий Уилкоксона с поправкой Холма—Бонферрони: p<0,05 в сравнении с исходным уровнем, для групп препаратов Бринзолол Дуо/Азарга соответственно.

При этом между группами не выявлено значимых различий гипотензивной эффективности на всех контрольных визитах (U-критерий Манна—Уитни, p>0,05). Первичная конечная точка была достигнута.

Также была протестирована гипотеза о не меньшей эффективности препарата Бринзолол Дуо по сравнению с препаратом Азарга по изменению среднего уровня ВГД относительно исходного уровня через 3 мес терапии (граница не меньшей эффективности была определена в 1,50 мм рт.ст.). Различие между препаратами составило 0,37 мм рт.ст. (95% доверительный интервал (ДИ) от –0,45 до 1,19), что не превышает пороговое значение (1,50 мм рт.ст.) и подтверждает альтернативную гипотезу, позволяющую сделать вывод о сопоставимой гипотензивной эффективности препаратов Бринзолол Дуо и Азарга (табл. 1).

Таблица 1. Результаты тестирования гипотезы «не хуже»

Примечание. Здесь и в табл. 2: Б — группа пациентов, применявших препарат Бринзолол Дуо; А — группа пациентов, применявших препарат Азарга.

Наблюдали значимое увеличение доли глаз (%) в группах лечения со снижением значений ВГД более чем на 30% по сравнению с исходным уровнем через 2 нед, 1, 2 и 3 мес терапии (рис. 3). Так, через 3 мес в 47 (46,5%) глазах в группе препарата Бринзолол Дуо и 45 (46,9%) глазах в группе Азарга уровень ВГД был снижен на 30% от исходного (точный критерий Фишера; p>0,05).

Рис. 3. Доля глаз со снижением уровня ВГД более чем на 30% от исходных значений через 2 нед, 1, 2 и 3 мес терапии.

Точный критерий Фишера с поправкой Холма—Бонферрони: p<0,05, в сравнении с исходным уровнем, для групп препаратов Бринзолол Дуо/Азарга соответственно.

Через 3 мес в 37 (36,6%) глазах в группе Бринзолол Дуо и 29 (30,2%) глазах в группе препарата Азарга уровень ВГД снизился до 18 мм рт.ст. и ниже (рис. 4) без значимых различий между группами (p>0,05).

Рис. 4. Доля глаз с уровнем ВГД 18,0 мм рт. ст. и менее через 2 нед, 1, 2 и 3 мес.

Точный критерий Фишера с поправкой Холма—Бонферрони: p<0,05 в сравнении с исходным уровнем, для групп препаратов Бринзолол Дуо/Азарга соответственно.

Периметрические показатели количества абсолютных скотом, скотом первого и второго порядка (табл. 2) обладали крайне высокой вариабельностью (критерий Колмогорова—Смирнова; p<0,05). Группы значимо различались еще на этапе скрининга (критерий Манна—Уитни; p<0,05). Через 3 мес терапии, при оценке относительного изменения количества скотом по сравнению с исходным уровнем, значимых различий в динамике периметрических показателей между группами не было (за исключением динамики скотом второго порядка, где различия между группами следует объяснять различиями на скрининге). Увеличения количества дефектов полей зрения за период наблюдения в обеих группах выявлено не было (критерий Манна—Уитни; p<0,05). Вторичная конечная точка была достигнута.

Таблица 2. Результаты оценки уменьшения количества абсолютных скотом, скотом первого и второго порядка через 3 мес терапии (визит 5) при сравнении с исходным уровнем (визит 0)

Примечание. * — данные представлены в виде медианы [25-го; 75-го перцентилей].

Анализ безопасности. Препараты исследования в целом хорошо переносились пациентами. Всего было зафиксировано 16 НЯ легкой или умеренной степени выраженности, в половине случаев, не требовавших назначения дополнительной терапии, медицинского вмешательства или изменения дозы и режима терапии: семь в группе препарата Бринзолол Дуо (из них три были классифицированы как имеющие возможную и вероятную связь с препаратом) и девять в группе препарата Азарга (четыре имели возможную или вероятную связь с препаратом).

Со стороны органа зрения в группе Бринзолол Дуо чаще всего пациенты отмечали такие легкой степени выраженности НЯ, как «затуманивание» зрения, ощущение инородного тела, сохранявшееся до 2 мин после закапывания. Пациенты, которые закапывали препарат Азарга, чаще жаловались на ощущение сухости, сохранявшееся в течение 30 мин после закапывания, чувство «песка» и инородного тела в глазах. Также в группе Азарга были зафиксированы случаи гордеолума (легкая степень тяжести) и гипосфагмы (умеренная степень тяжести), имевшие установленную условную связь с препаратом.

Среди системных НЯ на фоне применения препарата Бринзолол Дуо отмечены: дорсопатия, цефалгия, головокружение и повышение артериального давления легкой степени (связь с получаемой терапией условная или сомнительная), а также брадикардия, вероятно, связанная с терапией. В группе Азарга были зафиксированы легкой степени головокружение после закапывания и метеоризм, умеренной степени тяжести неинфекционный гастроэнтерит (связь с терапией была признана условной или сомнительной). Одна пациентка из группы препарата Азарга через 2 нед после начала исследования отметила затруднение дыхания на выдохе — был зафиксирован легкий бронхоспазм (вероятно, связанный с получаемой терапией). Препарат отменили.

В целом частота НЯ на фоне терапии не различалась между группами (точный критерий Фишера; p>0,05).

При проведении анализа параметров физикального и офтальмологического осмотра, ЭКГ, жизненно важных функций, общего и биохимического анализа крови, общего анализа мочи также не выявлено различий между группами (p>0,05).

Обсуждение

Эффективное снижение уровня ВГД необходимо для замедления прогрессирования нарушения зрительных функций при глаукоме [4, 6]. При назначении медикаментозной терапии следует стремиться к 30% снижению уровня ВГД от исходных значений или к достижению офтальмотонуса 18 мм рт.ст. и менее [4].

В ходе проведенного исследования оба сравниваемых препарата уже ко 2-й неделе значимо снижали уровень ВГД. При применении тимолола 0,5% в качестве монотерапии глаукомы гипотензивный эффект наступает через 20 мин после инстилляции, достигает максимума через 2 ч и продолжается не менее 24 ч, а затем происходит некоторое снижение гипотензивной активности препарата. В случае с комбинированной терапией (тимолол + бринзоламид) максимальный эффект развивается в течение 3—4 мес и остается высоким, что подтвердилось нашими данными. Через 3 мес терапии у 46,5% пациентов в группе препарата Бринзолол Дуо и у 46,9% пациентов в группе препарата сравнения Азарга уровень ВГД был снижен более чем на 30% по сравнению с исходным, при этом у 36,6 и 30,2% пациентов соответственно уровень ВГД был <18 мм рт.ст. При тестировании гипотезы неменьшей эффективности было показано, что препарат Бринзолол Дуо не менее эффективен, чем препарат сравнения Азарга.

Учитывая хроническое течение глаукомы, подразумевающее назначение гипотензивных препаратов на протяжении длительного времени, медикаментозная терапия должна быть не только эффективной, но и безопасной и хорошо переносимой. Количество и выраженность НЯ имеют большое значение для соблюдения пациентами рекомендаций врача и режима применения капель [24, 25].

В ходе данного исследования все НЯ были легкой или умеренной степени выраженности, не требовали изменения режима, медицинского вмешательства и в большинстве случаев не стали причиной отмены применения препарата. Препараты, в целом, хорошо переносились пациентами, без значимых различий по частоте НЯ.

Заключение

Таким образом, результаты проведенного исследования дают основания утверждать, что препарат Бринзолол Дуо не уступает хорошо известному препарату Азарга. Бринзолол Дуо эффективно снижает уровень ВГД у пациентов с ПОУГ, что выгодно сочетается с высокой безопасностью и хорошей переносимостью. Все это позволяет с уверенностью рекомендовать Бринзолол Дуо к применению в клинической практике.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования: И.Л., А.П.

Сбор и обработка материала: Н.К., М.Б., А.Л.

Статистическая обработка: Н.К., М.Б., А.Л.

Написание текста: И.Л.

Редактирование: И.Л., Н.К., М.Б., А.Л.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

В России число пациентов, страдающих глаукомой, превышает 1 млн человек, среди которых насчитывается более 100 тыс. человек, получивших инвалидность, и 60 тыс. человек, полностью потерявших зрение по причине глаукомы [1—3].

Цель лечения глаукомы — поддержание зрительных функций за счет замедления прогрессирования глаукомного процесса при сохранении качества жизни пациента [4]. При этом во всем мире основным является консервативное лечение с использованием гипотензивных глазных капель [4—6]. Несмотря на то что в соответствии с рекомендациями Европейского глаукомного общества [6] лечение глаукомы следует начинать с монотерапии, существуют данные о том, что терапия одним препаратом не позволяет достичь адекватного контроля уровня внутриглазного давления (ВГД) у 40% пациентов с первичной открытоугольной глаукомой (ПОУГ) [7, 8]. Так, согласно данным The Ocular Hypertension Treatment Study, большинство пациентов через 5 лет получают лечение двумя препаратами и более [7]. Кроме того, в случае диагностирования глаукомы уже на развитой и далекозашедшей стадиях рассчитывать на успех применения монотерапии нецелесообразно. Разумеется, сложный режим терапии с применением большого количества препаратов сказывается на качестве жизни пациентов, увеличивает стоимость лечения, ведет к снижению приверженности терапии [9, 10]. В связи с этим актуально назначение лекарственных средств (ЛС) в виде фиксированных комбинаций (ФК), которые позволяют не только усилить гипотензивный эффект, но и уменьшить кратность инстилляций, а значит и выраженность местных и общих побочных эффектов [11, 12].

К одним из таких препаратов относится ФК ингибитора карбоангидразы бринзоламида и бета-адреноблокатора тимолола (оригинальный препарат — Азарга), длительно применяемая в клинической практике и зарекомендовавшая себя как эффективное и безопасное ЛС [13—15]. Важно отметить, что в последние годы выросла частота использования воспроизведенных ЛС из-за их большей доступности по сравнению с оригинальными препаратами [16]. Использование дженериков увеличилось и в офтальмологии, особенно при лечении ПОУГ [17, 18]. Однако у дженериков есть потенциальные недостатки, в том числе несоответствия в упаковке, различия во вспомогательных веществах, которые могут вызвать проблемы с переносимостью; более того, до сих пор бытует мнение, что дженерики менее эффективны и имеют более низкое качество, чем оригинальные ЛС [16].

В 2022 г. появился новый препарат Бринзолол Дуо, представляющий собой вышеупомянутую ФК бринзоламида и тимолола. Поскольку вокруг использования дженериков ведется много споров, цель настоящей работы — сравнительная оценка эффективности и безопасности применения нового лекарственного препарата Бринзолол Дуо в сравнении с препаратом Азарга у пациентов с ПОУГ.

Материал и методы

Проведено многоцентровое рандомизированное открытое сравнительное в параллельных группах клиническое исследование эффективности и безопасности применения лекарственного препарата Бринзолол Дуо (МНН: бринзоламид + тимолол), капли глазные, 10 мг/мл + 5 мг/мл (АО «Отисифарм», Россия) в сравнении с препаратом Азарга (МНН: бринзоламид + тимолол), капли глазные, 10 мг/мл + 5 мг/мл («Новартис Фарма АГ», Швейцария) у пациентов с ПОУГ.

Клиническое исследование проводили на основании разрешения Минздрава России №21 от 22.01.22, номер протокола — OTC-BRD-0119.

В общей сложности было скринировано 124 пациента, рандомизировано для участия в исследовании 120 пациентов (36 мужчин и 84 женщины). Рандомизированные пациенты были разделены на две сопоставимые по возрасту и полу группы (p>0,05). Пациентам первой группы (n=60) был назначен препарат Бринзолол Дуо, пациентам второй группы (n=60) — препарат Азарга. Закапывать препараты в обеих группах было рекомендовано по единой схеме: по 1 капле в исследуемый(-е) глаз(-а) 2 раза в сутки, утром в 8:00 ± 1 ч и вечером в 20:00 ± 1 ч. Продолжительность исследования составила 84 дня.

В ходе исследования проводили семь контрольных визитов: визит 0 (скрининг), визит 1 (рандомизация и начало лечения), визиты 2—4 (терапия), визит 5 (окончание терапии), визит 6 (визит последующего наблюдения и завершения исследования). Во время каждого из визитов пациентам проводили физикальное обследование (оценка общего состояния, а также состояния органов и систем и психоневрологического статуса); мониторинг жизненно важных показателей: артериального давления, частоты сердечных сокращений, частоты дыхания, температуры тела; измерение ВГД по методу Маклакова, офтальмологический осмотр (наружный осмотр глаза, биомикроскопия, оценка остроты зрения, в том числе с коррекцией). На скрининговом визите (визит 0), а также после окончания терапии (визит 5) определяли изменения полей зрения методом автоматической статической периметрии (Перитест 300, Россия), выполняли электрокардиографию (ЭКГ), а также проводили лабораторные исследования, включавшие общий и биохимический анализ крови и общий анализ мочи.

Схема прохождения пациентами фаз исследования представлена на рис. 1.

Рис. 1. Блок-схема (CONSORT 2010) прохождения фаз исследования двух групп (отбор, распределение, последующее наблюдение и анализ данных).

n — количество пациентов, НЯ — нежелательные явления.

В исследование включали пациентов обоих полов, в возрасте от 40 до 90 лет, с ПОУГ I и II стадии на одном или обоих глазах, у которых исходно уровень ВГД недостаточно контролировался проводимой ранее (в течение не менее 2 мес на момент скрининга) гипотензивной монотерапией бета-адреноблокаторами или аналогами простагландинов. К критериям включения относили уровень ВГД на скрининговом визите от 22 до 36 мм рт.ст. (при измерении по методу Маклакова во временной интервал с 7:00 до 10:00 в любом из глаз), остроту зрения 0,1 или лучше (с коррекцией) на изучаемом глазу, а также подписанное информированное согласие пациента на участие в исследовании. Несмотря на то что при измерении по Маклакову повышенным считается уровень ВГД выше 26 мм рт.ст., пациенты с ВГД 22—26 мм рт.ст. также включались в исследование, поскольку очевидно, что уровень индивидуально переносимого ВГД у этих пациентов ниже, так как у них присутствовали изменения полей зрения и клинические проявления глаукомы, а кроме того, пациенты уже получали антиглаукомную терапию монопрепаратами (бета-адреноблокаторами или аналогами простагландинов).

Не включали в исследование пациентов с индивидуальной непереносимостью или известной гиперчувствительностью к тимололу, бринзоламиду или другим компонентам препаратов, с единственным глазом или остротой зрения менее 0,1 (с коррекцией), наличием активного инфекционно-воспалительного процесса на изучаемом глазу, выраженными дефектами полей зрения (III и IV стадия ПОУГ), а также ранее получавших терапию комбинацией (фиксированной или нефиксированной) препаратов бринзоламид и тимолол. Также исключали пациентов с тяжелыми декомпенсированными соматическими заболеваниями и принимающих не разрешенные протоколом ЛС, которые могли бы повлиять на течение и/или результаты исследования, с положительными результатами на ВИЧ, сифилис, гепатиты B и C, психическими заболеваниями, алкогольной, наркотической и/или лекарственной зависимостью в анамнезе, беременных и кормящих женщин.

Клиническое исследование было проведено в соответствии с последним пересмотром Хельсинкской декларации (2000).

Рандомизация. Распределение пациентов по группам было произведено в соотношении 1:1. При составлении плана рандомизации был использован метод блоковой рандомизации с фиксированным размером блока. Генерацию рандомизационного списка проводил специалист по статистике с помощью программного обеспечения с функцией генератора случайных чисел. Использовали рандомизацию методом конвертов.

Ослепление не предусматривалось (открытое исследование).

Критерии эффективности и безопасности терапии. Оценка эффективности терапии была основана на анализе первичных и вторичных конечных точек.

Первичная конечная точка: изменение уровня ВГД при завершении исследования относительно исходного уровня при измерении по методу Маклакова во временной интервал с 7:00 до 10:00 ч.

Вторичные конечные точки: изменение уровня ВГД относительно исходного уровня через 2 нед, 1 и 2 мес при измерении по методу Маклакова во временной интервал с 7:00 до 10:00; относительное количество глаз (%) в сравниваемых группах со снижением ВГД более чем на 30% по сравнению с исходным уровнем через 2 нед, 1, 2 и 3 мес терапии; относительное количество глаз (%) в сравниваемых группах, у которых уровень ВГД через 2 нед, 1, 2 и 3 мес терапии составил 18 мм рт. ст. и ниже; динамика изменения полей зрения на момент завершения исследования при сравнении с исходным уровнем: уменьшение количества абсолютных скотом, скотом первого и второго порядка.

Основным критерием безопасности терапии являлась сравнительная частота возникновения НЯ. Их оценивали на скрининге, а также на протяжении всего исследования, используя данные офтальмологического и физикального осмотра, оценки жизненно важных показателей, результатов ЭКГ, лабораторного мониторинга, а также на основании спонтанных сообщений/жалоб пациентов.

Критерии приверженности терапии. Измерение приверженности проводили через 2 нед, 1, 2 и 3 мес лечения путем подсчета количества применений препарата в дневнике пациента.

Определение размера выборки. Расчет размера выборки по первичной конечной точке проводили на основании границы изменения уровня ВГД в 1,5 мм рт.ст., выбранной на основании данных аналогичных исследований эффективности ФК бринзоламида и тимолола [19, 20], принятая величина стандартного отклонения (SD) — 3,0 мм рт.ст. [20]. Расчет проводили по рекомендациям [21—23]. Допускали вероятность ошибки первого рода «α» менее 5%, а мощность статистических критериев «P=(1-β)» принимали равной 80%. В результате расчета было получено, что должны были закончить исследование по протоколу не менее 50 пациентов в каждой группе. С учетом возможного выбывания 20% пациентов в ходе исследования были рандомизированы 120 пациентов.

Статистические методы. Обработку данных проводили с использованием пакета статистических программ IBM SPSS 17.0.

Интервальные (количественные) данные описаны с помощью среднего арифметического, стандартного отклонения и медианы. Категориальные (качественные) данные представлены в процентах.

Для проведения анализа использованы следующие популяционные группы: популяция всех включенных пациентов (Intent-To-Treat, ITT); популяция пациентов, завершивших исследование согласно протоколу (Per-Protocol, PP); популяция безопасности. Уровень статистической значимости равен 5% (p=0,05). Для оценки нормальности распределения использовался критерий Колмогорова—Смирнова. Для сравнения количественных данных, распределенных по закону, соответствующему нормальному распределению (демографические и антропометрические показатели пациентов), использовался t-критерий Стьюдента. Для сравнения количественных данных, распределенных по закону, отличному от нормального (офтальмологические показатели), использовали стандартные непараметрические критерии — U-критерий Манна—Уитни. Для множественных сравнений использовали T-критерий Уилкоксона с поправкой Холма—Бонферрони. Сравнение частот показателей между группами лечения выполняли с помощью точного критерия Фишера.

Анализ параметров безопасности осуществляли среди всех пациентов, получивших хотя бы одну дозу препаратов исследования.

Результаты

Клиническая часть исследования была проведена в период с 13 марта по 10 октября 2020 г. в трех клинических центрах, два из которых находятся в Ярославле, один — в Москве.

Полностью прошли все процедуры исследования, предусмотренные протоколом, и завершили исследование 117 пациентов (59 пациентов в группе препарата Бринзолол Дуо и 58 пациентов в группе препарата Азарга).

Анализ эффективности. Уже через 2 нед терапии в обеих группах наблюдали снижение уровня ВГД. Через 1, 2 и 3 мес терапии, а также в период последующего наблюдения показатели ВГД по сравнению с исходным уровнем были значимо ниже (рис. 2).

Рис. 2. Результаты измерения уровня ВГД (мм рт. ст.) по методу Маклакова на фоне терапии препаратами, через 2 нед, 1, 2 и 3 мес, в сравнении с исходными значениями.

Среднее значение. Критерий Колмогорова—Смирнова p<0,05 (для всех групп). Критерий Уилкоксона с поправкой Холма—Бонферрони: p<0,05 в сравнении с исходным уровнем, для групп препаратов Бринзолол Дуо/Азарга соответственно.

При этом между группами не выявлено значимых различий гипотензивной эффективности на всех контрольных визитах (U-критерий Манна—Уитни, p>0,05). Первичная конечная точка была достигнута.

Также была протестирована гипотеза о не меньшей эффективности препарата Бринзолол Дуо по сравнению с препаратом Азарга по изменению среднего уровня ВГД относительно исходного уровня через 3 мес терапии (граница не меньшей эффективности была определена в 1,50 мм рт.ст.). Различие между препаратами составило 0,37 мм рт.ст. (95% доверительный интервал (ДИ) от –0,45 до 1,19), что не превышает пороговое значение (1,50 мм рт.ст.) и подтверждает альтернативную гипотезу, позволяющую сделать вывод о сопоставимой гипотензивной эффективности препаратов Бринзолол Дуо и Азарга (табл. 1).

Таблица 1. Результаты тестирования гипотезы «не хуже»

Примечание. Здесь и в табл. 2: Б — группа пациентов, применявших препарат Бринзолол Дуо; А — группа пациентов, применявших препарат Азарга.

Наблюдали значимое увеличение доли глаз (%) в группах лечения со снижением значений ВГД более чем на 30% по сравнению с исходным уровнем через 2 нед, 1, 2 и 3 мес терапии (рис. 3). Так, через 3 мес в 47 (46,5%) глазах в группе препарата Бринзолол Дуо и 45 (46,9%) глазах в группе Азарга уровень ВГД был снижен на 30% от исходного (точный критерий Фишера; p>0,05).

Рис. 3. Доля глаз со снижением уровня ВГД более чем на 30% от исходных значений через 2 нед, 1, 2 и 3 мес терапии.

Точный критерий Фишера с поправкой Холма—Бонферрони: p<0,05, в сравнении с исходным уровнем, для групп препаратов Бринзолол Дуо/Азарга соответственно.

Через 3 мес в 37 (36,6%) глазах в группе Бринзолол Дуо и 29 (30,2%) глазах в группе препарата Азарга уровень ВГД снизился до 18 мм рт.ст. и ниже (рис. 4) без значимых различий между группами (p>0,05).

Рис. 4. Доля глаз с уровнем ВГД 18,0 мм рт. ст. и менее через 2 нед, 1, 2 и 3 мес.

Точный критерий Фишера с поправкой Холма—Бонферрони: p<0,05 в сравнении с исходным уровнем, для групп препаратов Бринзолол Дуо/Азарга соответственно.

Периметрические показатели количества абсолютных скотом, скотом первого и второго порядка (табл. 2) обладали крайне высокой вариабельностью (критерий Колмогорова—Смирнова; p<0,05). Группы значимо различались еще на этапе скрининга (критерий Манна—Уитни; p<0,05). Через 3 мес терапии, при оценке относительного изменения количества скотом по сравнению с исходным уровнем, значимых различий в динамике периметрических показателей между группами не было (за исключением динамики скотом второго порядка, где различия между группами следует объяснять различиями на скрининге). Увеличения количества дефектов полей зрения за период наблюдения в обеих группах выявлено не было (критерий Манна—Уитни; p<0,05). Вторичная конечная точка была достигнута.

Таблица 2. Результаты оценки уменьшения количества абсолютных скотом, скотом первого и второго порядка через 3 мес терапии (визит 5) при сравнении с исходным уровнем (визит 0)

Примечание. * — данные представлены в виде медианы [25-го; 75-го перцентилей].

Анализ безопасности. Препараты исследования в целом хорошо переносились пациентами. Всего было зафиксировано 16 НЯ легкой или умеренной степени выраженности, в половине случаев, не требовавших назначения дополнительной терапии, медицинского вмешательства или изменения дозы и режима терапии: семь в группе препарата Бринзолол Дуо (из них три были классифицированы как имеющие возможную и вероятную связь с препаратом) и девять в группе препарата Азарга (четыре имели возможную или вероятную связь с препаратом).

Со стороны органа зрения в группе Бринзолол Дуо чаще всего пациенты отмечали такие легкой степени выраженности НЯ, как «затуманивание» зрения, ощущение инородного тела, сохранявшееся до 2 мин после закапывания. Пациенты, которые закапывали препарат Азарга, чаще жаловались на ощущение сухости, сохранявшееся в течение 30 мин после закапывания, чувство «песка» и инородного тела в глазах. Также в группе Азарга были зафиксированы случаи гордеолума (легкая степень тяжести) и гипосфагмы (умеренная степень тяжести), имевшие установленную условную связь с препаратом.

Среди системных НЯ на фоне применения препарата Бринзолол Дуо отмечены: дорсопатия, цефалгия, головокружение и повышение артериального давления легкой степени (связь с получаемой терапией условная или сомнительная), а также брадикардия, вероятно, связанная с терапией. В группе Азарга были зафиксированы легкой степени головокружение после закапывания и метеоризм, умеренной степени тяжести неинфекционный гастроэнтерит (связь с терапией была признана условной или сомнительной). Одна пациентка из группы препарата Азарга через 2 нед после начала исследования отметила затруднение дыхания на выдохе — был зафиксирован легкий бронхоспазм (вероятно, связанный с получаемой терапией). Препарат отменили.

В целом частота НЯ на фоне терапии не различалась между группами (точный критерий Фишера; p>0,05).

При проведении анализа параметров физикального и офтальмологического осмотра, ЭКГ, жизненно важных функций, общего и биохимического анализа крови, общего анализа мочи также не выявлено различий между группами (p>0,05).

Обсуждение

Эффективное снижение уровня ВГД необходимо для замедления прогрессирования нарушения зрительных функций при глаукоме [4, 6]. При назначении медикаментозной терапии следует стремиться к 30% снижению уровня ВГД от исходных значений или к достижению офтальмотонуса 18 мм рт.ст. и менее [4].

В ходе проведенного исследования оба сравниваемых препарата уже ко 2-й неделе значимо снижали уровень ВГД. При применении тимолола 0,5% в качестве монотерапии глаукомы гипотензивный эффект наступает через 20 мин после инстилляции, достигает максимума через 2 ч и продолжается не менее 24 ч, а затем происходит некоторое снижение гипотензивной активности препарата. В случае с комбинированной терапией (тимолол + бринзоламид) максимальный эффект развивается в течение 3—4 мес и остается высоким, что подтвердилось нашими данными. Через 3 мес терапии у 46,5% пациентов в группе препарата Бринзолол Дуо и у 46,9% пациентов в группе препарата сравнения Азарга уровень ВГД был снижен более чем на 30% по сравнению с исходным, при этом у 36,6 и 30,2% пациентов соответственно уровень ВГД был <18 мм рт.ст. При тестировании гипотезы неменьшей эффективности было показано, что препарат Бринзолол Дуо не менее эффективен, чем препарат сравнения Азарга.

Учитывая хроническое течение глаукомы, подразумевающее назначение гипотензивных препаратов на протяжении длительного времени, медикаментозная терапия должна быть не только эффективной, но и безопасной и хорошо переносимой. Количество и выраженность НЯ имеют большое значение для соблюдения пациентами рекомендаций врача и режима применения капель [24, 25].

В ходе данного исследования все НЯ были легкой или умеренной степени выраженности, не требовали изменения режима, медицинского вмешательства и в большинстве случаев не стали причиной отмены применения препарата. Препараты, в целом, хорошо переносились пациентами, без значимых различий по частоте НЯ.

Заключение

Таким образом, результаты проведенного исследования дают основания утверждать, что препарат Бринзолол Дуо не уступает хорошо известному препарату Азарга. Бринзолол Дуо эффективно снижает уровень ВГД у пациентов с ПОУГ, что выгодно сочетается с высокой безопасностью и хорошей переносимостью. Все это позволяет с уверенностью рекомендовать Бринзолол Дуо к применению в клинической практике.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования: И.Л., А.П.

Сбор и обработка материала: Н.К., М.Б., А.Л.

Статистическая обработка: Н.К., М.Б., А.Л.

Написание текста: И.Л.

Редактирование: И.Л., Н.К., М.Б., А.Л.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

В России число пациентов, страдающих глаукомой, превышает 1 млн человек, среди которых насчитывается более 100 тыс. человек, получивших инвалидность, и 60 тыс. человек, полностью потерявших зрение по причине глаукомы [1—3].

Цель лечения глаукомы — поддержание зрительных функций за счет замедления прогрессирования глаукомного процесса при сохранении качества жизни пациента [4]. При этом во всем мире основным является консервативное лечение с использованием гипотензивных глазных капель [4—6]. Несмотря на то что в соответствии с рекомендациями Европейского глаукомного общества [6] лечение глаукомы следует начинать с монотерапии, существуют данные о том, что терапия одним препаратом не позволяет достичь адекватного контроля уровня внутриглазного давления (ВГД) у 40% пациентов с первичной открытоугольной глаукомой (ПОУГ) [7, 8]. Так, согласно данным The Ocular Hypertension Treatment Study, большинство пациентов через 5 лет получают лечение двумя препаратами и более [7]. Кроме того, в случае диагностирования глаукомы уже на развитой и далекозашедшей стадиях рассчитывать на успех применения монотерапии нецелесообразно. Разумеется, сложный режим терапии с применением большого количества препаратов сказывается на качестве жизни пациентов, увеличивает стоимость лечения, ведет к снижению приверженности терапии [9, 10]. В связи с этим актуально назначение лекарственных средств (ЛС) в виде фиксированных комбинаций (ФК), которые позволяют не только усилить гипотензивный эффект, но и уменьшить кратность инстилляций, а значит и выраженность местных и общих побочных эффектов [11, 12].

К одним из таких препаратов относится ФК ингибитора карбоангидразы бринзоламида и бета-адреноблокатора тимолола (оригинальный препарат — Азарга), длительно применяемая в клинической практике и зарекомендовавшая себя как эффективное и безопасное ЛС [13—15]. Важно отметить, что в последние годы выросла частота использования воспроизведенных ЛС из-за их большей доступности по сравнению с оригинальными препаратами [16]. Использование дженериков увеличилось и в офтальмологии, особенно при лечении ПОУГ [17, 18]. Однако у дженериков есть потенциальные недостатки, в том числе несоответствия в упаковке, различия во вспомогательных веществах, которые могут вызвать проблемы с переносимостью; более того, до сих пор бытует мнение, что дженерики менее эффективны и имеют более низкое качество, чем оригинальные ЛС [16].

В 2022 г. появился новый препарат Бринзолол Дуо, представляющий собой вышеупомянутую ФК бринзоламида и тимолола. Поскольку вокруг использования дженериков ведется много споров, цель настоящей работы — сравнительная оценка эффективности и безопасности применения нового лекарственного препарата Бринзолол Дуо в сравнении с препаратом Азарга у пациентов с ПОУГ.

Материал и методы

Проведено многоцентровое рандомизированное открытое сравнительное в параллельных группах клиническое исследование эффективности и безопасности применения лекарственного препарата Бринзолол Дуо (МНН: бринзоламид + тимолол), капли глазные, 10 мг/мл + 5 мг/мл (АО «Отисифарм», Россия) в сравнении с препаратом Азарга (МНН: бринзоламид + тимолол), капли глазные, 10 мг/мл + 5 мг/мл («Новартис Фарма АГ», Швейцария) у пациентов с ПОУГ.

Клиническое исследование проводили на основании разрешения Минздрава России №21 от 22.01.22, номер протокола — OTC-BRD-0119.

В общей сложности было скринировано 124 пациента, рандомизировано для участия в исследовании 120 пациентов (36 мужчин и 84 женщины). Рандомизированные пациенты были разделены на две сопоставимые по возрасту и полу группы (p>0,05). Пациентам первой группы (n=60) был назначен препарат Бринзолол Дуо, пациентам второй группы (n=60) — препарат Азарга. Закапывать препараты в обеих группах было рекомендовано по единой схеме: по 1 капле в исследуемый(-е) глаз(-а) 2 раза в сутки, утром в 8:00 ± 1 ч и вечером в 20:00 ± 1 ч. Продолжительность исследования составила 84 дня.

В ходе исследования проводили семь контрольных визитов: визит 0 (скрининг), визит 1 (рандомизация и начало лечения), визиты 2—4 (терапия), визит 5 (окончание терапии), визит 6 (визит последующего наблюдения и завершения исследования). Во время каждого из визитов пациентам проводили физикальное обследование (оценка общего состояния, а также состояния органов и систем и психоневрологического статуса); мониторинг жизненно важных показателей: артериального давления, частоты сердечных сокращений, частоты дыхания, температуры тела; измерение ВГД по методу Маклакова, офтальмологический осмотр (наружный осмотр глаза, биомикроскопия, оценка остроты зрения, в том числе с коррекцией). На скрининговом визите (визит 0), а также после окончания терапии (визит 5) определяли изменения полей зрения методом автоматической статической периметрии (Перитест 300, Россия), выполняли электрокардиографию (ЭКГ), а также проводили лабораторные исследования, включавшие общий и биохимический анализ крови и общий анализ мочи.

Схема прохождения пациентами фаз исследования представлена на рис. 1.

Рис. 1. Блок-схема (CONSORT 2010) прохождения фаз исследования двух групп (отбор, распределение, последующее наблюдение и анализ данных).

n — количество пациентов, НЯ — нежелательные явления.

В исследование включали пациентов обоих полов, в возрасте от 40 до 90 лет, с ПОУГ I и II стадии на одном или обоих глазах, у которых исходно уровень ВГД недостаточно контролировался проводимой ранее (в течение не менее 2 мес на момент скрининга) гипотензивной монотерапией бета-адреноблокаторами или аналогами простагландинов. К критериям включения относили уровень ВГД на скрининговом визите от 22 до 36 мм рт.ст. (при измерении по методу Маклакова во временной интервал с 7:00 до 10:00 в любом из глаз), остроту зрения 0,1 или лучше (с коррекцией) на изучаемом глазу, а также подписанное информированное согласие пациента на участие в исследовании. Несмотря на то что при измерении по Маклакову повышенным считается уровень ВГД выше 26 мм рт.ст., пациенты с ВГД 22—26 мм рт.ст. также включались в исследование, поскольку очевидно, что уровень индивидуально переносимого ВГД у этих пациентов ниже, так как у них присутствовали изменения полей зрения и клинические проявления глаукомы, а кроме того, пациенты уже получали антиглаукомную терапию монопрепаратами (бета-адреноблокаторами или аналогами простагландинов).

Не включали в исследование пациентов с индивидуальной непереносимостью или известной гиперчувствительностью к тимололу, бринзоламиду или другим компонентам препаратов, с единственным глазом или остротой зрения менее 0,1 (с коррекцией), наличием активного инфекционно-воспалительного процесса на изучаемом глазу, выраженными дефектами полей зрения (III и IV стадия ПОУГ), а также ранее получавших терапию комбинацией (фиксированной или нефиксированной) препаратов бринзоламид и тимолол. Также исключали пациентов с тяжелыми декомпенсированными соматическими заболеваниями и принимающих не разрешенные протоколом ЛС, которые могли бы повлиять на течение и/или результаты исследования, с положительными результатами на ВИЧ, сифилис, гепатиты B и C, психическими заболеваниями, алкогольной, наркотической и/или лекарственной зависимостью в анамнезе, беременных и кормящих женщин.

Клиническое исследование было проведено в соответствии с последним пересмотром Хельсинкской декларации (2000).

Рандомизация. Распределение пациентов по группам было произведено в соотношении 1:1. При составлении плана рандомизации был использован метод блоковой рандомизации с фиксированным размером блока. Генерацию рандомизационного списка проводил специалист по статистике с помощью программного обеспечения с функцией генератора случайных чисел. Использовали рандомизацию методом конвертов.

Ослепление не предусматривалось (открытое исследование).

Критерии эффективности и безопасности терапии. Оценка эффективности терапии была основана на анализе первичных и вторичных конечных точек.

Первичная конечная точка: изменение уровня ВГД при завершении исследования относительно исходного уровня при измерении по методу Маклакова во временной интервал с 7:00 до 10:00 ч.

Вторичные конечные точки: изменение уровня ВГД относительно исходного уровня через 2 нед, 1 и 2 мес при измерении по методу Маклакова во временной интервал с 7:00 до 10:00; относительное количество глаз (%) в сравниваемых группах со снижением ВГД более чем на 30% по сравнению с исходным уровнем через 2 нед, 1, 2 и 3 мес терапии; относительное количество глаз (%) в сравниваемых группах, у которых уровень ВГД через 2 нед, 1, 2 и 3 мес терапии составил 18 мм рт. ст. и ниже; динамика изменения полей зрения на момент завершения исследования при сравнении с исходным уровнем: уменьшение количества абсолютных скотом, скотом первого и второго порядка.

Основным критерием безопасности терапии являлась сравнительная частота возникновения НЯ. Их оценивали на скрининге, а также на протяжении всего исследования, используя данные офтальмологического и физикального осмотра, оценки жизненно важных показателей, результатов ЭКГ, лабораторного мониторинга, а также на основании спонтанных сообщений/жалоб пациентов.

Критерии приверженности терапии. Измерение приверженности проводили через 2 нед, 1, 2 и 3 мес лечения путем подсчета количества применений препарата в дневнике пациента.

Определение размера выборки. Расчет размера выборки по первичной конечной точке проводили на основании границы изменения уровня ВГД в 1,5 мм рт.ст., выбранной на основании данных аналогичных исследований эффективности ФК бринзоламида и тимолола [19, 20], принятая величина стандартного отклонения (SD) — 3,0 мм рт.ст. [20]. Расчет проводили по рекомендациям [21—23]. Допускали вероятность ошибки первого рода «α» менее 5%, а мощность статистических критериев «P=(1-β)» принимали равной 80%. В результате расчета было получено, что должны были закончить исследование по протоколу не менее 50 пациентов в каждой группе. С учетом возможного выбывания 20% пациентов в ходе исследования были рандомизированы 120 пациентов.

Статистические методы. Обработку данных проводили с использованием пакета статистических программ IBM SPSS 17.0.

Интервальные (количественные) данные описаны с помощью среднего арифметического, стандартного отклонения и медианы. Категориальные (качественные) данные представлены в процентах.

Для проведения анализа использованы следующие популяционные группы: популяция всех включенных пациентов (Intent-To-Treat, ITT); популяция пациентов, завершивших исследование согласно протоколу (Per-Protocol, PP); популяция безопасности. Уровень статистической значимости равен 5% (p=0,05). Для оценки нормальности распределения использовался критерий Колмогорова—Смирнова. Для сравнения количественных данных, распределенных по закону, соответствующему нормальному распределению (демографические и антропометрические показатели пациентов), использовался t-критерий Стьюдента. Для сравнения количественных данных, распределенных по закону, отличному от нормального (офтальмологические показатели), использовали стандартные непараметрические критерии — U-критерий Манна—Уитни. Для множественных сравнений использовали T-критерий Уилкоксона с поправкой Холма—Бонферрони. Сравнение частот показателей между группами лечения выполняли с помощью точного критерия Фишера.

Анализ параметров безопасности осуществляли среди всех пациентов, получивших хотя бы одну дозу препаратов исследования.

Результаты

Клиническая часть исследования была проведена в период с 13 марта по 10 октября 2020 г. в трех клинических центрах, два из которых находятся в Ярославле, один — в Москве.

Полностью прошли все процедуры исследования, предусмотренные протоколом, и завершили исследование 117 пациентов (59 пациентов в группе препарата Бринзолол Дуо и 58 пациентов в группе препарата Азарга).

Анализ эффективности. Уже через 2 нед терапии в обеих группах наблюдали снижение уровня ВГД. Через 1, 2 и 3 мес терапии, а также в период последующего наблюдения показатели ВГД по сравнению с исходным уровнем были значимо ниже (рис. 2).

Рис. 2. Результаты измерения уровня ВГД (мм рт. ст.) по методу Маклакова на фоне терапии препаратами, через 2 нед, 1, 2 и 3 мес, в сравнении с исходными значениями.

Среднее значение. Критерий Колмогорова—Смирнова p<0,05 (для всех групп). Критерий Уилкоксона с поправкой Холма—Бонферрони: p<0,05 в сравнении с исходным уровнем, для групп препаратов Бринзолол Дуо/Азарга соответственно.

При этом между группами не выявлено значимых различий гипотензивной эффективности на всех контрольных визитах (U-критерий Манна—Уитни, p>0,05). Первичная конечная точка была достигнута.

Также была протестирована гипотеза о не меньшей эффективности препарата Бринзолол Дуо по сравнению с препаратом Азарга по изменению среднего уровня ВГД относительно исходного уровня через 3 мес терапии (граница не меньшей эффективности была определена в 1,50 мм рт.ст.). Различие между препаратами составило 0,37 мм рт.ст. (95% доверительный интервал (ДИ) от –0,45 до 1,19), что не превышает пороговое значение (1,50 мм рт.ст.) и подтверждает альтернативную гипотезу, позволяющую сделать вывод о сопоставимой гипотензивной эффективности препаратов Бринзолол Дуо и Азарга (табл. 1).

Таблица 1. Результаты тестирования гипотезы «не хуже»

Примечание. Здесь и в табл. 2: Б — группа пациентов, применявших препарат Бринзолол Дуо; А — группа пациентов, применявших препарат Азарга.

Наблюдали значимое увеличение доли глаз (%) в группах лечения со снижением значений ВГД более чем на 30% по сравнению с исходным уровнем через 2 нед, 1, 2 и 3 мес терапии (рис. 3). Так, через 3 мес в 47 (46,5%) глазах в группе препарата Бринзолол Дуо и 45 (46,9%) глазах в группе Азарга уровень ВГД был снижен на 30% от исходного (точный критерий Фишера; p>0,05).

Рис. 3. Доля глаз со снижением уровня ВГД более чем на 30% от исходных значений через 2 нед, 1, 2 и 3 мес терапии.

Точный критерий Фишера с поправкой Холма—Бонферрони: p<0,05, в сравнении с исходным уровнем, для групп препаратов Бринзолол Дуо/Азарга соответственно.

Через 3 мес в 37 (36,6%) глазах в группе Бринзолол Дуо и 29 (30,2%) глазах в группе препарата Азарга уровень ВГД снизился до 18 мм рт.ст. и ниже (рис. 4) без значимых различий между группами (p>0,05).

Рис. 4. Доля глаз с уровнем ВГД 18,0 мм рт. ст. и менее через 2 нед, 1, 2 и 3 мес.

Точный критерий Фишера с поправкой Холма—Бонферрони: p<0,05 в сравнении с исходным уровнем, для групп препаратов Бринзолол Дуо/Азарга соответственно.

Периметрические показатели количества абсолютных скотом, скотом первого и второго порядка (табл. 2) обладали крайне высокой вариабельностью (критерий Колмогорова—Смирнова; p<0,05). Группы значимо различались еще на этапе скрининга (критерий Манна—Уитни; p<0,05). Через 3 мес терапии, при оценке относительного изменения количества скотом по сравнению с исходным уровнем, значимых различий в динамике периметрических показателей между группами не было (за исключением динамики скотом второго порядка, где различия между группами следует объяснять различиями на скрининге). Увеличения количества дефектов полей зрения за период наблюдения в обеих группах выявлено не было (критерий Манна—Уитни; p<0,05). Вторичная конечная точка была достигнута.

Таблица 2. Результаты оценки уменьшения количества абсолютных скотом, скотом первого и второго порядка через 3 мес терапии (визит 5) при сравнении с исходным уровнем (визит 0)

Примечание. * — данные представлены в виде медианы [25-го; 75-го перцентилей].

Анализ безопасности. Препараты исследования в целом хорошо переносились пациентами. Всего было зафиксировано 16 НЯ легкой или умеренной степени выраженности, в половине случаев, не требовавших назначения дополнительной терапии, медицинского вмешательства или изменения дозы и режима терапии: семь в группе препарата Бринзолол Дуо (из них три были классифицированы как имеющие возможную и вероятную связь с препаратом) и девять в группе препарата Азарга (четыре имели возможную или вероятную связь с препаратом).

Со стороны органа зрения в группе Бринзолол Дуо чаще всего пациенты отмечали такие легкой степени выраженности НЯ, как «затуманивание» зрения, ощущение инородного тела, сохранявшееся до 2 мин после закапывания. Пациенты, которые закапывали препарат Азарга, чаще жаловались на ощущение сухости, сохранявшееся в течение 30 мин после закапывания, чувство «песка» и инородного тела в глазах. Также в группе Азарга были зафиксированы случаи гордеолума (легкая степень тяжести) и гипосфагмы (умеренная степень тяжести), имевшие установленную условную связь с препаратом.

Среди системных НЯ на фоне применения препарата Бринзолол Дуо отмечены: дорсопатия, цефалгия, головокружение и повышение артериального давления легкой степени (связь с получаемой терапией условная или сомнительная), а также брадикардия, вероятно, связанная с терапией. В группе Азарга были зафиксированы легкой степени головокружение после закапывания и метеоризм, умеренной степени тяжести неинфекционный гастроэнтерит (связь с терапией была признана условной или сомнительной). Одна пациентка из группы препарата Азарга через 2 нед после начала исследования отметила затруднение дыхания на выдохе — был зафиксирован легкий бронхоспазм (вероятно, связанный с получаемой терапией). Препарат отменили.

В целом частота НЯ на фоне терапии не различалась между группами (точный критерий Фишера; p>0,05).

При проведении анализа параметров физикального и офтальмологического осмотра, ЭКГ, жизненно важных функций, общего и биохимического анализа крови, общего анализа мочи также не выявлено различий между группами (p>0,05).

Обсуждение

Эффективное снижение уровня ВГД необходимо для замедления прогрессирования нарушения зрительных функций при глаукоме [4, 6]. При назначении медикаментозной терапии следует стремиться к 30% снижению уровня ВГД от исходных значений или к достижению офтальмотонуса 18 мм рт.ст. и менее [4].

В ходе проведенного исследования оба сравниваемых препарата уже ко 2-й неделе значимо снижали уровень ВГД. При применении тимолола 0,5% в качестве монотерапии глаукомы гипотензивный эффект наступает через 20 мин после инстилляции, достигает максимума через 2 ч и продолжается не менее 24 ч, а затем происходит некоторое снижение гипотензивной активности препарата. В случае с комбинированной терапией (тимолол + бринзоламид) максимальный эффект развивается в течение 3—4 мес и остается высоким, что подтвердилось нашими данными. Через 3 мес терапии у 46,5% пациентов в группе препарата Бринзолол Дуо и у 46,9% пациентов в группе препарата сравнения Азарга уровень ВГД был снижен более чем на 30% по сравнению с исходным, при этом у 36,6 и 30,2% пациентов соответственно уровень ВГД был <18 мм рт.ст. При тестировании гипотезы неменьшей эффективности было показано, что препарат Бринзолол Дуо не менее эффективен, чем препарат сравнения Азарга.

Учитывая хроническое течение глаукомы, подразумевающее назначение гипотензивных препаратов на протяжении длительного времени, медикаментозная терапия должна быть не только эффективной, но и безопасной и хорошо переносимой. Количество и выраженность НЯ имеют большое значение для соблюдения пациентами рекомендаций врача и режима применения капель [24, 25].

В ходе данного исследования все НЯ были легкой или умеренной степени выраженности, не требовали изменения режима, медицинского вмешательства и в большинстве случаев не стали причиной отмены применения препарата. Препараты, в целом, хорошо переносились пациентами, без значимых различий по частоте НЯ.

Заключение

Таким образом, результаты проведенного исследования дают основания утверждать, что препарат Бринзолол Дуо не уступает хорошо известному препарату Азарга. Бринзолол Дуо эффективно снижает уровень ВГД у пациентов с ПОУГ, что выгодно сочетается с высокой безопасностью и хорошей переносимостью. Все это позволяет с уверенностью рекомендовать Бринзолол Дуо к применению в клинической практике.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования: И.Л., А.П.

Сбор и обработка материала: Н.К., М.Б., А.Л.

Статистическая обработка: Н.К., М.Б., А.Л.

Написание текста: И.Л.

Редактирование: И.Л., Н.К., М.Б., А.Л.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

В России число пациентов, страдающих глаукомой, превышает 1 млн человек, среди которых насчитывается более 100 тыс. человек, получивших инвалидность, и 60 тыс. человек, полностью потерявших зрение по причине глаукомы [1—3].

Цель лечения глаукомы — поддержание зрительных функций за счет замедления прогрессирования глаукомного процесса при сохранении качества жизни пациента [4]. При этом во всем мире основным является консервативное лечение с использованием гипотензивных глазных капель [4—6]. Несмотря на то что в соответствии с рекомендациями Европейского глаукомного общества [6] лечение глаукомы следует начинать с монотерапии, существуют данные о том, что терапия одним препаратом не позволяет достичь адекватного контроля уровня внутриглазного давления (ВГД) у 40% пациентов с первичной открытоугольной глаукомой (ПОУГ) [7, 8]. Так, согласно данным The Ocular Hypertension Treatment Study, большинство пациентов через 5 лет получают лечение двумя препаратами и более [7]. Кроме того, в случае диагностирования глаукомы уже на развитой и далекозашедшей стадиях рассчитывать на успех применения монотерапии нецелесообразно. Разумеется, сложный режим терапии с применением большого количества препаратов сказывается на качестве жизни пациентов, увеличивает стоимость лечения, ведет к снижению приверженности терапии [9, 10]. В связи с этим актуально назначение лекарственных средств (ЛС) в виде фиксированных комбинаций (ФК), которые позволяют не только усилить гипотензивный эффект, но и уменьшить кратность инстилляций, а значит и выраженность местных и общих побочных эффектов [11, 12].

К одним из таких препаратов относится ФК ингибитора карбоангидразы бринзоламида и бета-адреноблокатора тимолола (оригинальный препарат — Азарга), длительно применяемая в клинической практике и зарекомендовавшая себя как эффективное и безопасное ЛС [13—15]. Важно отметить, что в последние годы выросла частота использования воспроизведенных ЛС из-за их большей доступности по сравнению с оригинальными препаратами [16]. Использование дженериков увеличилось и в офтальмологии, особенно при лечении ПОУГ [17, 18]. Однако у дженериков есть потенциальные недостатки, в том числе несоответствия в упаковке, различия во вспомогательных веществах, которые могут вызвать проблемы с переносимостью; более того, до сих пор бытует мнение, что дженерики менее эффективны и имеют более низкое качество, чем оригинальные ЛС [16].

В 2022 г. появился новый препарат Бринзолол Дуо, представляющий собой вышеупомянутую ФК бринзоламида и тимолола. Поскольку вокруг использования дженериков ведется много споров, цель настоящей работы — сравнительная оценка эффективности и безопасности применения нового лекарственного препарата Бринзолол Дуо в сравнении с препаратом Азарга у пациентов с ПОУГ.

Материал и методы

Проведено многоцентровое рандомизированное открытое сравнительное в параллельных группах клиническое исследование эффективности и безопасности применения лекарственного препарата Бринзолол Дуо (МНН: бринзоламид + тимолол), капли глазные, 10 мг/мл + 5 мг/мл (АО «Отисифарм», Россия) в сравнении с препаратом Азарга (МНН: бринзоламид + тимолол), капли глазные, 10 мг/мл + 5 мг/мл («Новартис Фарма АГ», Швейцария) у пациентов с ПОУГ.

Клиническое исследование проводили на основании разрешения Минздрава России №21 от 22.01.22, номер протокола — OTC-BRD-0119.

В общей сложности было скринировано 124 пациента, рандомизировано для участия в исследовании 120 пациентов (36 мужчин и 84 женщины). Рандомизированные пациенты были разделены на две сопоставимые по возрасту и полу группы (p>0,05). Пациентам первой группы (n=60) был назначен препарат Бринзолол Дуо, пациентам второй группы (n=60) — препарат Азарга. Закапывать препараты в обеих группах было рекомендовано по единой схеме: по 1 капле в исследуемый(-е) глаз(-а) 2 раза в сутки, утром в 8:00 ± 1 ч и вечером в 20:00 ± 1 ч. Продолжительность исследования составила 84 дня.

В ходе исследования проводили семь контрольных визитов: визит 0 (скрининг), визит 1 (рандомизация и начало лечения), визиты 2—4 (терапия), визит 5 (окончание терапии), визит 6 (визит последующего наблюдения и завершения исследования). Во время каждого из визитов пациентам проводили физикальное обследование (оценка общего состояния, а также состояния органов и систем и психоневрологического статуса); мониторинг жизненно важных показателей: артериального давления, частоты сердечных сокращений, частоты дыхания, температуры тела; измерение ВГД по методу Маклакова, офтальмологический осмотр (наружный осмотр глаза, биомикроскопия, оценка остроты зрения, в том числе с коррекцией). На скрининговом визите (визит 0), а также после окончания терапии (визит 5) определяли изменения полей зрения методом автоматической статической периметрии (Перитест 300, Россия), выполняли электрокардиографию (ЭКГ), а также проводили лабораторные исследования, включавшие общий и биохимический анализ крови и общий анализ мочи.

Схема прохождения пациентами фаз исследования представлена на рис. 1.

Рис. 1. Блок-схема (CONSORT 2010) прохождения фаз исследования двух групп (отбор, распределение, последующее наблюдение и анализ данных).

n — количество пациентов, НЯ — нежелательные явления.

В исследование включали пациентов обоих полов, в возрасте от 40 до 90 лет, с ПОУГ I и II стадии на одном или обоих глазах, у которых исходно уровень ВГД недостаточно контролировался проводимой ранее (в течение не менее 2 мес на момент скрининга) гипотензивной монотерапией бета-адреноблокаторами или аналогами простагландинов. К критериям включения относили уровень ВГД на скрининговом визите от 22 до 36 мм рт.ст. (при измерении по методу Маклакова во временной интервал с 7:00 до 10:00 в любом из глаз), остроту зрения 0,1 или лучше (с коррекцией) на изучаемом глазу, а также подписанное информированное согласие пациента на участие в исследовании. Несмотря на то что при измерении по Маклакову повышенным считается уровень ВГД выше 26 мм рт.ст., пациенты с ВГД 22—26 мм рт.ст. также включались в исследование, поскольку очевидно, что уровень индивидуально переносимого ВГД у этих пациентов ниже, так как у них присутствовали изменения полей зрения и клинические проявления глаукомы, а кроме того, пациенты уже получали антиглаукомную терапию монопрепаратами (бета-адреноблокаторами или аналогами простагландинов).

Не включали в исследование пациентов с индивидуальной непереносимостью или известной гиперчувствительностью к тимололу, бринзоламиду или другим компонентам препаратов, с единственным глазом или остротой зрения менее 0,1 (с коррекцией), наличием активного инфекционно-воспалительного процесса на изучаемом глазу, выраженными дефектами полей зрения (III и IV стадия ПОУГ), а также ранее получавших терапию комбинацией (фиксированной или нефиксированной) препаратов бринзоламид и тимолол. Также исключали пациентов с тяжелыми декомпенсированными соматическими заболеваниями и принимающих не разрешенные протоколом ЛС, которые могли бы повлиять на течение и/или результаты исследования, с положительными результатами на ВИЧ, сифилис, гепатиты B и C, психическими заболеваниями, алкогольной, наркотической и/или лекарственной зависимостью в анамнезе, беременных и кормящих женщин.

Клиническое исследование было проведено в соответствии с последним пересмотром Хельсинкской декларации (2000).

Рандомизация. Распределение пациентов по группам было произведено в соотношении 1:1. При составлении плана рандомизации был использован метод блоковой рандомизации с фиксированным размером блока. Генерацию рандомизационного списка проводил специалист по статистике с помощью программного обеспечения с функцией генератора случайных чисел. Использовали рандомизацию методом конвертов.

Ослепление не предусматривалось (открытое исследование).

Критерии эффективности и безопасности терапии. Оценка эффективности терапии была основана на анализе первичных и вторичных конечных точек.

Первичная конечная точка: изменение уровня ВГД при завершении исследования относительно исходного уровня при измерении по методу Маклакова во временной интервал с 7:00 до 10:00 ч.

Вторичные конечные точки: изменение уровня ВГД относительно исходного уровня через 2 нед, 1 и 2 мес при измерении по методу Маклакова во временной интервал с 7:00 до 10:00; относительное количество глаз (%) в сравниваемых группах со снижением ВГД более чем на 30% по сравнению с исходным уровнем через 2 нед, 1, 2 и 3 мес терапии; относительное количество глаз (%) в сравниваемых группах, у которых уровень ВГД через 2 нед, 1, 2 и 3 мес терапии составил 18 мм рт. ст. и ниже; динамика изменения полей зрения на момент завершения исследования при сравнении с исходным уровнем: уменьшение количества абсолютных скотом, скотом первого и второго порядка.

Основным критерием безопасности терапии являлась сравнительная частота возникновения НЯ. Их оценивали на скрининге, а также на протяжении всего исследования, используя данные офтальмологического и физикального осмотра, оценки жизненно важных показателей, результатов ЭКГ, лабораторного мониторинга, а также на основании спонтанных сообщений/жалоб пациентов.

Критерии приверженности терапии. Измерение приверженности проводили через 2 нед, 1, 2 и 3 мес лечения путем подсчета количества применений препарата в дневнике пациента.

Определение размера выборки. Расчет размера выборки по первичной конечной точке проводили на основании границы изменения уровня ВГД в 1,5 мм рт.ст., выбранной на основании данных аналогичных исследований эффективности ФК бринзоламида и тимолола [19, 20], принятая величина стандартного отклонения (SD) — 3,0 мм рт.ст. [20]. Расчет проводили по рекомендациям [21—23]. Допускали вероятность ошибки первого рода «α» менее 5%, а мощность статистических критериев «P=(1-β)» принимали равной 80%. В результате расчета было получено, что должны были закончить исследование по протоколу не менее 50 пациентов в каждой группе. С учетом возможного выбывания 20% пациентов в ходе исследования были рандомизированы 120 пациентов.

Статистические методы. Обработку данных проводили с использованием пакета статистических программ IBM SPSS 17.0.

Интервальные (количественные) данные описаны с помощью среднего арифметического, стандартного отклонения и медианы. Категориальные (качественные) данные представлены в процентах.

Для проведения анализа использованы следующие популяционные группы: популяция всех включенных пациентов (Intent-To-Treat, ITT); популяция пациентов, завершивших исследование согласно протоколу (Per-Protocol, PP); популяция безопасности. Уровень статистической значимости равен 5% (p=0,05). Для оценки нормальности распределения использовался критерий Колмогорова—Смирнова. Для сравнения количественных данных, распределенных по закону, соответствующему нормальному распределению (демографические и антропометрические показатели пациентов), использовался t-критерий Стьюдента. Для сравнения количественных данных, распределенных по закону, отличному от нормального (офтальмологические показатели), использовали стандартные непараметрические критерии — U-критерий Манна—Уитни. Для множественных сравнений использовали T-критерий Уилкоксона с поправкой Холма—Бонферрони. Сравнение частот показателей между группами лечения выполняли с помощью точного критерия Фишера.

Анализ параметров безопасности осуществляли среди всех пациентов, получивших хотя бы одну дозу препаратов исследования.

Результаты

Клиническая часть исследования была проведена в период с 13 марта по 10 октября 2020 г. в трех клинических центрах, два из которых находятся в Ярославле, один — в Москве.

Полностью прошли все процедуры исследования, предусмотренные протоколом, и завершили исследование 117 пациентов (59 пациентов в группе препарата Бринзолол Дуо и 58 пациентов в группе препарата Азарга).

Анализ эффективности. Уже через 2 нед терапии в обеих группах наблюдали снижение уровня ВГД. Через 1, 2 и 3 мес терапии, а также в период последующего наблюдения показатели ВГД по сравнению с исходным уровнем были значимо ниже (рис. 2).

Рис. 2. Результаты измерения уровня ВГД (мм рт. ст.) по методу Маклакова на фоне терапии препаратами, через 2 нед, 1, 2 и 3 мес, в сравнении с исходными значениями.

Среднее значение. Критерий Колмогорова—Смирнова p<0,05 (для всех групп). Критерий Уилкоксона с поправкой Холма—Бонферрони: p<0,05 в сравнении с исходным уровнем, для групп препаратов Бринзолол Дуо/Азарга соответственно.

При этом между группами не выявлено значимых различий гипотензивной эффективности на всех контрольных визитах (U-критерий Манна—Уитни, p>0,05). Первичная конечная точка была достигнута.

Также была протестирована гипотеза о не меньшей эффективности препарата Бринзолол Дуо по сравнению с препаратом Азарга по изменению среднего уровня ВГД относительно исходного уровня через 3 мес терапии (граница не меньшей эффективности была определена в 1,50 мм рт.ст.). Различие между препаратами составило 0,37 мм рт.ст. (95% доверительный интервал (ДИ) от –0,45 до 1,19), что не превышает пороговое значение (1,50 мм рт.ст.) и подтверждает альтернативную гипотезу, позволяющую сделать вывод о сопоставимой гипотензивной эффективности препаратов Бринзолол Дуо и Азарга (табл. 1).

Таблица 1. Результаты тестирования гипотезы «не хуже»

Примечание. Здесь и в табл. 2: Б — группа пациентов, применявших препарат Бринзолол Дуо; А — группа пациентов, применявших препарат Азарга.

Наблюдали значимое увеличение доли глаз (%) в группах лечения со снижением значений ВГД более чем на 30% по сравнению с исходным уровнем через 2 нед, 1, 2 и 3 мес терапии (рис. 3). Так, через 3 мес в 47 (46,5%) глазах в группе препарата Бринзолол Дуо и 45 (46,9%) глазах в группе Азарга уровень ВГД был снижен на 30% от исходного (точный критерий Фишера; p>0,05).

Рис. 3. Доля глаз со снижением уровня ВГД более чем на 30% от исходных значений через 2 нед, 1, 2 и 3 мес терапии.

Точный критерий Фишера с поправкой Холма—Бонферрони: p<0,05, в сравнении с исходным уровнем, для групп препаратов Бринзолол Дуо/Азарга соответственно.

Через 3 мес в 37 (36,6%) глазах в группе Бринзолол Дуо и 29 (30,2%) глазах в группе препарата Азарга уровень ВГД снизился до 18 мм рт.ст. и ниже (рис. 4) без значимых различий между группами (p>0,05).

Рис. 4. Доля глаз с уровнем ВГД 18,0 мм рт. ст. и менее через 2 нед, 1, 2 и 3 мес.

Точный критерий Фишера с поправкой Холма—Бонферрони: p<0,05 в сравнении с исходным уровнем, для групп препаратов Бринзолол Дуо/Азарга соответственно.

Периметрические показатели количества абсолютных скотом, скотом первого и второго порядка (табл. 2) обладали крайне высокой вариабельностью (критерий Колмогорова—Смирнова; p<0,05). Группы значимо различались еще на этапе скрининга (критерий Манна—Уитни; p<0,05). Через 3 мес терапии, при оценке относительного изменения количества скотом по сравнению с исходным уровнем, значимых различий в динамике периметрических показателей между группами не было (за исключением динамики скотом второго порядка, где различия между группами следует объяснять различиями на скрининге). Увеличения количества дефектов полей зрения за период наблюдения в обеих группах выявлено не было (критерий Манна—Уитни; p<0,05). Вторичная конечная точка была достигнута.

Таблица 2. Результаты оценки уменьшения количества абсолютных скотом, скотом первого и второго порядка через 3 мес терапии (визит 5) при сравнении с исходным уровнем (визит 0)

Примечание. * — данные представлены в виде медианы [25-го; 75-го перцентилей].

Анализ безопасности. Препараты исследования в целом хорошо переносились пациентами. Всего было зафиксировано 16 НЯ легкой или умеренной степени выраженности, в половине случаев, не требовавших назначения дополнительной терапии, медицинского вмешательства или изменения дозы и режима терапии: семь в группе препарата Бринзолол Дуо (из них три были классифицированы как имеющие возможную и вероятную связь с препаратом) и девять в группе препарата Азарга (четыре имели возможную или вероятную связь с препаратом).

Со стороны органа зрения в группе Бринзолол Дуо чаще всего пациенты отмечали такие легкой степени выраженности НЯ, как «затуманивание» зрения, ощущение инородного тела, сохранявшееся до 2 мин после закапывания. Пациенты, которые закапывали препарат Азарга, чаще жаловались на ощущение сухости, сохранявшееся в течение 30 мин после закапывания, чувство «песка» и инородного тела в глазах. Также в группе Азарга были зафиксированы случаи гордеолума (легкая степень тяжести) и гипосфагмы (умеренная степень тяжести), имевшие установленную условную связь с препаратом.

Среди системных НЯ на фоне применения препарата Бринзолол Дуо отмечены: дорсопатия, цефалгия, головокружение и повышение артериального давления легкой степени (связь с получаемой терапией условная или сомнительная), а также брадикардия, вероятно, связанная с терапией. В группе Азарга были зафиксированы легкой степени головокружение после закапывания и метеоризм, умеренной степени тяжести неинфекционный гастроэнтерит (связь с терапией была признана условной или сомнительной). Одна пациентка из группы препарата Азарга через 2 нед после начала исследования отметила затруднение дыхания на выдохе — был зафиксирован легкий бронхоспазм (вероятно, связанный с получаемой терапией). Препарат отменили.

В целом частота НЯ на фоне терапии не различалась между группами (точный критерий Фишера; p>0,05).

При проведении анализа параметров физикального и офтальмологического осмотра, ЭКГ, жизненно важных функций, общего и биохимического анализа крови, общего анализа мочи также не выявлено различий между группами (p>0,05).

Обсуждение

Эффективное снижение уровня ВГД необходимо для замедления прогрессирования нарушения зрительных функций при глаукоме [4, 6]. При назначении медикаментозной терапии следует стремиться к 30% снижению уровня ВГД от исходных значений или к достижению офтальмотонуса 18 мм рт.ст. и менее [4].

В ходе проведенного исследования оба сравниваемых препарата уже ко 2-й неделе значимо снижали уровень ВГД. При применении тимолола 0,5% в качестве монотерапии глаукомы гипотензивный эффект наступает через 20 мин после инстилляции, достигает максимума через 2 ч и продолжается не менее 24 ч, а затем происходит некоторое снижение гипотензивной активности препарата. В случае с комбинированной терапией (тимолол + бринзоламид) максимальный эффект развивается в течение 3—4 мес и остается высоким, что подтвердилось нашими данными. Через 3 мес терапии у 46,5% пациентов в группе препарата Бринзолол Дуо и у 46,9% пациентов в группе препарата сравнения Азарга уровень ВГД был снижен более чем на 30% по сравнению с исходным, при этом у 36,6 и 30,2% пациентов соответственно уровень ВГД был <18 мм рт.ст. При тестировании гипотезы неменьшей эффективности было показано, что препарат Бринзолол Дуо не менее эффективен, чем препарат сравнения Азарга.

Учитывая хроническое течение глаукомы, подразумевающее назначение гипотензивных препаратов на протяжении длительного времени, медикаментозная терапия должна быть не только эффективной, но и безопасной и хорошо переносимой. Количество и выраженность НЯ имеют большое значение для соблюдения пациентами рекомендаций врача и режима применения капель [24, 25].

В ходе данного исследования все НЯ были легкой или умеренной степени выраженности, не требовали изменения режима, медицинского вмешательства и в большинстве случаев не стали причиной отмены применения препарата. Препараты, в целом, хорошо переносились пациентами, без значимых различий по частоте НЯ.

Заключение

Таким образом, результаты проведенного исследования дают основания утверждать, что препарат Бринзолол Дуо не уступает хорошо известному препарату Азарга. Бринзолол Дуо эффективно снижает уровень ВГД у пациентов с ПОУГ, что выгодно сочетается с высокой безопасностью и хорошей переносимостью. Все это позволяет с уверенностью рекомендовать Бринзолол Дуо к применению в клинической практике.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования: И.Л., А.П.

Сбор и обработка материала: Н.К., М.Б., А.Л.

Статистическая обработка: Н.К., М.Б., А.Л.

Написание текста: И.Л.

Редактирование: И.Л., Н.К., М.Б., А.Л.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

В России число пациентов, страдающих глаукомой, превышает 1 млн человек, среди которых насчитывается более 100 тыс. человек, получивших инвалидность, и 60 тыс. человек, полностью потерявших зрение по причине глаукомы [1—3].

Цель лечения глаукомы — поддержание зрительных функций за счет замедления прогрессирования глаукомного процесса при сохранении качества жизни пациента [4]. При этом во всем мире основным является консервативное лечение с использованием гипотензивных глазных капель [4—6]. Несмотря на то что в соответствии с рекомендациями Европейского глаукомного общества [6] лечение глаукомы следует начинать с монотерапии, существуют данные о том, что терапия одним препаратом не позволяет достичь адекватного контроля уровня внутриглазного давления (ВГД) у 40% пациентов с первичной открытоугольной глаукомой (ПОУГ) [7, 8]. Так, согласно данным The Ocular Hypertension Treatment Study, большинство пациентов через 5 лет получают лечение двумя препаратами и более [7]. Кроме того, в случае диагностирования глаукомы уже на развитой и далекозашедшей стадиях рассчитывать на успех применения монотерапии нецелесообразно. Разумеется, сложный режим терапии с применением большого количества препаратов сказывается на качестве жизни пациентов, увеличивает стоимость лечения, ведет к снижению приверженности терапии [9, 10]. В связи с этим актуально назначение лекарственных средств (ЛС) в виде фиксированных комбинаций (ФК), которые позволяют не только усилить гипотензивный эффект, но и уменьшить кратность инстилляций, а значит и выраженность местных и общих побочных эффектов [11, 12].

К одним из таких препаратов относится ФК ингибитора карбоангидразы бринзоламида и бета-адреноблокатора тимолола (оригинальный препарат — Азарга), длительно применяемая в клинической практике и зарекомендовавшая себя как эффективное и безопасное ЛС [13—15]. Важно отметить, что в последние годы выросла частота использования воспроизведенных ЛС из-за их большей доступности по сравнению с оригинальными препаратами [16]. Использование дженериков увеличилось и в офтальмологии, особенно при лечении ПОУГ [17, 18]. Однако у дженериков есть потенциальные недостатки, в том числе несоответствия в упаковке, различия во вспомогательных веществах, которые могут вызвать проблемы с переносимостью; более того, до сих пор бытует мнение, что дженерики менее эффективны и имеют более низкое качество, чем оригинальные ЛС [16].

В 2022 г. появился новый препарат Бринзолол Дуо, представляющий собой вышеупомянутую ФК бринзоламида и тимолола. Поскольку вокруг использования дженериков ведется много споров, цель настоящей работы — сравнительная оценка эффективности и безопасности применения нового лекарственного препарата Бринзолол Дуо в сравнении с препаратом Азарга у пациентов с ПОУГ.

Материал и методы

Проведено многоцентровое рандомизированное открытое сравнительное в параллельных группах клиническое исследование эффективности и безопасности применения лекарственного препарата Бринзолол Дуо (МНН: бринзоламид + тимолол), капли глазные, 10 мг/мл + 5 мг/мл (АО «Отисифарм», Россия) в сравнении с препаратом Азарга (МНН: бринзоламид + тимолол), капли глазные, 10 мг/мл + 5 мг/мл («Новартис Фарма АГ», Швейцария) у пациентов с ПОУГ.

Клиническое исследование проводили на основании разрешения Минздрава России №21 от 22.01.22, номер протокола — OTC-BRD-0119.

В общей сложности было скринировано 124 пациента, рандомизировано для участия в исследовании 120 пациентов (36 мужчин и 84 женщины). Рандомизированные пациенты были разделены на две сопоставимые по возрасту и полу группы (p>0,05). Пациентам первой группы (n=60) был назначен препарат Бринзолол Дуо, пациентам второй группы (n=60) — препарат Азарга. Закапывать препараты в обеих группах было рекомендовано по единой схеме: по 1 капле в исследуемый(-е) глаз(-а) 2 раза в сутки, утром в 8:00 ± 1 ч и вечером в 20:00 ± 1 ч. Продолжительность исследования составила 84 дня.

В ходе исследования проводили семь контрольных визитов: визит 0 (скрининг), визит 1 (рандомизация и начало лечения), визиты 2—4 (терапия), визит 5 (окончание терапии), визит 6 (визит последующего наблюдения и завершения исследования). Во время каждого из визитов пациентам проводили физикальное обследование (оценка общего состояния, а также состояния органов и систем и психоневрологического статуса); мониторинг жизненно важных показателей: артериального давления, частоты сердечных сокращений, частоты дыхания, температуры тела; измерение ВГД по методу Маклакова, офтальмологический осмотр (наружный осмотр глаза, биомикроскопия, оценка остроты зрения, в том числе с коррекцией). На скрининговом визите (визит 0), а также после окончания терапии (визит 5) определяли изменения полей зрения методом автоматической статической периметрии (Перитест 300, Россия), выполняли электрокардиографию (ЭКГ), а также проводили лабораторные исследования, включавшие общий и биохимический анализ крови и общий анализ мочи.

Схема прохождения пациентами фаз исследования представлена на рис. 1.

Рис. 1. Блок-схема (CONSORT 2010) прохождения фаз исследования двух групп (отбор, распределение, последующее наблюдение и анализ данных).

n — количество пациентов, НЯ — нежелательные явления.

В исследование включали пациентов обоих полов, в возрасте от 40 до 90 лет, с ПОУГ I и II стадии на одном или обоих глазах, у которых исходно уровень ВГД недостаточно контролировался проводимой ранее (в течение не менее 2 мес на момент скрининга) гипотензивной монотерапией бета-адреноблокаторами или аналогами простагландинов. К критериям включения относили уровень ВГД на скрининговом визите от 22 до 36 мм рт.ст. (при измерении по методу Маклакова во временной интервал с 7:00 до 10:00 в любом из глаз), остроту зрения 0,1 или лучше (с коррекцией) на изучаемом глазу, а также подписанное информированное согласие пациента на участие в исследовании. Несмотря на то что при измерении по Маклакову повышенным считается уровень ВГД выше 26 мм рт.ст., пациенты с ВГД 22—26 мм рт.ст. также включались в исследование, поскольку очевидно, что уровень индивидуально переносимого ВГД у этих пациентов ниже, так как у них присутствовали изменения полей зрения и клинические проявления глаукомы, а кроме того, пациенты уже получали антиглаукомную терапию монопрепаратами (бета-адреноблокаторами или аналогами простагландинов).

Не включали в исследование пациентов с индивидуальной непереносимостью или известной гиперчувствительностью к тимололу, бринзоламиду или другим компонентам препаратов, с единственным глазом или остротой зрения менее 0,1 (с коррекцией), наличием активного инфекционно-воспалительного процесса на изучаемом глазу, выраженными дефектами полей зрения (III и IV стадия ПОУГ), а также ранее получавших терапию комбинацией (фиксированной или нефиксированной) препаратов бринзоламид и тимолол. Также исключали пациентов с тяжелыми декомпенсированными соматическими заболеваниями и принимающих не разрешенные протоколом ЛС, которые могли бы повлиять на течение и/или результаты исследования, с положительными результатами на ВИЧ, сифилис, гепатиты B и C, психическими заболеваниями, алкогольной, наркотической и/или лекарственной зависимостью в анамнезе, беременных и кормящих женщин.

Клиническое исследование было проведено в соответствии с последним пересмотром Хельсинкской декларации (2000).

Рандомизация. Распределение пациентов по группам было произведено в соотношении 1:1. При составлении плана рандомизации был использован метод блоковой рандомизации с фиксированным размером блока. Генерацию рандомизационного списка проводил специалист по статистике с помощью программного обеспечения с функцией генератора случайных чисел. Использовали рандомизацию методом конвертов.

Ослепление не предусматривалось (открытое исследование).

Критерии эффективности и безопасности терапии. Оценка эффективности терапии была основана на анализе первичных и вторичных конечных точек.

Первичная конечная точка: изменение уровня ВГД при завершении исследования относительно исходного уровня при измерении по методу Маклакова во временной интервал с 7:00 до 10:00 ч.

Вторичные конечные точки: изменение уровня ВГД относительно исходного уровня через 2 нед, 1 и 2 мес при измерении по методу Маклакова во временной интервал с 7:00 до 10:00; относительное количество глаз (%) в сравниваемых группах со снижением ВГД более чем на 30% по сравнению с исходным уровнем через 2 нед, 1, 2 и 3 мес терапии; относительное количество глаз (%) в сравниваемых группах, у которых уровень ВГД через 2 нед, 1, 2 и 3 мес терапии составил 18 мм рт. ст. и ниже; динамика изменения полей зрения на момент завершения исследования при сравнении с исходным уровнем: уменьшение количества абсолютных скотом, скотом первого и второго порядка.

Основным критерием безопасности терапии являлась сравнительная частота возникновения НЯ. Их оценивали на скрининге, а также на протяжении всего исследования, используя данные офтальмологического и физикального осмотра, оценки жизненно важных показателей, результатов ЭКГ, лабораторного мониторинга, а также на основании спонтанных сообщений/жалоб пациентов.

Критерии приверженности терапии. Измерение приверженности проводили через 2 нед, 1, 2 и 3 мес лечения путем подсчета количества применений препарата в дневнике пациента.

Определение размера выборки. Расчет размера выборки по первичной конечной точке проводили на основании границы изменения уровня ВГД в 1,5 мм рт.ст., выбранной на основании данных аналогичных исследований эффективности ФК бринзоламида и тимолола [19, 20], принятая величина стандартного отклонения (SD) — 3,0 мм рт.ст. [20]. Расчет проводили по рекомендациям [21—23]. Допускали вероятность ошибки первого рода «α» менее 5%, а мощность статистических критериев «P=(1-β)» принимали равной 80%. В результате расчета было получено, что должны были закончить исследование по протоколу не менее 50 пациентов в каждой группе. С учетом возможного выбывания 20% пациентов в ходе исследования были рандомизированы 120 пациентов.

Статистические методы. Обработку данных проводили с использованием пакета статистических программ IBM SPSS 17.0.

Интервальные (количественные) данные описаны с помощью среднего арифметического, стандартного отклонения и медианы. Категориальные (качественные) данные представлены в процентах.

Для проведения анализа использованы следующие популяционные группы: популяция всех включенных пациентов (Intent-To-Treat, ITT); популяция пациентов, завершивших исследование согласно протоколу (Per-Protocol, PP); популяция безопасности. Уровень статистической значимости равен 5% (p=0,05). Для оценки нормальности распределения использовался критерий Колмогорова—Смирнова. Для сравнения количественных данных, распределенных по закону, соответствующему нормальному распределению (демографические и антропометрические показатели пациентов), использовался t-критерий Стьюдента. Для сравнения количественных данных, распределенных по закону, отличному от нормального (офтальмологические показатели), использовали стандартные непараметрические критерии — U-критерий Манна—Уитни. Для множественных сравнений использовали T-критерий Уилкоксона с поправкой Холма—Бонферрони. Сравнение частот показателей между группами лечения выполняли с помощью точного критерия Фишера.

Анализ параметров безопасности осуществляли среди всех пациентов, получивших хотя бы одну дозу препаратов исследования.

Результаты

Клиническая часть исследования была проведена в период с 13 марта по 10 октября 2020 г. в трех клинических центрах, два из которых находятся в Ярославле, один — в Москве.

Полностью прошли все процедуры исследования, предусмотренные протоколом, и завершили исследование 117 пациентов (59 пациентов в группе препарата Бринзолол Дуо и 58 пациентов в группе препарата Азарга).

Анализ эффективности. Уже через 2 нед терапии в обеих группах наблюдали снижение уровня ВГД. Через 1, 2 и 3 мес терапии, а также в период последующего наблюдения показатели ВГД по сравнению с исходным уровнем были значимо ниже (рис. 2).

Рис. 2. Результаты измерения уровня ВГД (мм рт. ст.) по методу Маклакова на фоне терапии препаратами, через 2 нед, 1, 2 и 3 мес, в сравнении с исходными значениями.

Среднее значение. Критерий Колмогорова—Смирнова p<0,05 (для всех групп). Критерий Уилкоксона с поправкой Холма—Бонферрони: p<0,05 в сравнении с исходным уровнем, для групп препаратов Бринзолол Дуо/Азарга соответственно.

При этом между группами не выявлено значимых различий гипотензивной эффективности на всех контрольных визитах (U-критерий Манна—Уитни, p>0,05). Первичная конечная точка была достигнута.

Также была протестирована гипотеза о не меньшей эффективности препарата Бринзолол Дуо по сравнению с препаратом Азарга по изменению среднего уровня ВГД относительно исходного уровня через 3 мес терапии (граница не меньшей эффективности была определена в 1,50 мм рт.ст.). Различие между препаратами составило 0,37 мм рт.ст. (95% доверительный интервал (ДИ) от –0,45 до 1,19), что не превышает пороговое значение (1,50 мм рт.ст.) и подтверждает альтернативную гипотезу, позволяющую сделать вывод о сопоставимой гипотензивной эффективности препаратов Бринзолол Дуо и Азарга (табл. 1).

Таблица 1. Результаты тестирования гипотезы «не хуже»

Примечание. Здесь и в табл. 2: Б — группа пациентов, применявших препарат Бринзолол Дуо; А — группа пациентов, применявших препарат Азарга.

Наблюдали значимое увеличение доли глаз (%) в группах лечения со снижением значений ВГД более чем на 30% по сравнению с исходным уровнем через 2 нед, 1, 2 и 3 мес терапии (рис. 3). Так, через 3 мес в 47 (46,5%) глазах в группе препарата Бринзолол Дуо и 45 (46,9%) глазах в группе Азарга уровень ВГД был снижен на 30% от исходного (точный критерий Фишера; p>0,05).

Рис. 3. Доля глаз со снижением уровня ВГД более чем на 30% от исходных значений через 2 нед, 1, 2 и 3 мес терапии.

Точный критерий Фишера с поправкой Холма—Бонферрони: p<0,05, в сравнении с исходным уровнем, для групп препаратов Бринзолол Дуо/Азарга соответственно.

Через 3 мес в 37 (36,6%) глазах в группе Бринзолол Дуо и 29 (30,2%) глазах в группе препарата Азарга уровень ВГД снизился до 18 мм рт.ст. и ниже (рис. 4) без значимых различий между группами (p>0,05).

Рис. 4. Доля глаз с уровнем ВГД 18,0 мм рт. ст. и менее через 2 нед, 1, 2 и 3 мес.

Точный критерий Фишера с поправкой Холма—Бонферрони: p<0,05 в сравнении с исходным уровнем, для групп препаратов Бринзолол Дуо/Азарга соответственно.

Периметрические показатели количества абсолютных скотом, скотом первого и второго порядка (табл. 2) обладали крайне высокой вариабельностью (критерий Колмогорова—Смирнова; p<0,05). Группы значимо различались еще на этапе скрининга (критерий Манна—Уитни; p<0,05). Через 3 мес терапии, при оценке относительного изменения количества скотом по сравнению с исходным уровнем, значимых различий в динамике периметрических показателей между группами не было (за исключением динамики скотом второго порядка, где различия между группами следует объяснять различиями на скрининге). Увеличения количества дефектов полей зрения за период наблюдения в обеих группах выявлено не было (критерий Манна—Уитни; p<0,05). Вторичная конечная точка была достигнута.

Таблица 2. Результаты оценки уменьшения количества абсолютных скотом, скотом первого и второго порядка через 3 мес терапии (визит 5) при сравнении с исходным уровнем (визит 0)

Примечание. * — данные представлены в виде медианы [25-го; 75-го перцентилей].

Анализ безопасности. Препараты исследования в целом хорошо переносились пациентами. Всего было зафиксировано 16 НЯ легкой или умеренной степени выраженности, в половине случаев, не требовавших назначения дополнительной терапии, медицинского вмешательства или изменения дозы и режима терапии: семь в группе препарата Бринзолол Дуо (из них три были классифицированы как имеющие возможную и вероятную связь с препаратом) и девять в группе препарата Азарга (четыре имели возможную или вероятную связь с препаратом).

Со стороны органа зрения в группе Бринзолол Дуо чаще всего пациенты отмечали такие легкой степени выраженности НЯ, как «затуманивание» зрения, ощущение инородного тела, сохранявшееся до 2 мин после закапывания. Пациенты, которые закапывали препарат Азарга, чаще жаловались на ощущение сухости, сохранявшееся в течение 30 мин после закапывания, чувство «песка» и инородного тела в глазах. Также в группе Азарга были зафиксированы случаи гордеолума (легкая степень тяжести) и гипосфагмы (умеренная степень тяжести), имевшие установленную условную связь с препаратом.

Среди системных НЯ на фоне применения препарата Бринзолол Дуо отмечены: дорсопатия, цефалгия, головокружение и повышение артериального давления легкой степени (связь с получаемой терапией условная или сомнительная), а также брадикардия, вероятно, связанная с терапией. В группе Азарга были зафиксированы легкой степени головокружение после закапывания и метеоризм, умеренной степени тяжести неинфекционный гастроэнтерит (связь с терапией была признана условной или сомнительной). Одна пациентка из группы препарата Азарга через 2 нед после начала исследования отметила затруднение дыхания на выдохе — был зафиксирован легкий бронхоспазм (вероятно, связанный с получаемой терапией). Препарат отменили.

В целом частота НЯ на фоне терапии не различалась между группами (точный критерий Фишера; p>0,05).

При проведении анализа параметров физикального и офтальмологического осмотра, ЭКГ, жизненно важных функций, общего и биохимического анализа крови, общего анализа мочи также не выявлено различий между группами (p>0,05).

Обсуждение

Эффективное снижение уровня ВГД необходимо для замедления прогрессирования нарушения зрительных функций при глаукоме [4, 6]. При назначении медикаментозной терапии следует стремиться к 30% снижению уровня ВГД от исходных значений или к достижению офтальмотонуса 18 мм рт.ст. и менее [4].

В ходе проведенного исследования оба сравниваемых препарата уже ко 2-й неделе значимо снижали уровень ВГД. При применении тимолола 0,5% в качестве монотерапии глаукомы гипотензивный эффект наступает через 20 мин после инстилляции, достигает максимума через 2 ч и продолжается не менее 24 ч, а затем происходит некоторое снижение гипотензивной активности препарата. В случае с комбинированной терапией (тимолол + бринзоламид) максимальный эффект развивается в течение 3—4 мес и остается высоким, что подтвердилось нашими данными. Через 3 мес терапии у 46,5% пациентов в группе препарата Бринзолол Дуо и у 46,9% пациентов в группе препарата сравнения Азарга уровень ВГД был снижен более чем на 30% по сравнению с исходным, при этом у 36,6 и 30,2% пациентов соответственно уровень ВГД был <18 мм рт.ст. При тестировании гипотезы неменьшей эффективности было показано, что препарат Бринзолол Дуо не менее эффективен, чем препарат сравнения Азарга.

Учитывая хроническое течение глаукомы, подразумевающее назначение гипотензивных препаратов на протяжении длительного времени, медикаментозная терапия должна быть не только эффективной, но и безопасной и хорошо переносимой. Количество и выраженность НЯ имеют большое значение для соблюдения пациентами рекомендаций врача и режима применения капель [24, 25].

В ходе данного исследования все НЯ были легкой или умеренной степени выраженности, не требовали изменения режима, медицинского вмешательства и в большинстве случаев не стали причиной отмены применения препарата. Препараты, в целом, хорошо переносились пациентами, без значимых различий по частоте НЯ.

Заключение

Таким образом, результаты проведенного исследования дают основания утверждать, что препарат Бринзолол Дуо не уступает хорошо известному препарату Азарга. Бринзолол Дуо эффективно снижает уровень ВГД у пациентов с ПОУГ, что выгодно сочетается с высокой безопасностью и хорошей переносимостью. Все это позволяет с уверенностью рекомендовать Бринзолол Дуо к применению в клинической практике.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования: И.Л., А.П.

Сбор и обработка материала: Н.К., М.Б., А.Л.

Статистическая обработка: Н.К., М.Б., А.Л.

Написание текста: И.Л.

Редактирование: И.Л., Н.К., М.Б., А.Л.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

В России число пациентов, страдающих глаукомой, превышает 1 млн человек, среди которых насчитывается более 100 тыс. человек, получивших инвалидность, и 60 тыс. человек, полностью потерявших зрение по причине глаукомы [1—3].

Цель лечения глаукомы — поддержание зрительных функций за счет замедления прогрессирования глаукомного процесса при сохранении качества жизни пациента [4]. При этом во всем мире основным является консервативное лечение с использованием гипотензивных глазных капель [4—6]. Несмотря на то что в соответствии с рекомендациями Европейского глаукомного общества [6] лечение глаукомы следует начинать с монотерапии, существуют данные о том, что терапия одним препаратом не позволяет достичь адекватного контроля уровня внутриглазного давления (ВГД) у 40% пациентов с первичной открытоугольной глаукомой (ПОУГ) [7, 8]. Так, согласно данным The Ocular Hypertension Treatment Study, большинство пациентов через 5 лет получают лечение двумя препаратами и более [7]. Кроме того, в случае диагностирования глаукомы уже на развитой и далекозашедшей стадиях рассчитывать на успех применения монотерапии нецелесообразно. Разумеется, сложный режим терапии с применением большого количества препаратов сказывается на качестве жизни пациентов, увеличивает стоимость лечения, ведет к снижению приверженности терапии [9, 10]. В связи с этим актуально назначение лекарственных средств (ЛС) в виде фиксированных комбинаций (ФК), которые позволяют не только усилить гипотензивный эффект, но и уменьшить кратность инстилляций, а значит и выраженность местных и общих побочных эффектов [11, 12].

К одним из таких препаратов относится ФК ингибитора карбоангидразы бринзоламида и бета-адреноблокатора тимолола (оригинальный препарат — Азарга), длительно применяемая в клинической практике и зарекомендовавшая себя как эффективное и безопасное ЛС [13—15]. Важно отметить, что в последние годы выросла частота использования воспроизведенных ЛС из-за их большей доступности по сравнению с оригинальными препаратами [16]. Использование дженериков увеличилось и в офтальмологии, особенно при лечении ПОУГ [17, 18]. Однако у дженериков есть потенциальные недостатки, в том числе несоответствия в упаковке, различия во вспомогательных веществах, которые могут вызвать проблемы с переносимостью; более того, до сих пор бытует мнение, что дженерики менее эффективны и имеют более низкое качество, чем оригинальные ЛС [16].

В 2022 г. появился новый препарат Бринзолол Дуо, представляющий собой вышеупомянутую ФК бринзоламида и тимолола. Поскольку вокруг использования дженериков ведется много споров, цель настоящей работы — сравнительная оценка эффективности и безопасности применения нового лекарственного препарата Бринзолол Дуо в сравнении с препаратом Азарга у пациентов с ПОУГ.

Материал и методы

Проведено многоцентровое рандомизированное открытое сравнительное в параллельных группах клиническое исследование эффективности и безопасности применения лекарственного препарата Бринзолол Дуо (МНН: бринзоламид + тимолол), капли глазные, 10 мг/мл + 5 мг/мл (АО «Отисифарм», Россия) в сравнении с препаратом Азарга (МНН: бринзоламид + тимолол), капли глазные, 10 мг/мл + 5 мг/мл («Новартис Фарма АГ», Швейцария) у пациентов с ПОУГ.

Клиническое исследование проводили на основании разрешения Минздрава России №21 от 22.01.22, номер протокола — OTC-BRD-0119.

В общей сложности было скринировано 124 пациента, рандомизировано для участия в исследовании 120 пациентов (36 мужчин и 84 женщины). Рандомизированные пациенты были разделены на две сопоставимые по возрасту и полу группы (p>0,05). Пациентам первой группы (n=60) был назначен препарат Бринзолол Дуо, пациентам второй группы (n=60) — препарат Азарга. Закапывать препараты в обеих группах было рекомендовано по единой схеме: по 1 капле в исследуемый(-е) глаз(-а) 2 раза в сутки, утром в 8:00 ± 1 ч и вечером в 20:00 ± 1 ч. Продолжительность исследования составила 84 дня.

В ходе исследования проводили семь контрольных визитов: визит 0 (скрининг), визит 1 (рандомизация и начало лечения), визиты 2—4 (терапия), визит 5 (окончание терапии), визит 6 (визит последующего наблюдения и завершения исследования). Во время каждого из визитов пациентам проводили физикальное обследование (оценка общего состояния, а также состояния органов и систем и психоневрологического статуса); мониторинг жизненно важных показателей: артериального давления, частоты сердечных сокращений, частоты дыхания, температуры тела; измерение ВГД по методу Маклакова, офтальмологический осмотр (наружный осмотр глаза, биомикроскопия, оценка остроты зрения, в том числе с коррекцией). На скрининговом визите (визит 0), а также после окончания терапии (визит 5) определяли изменения полей зрения методом автоматической статической периметрии (Перитест 300, Россия), выполняли электрокардиографию (ЭКГ), а также проводили лабораторные исследования, включавшие общий и биохимический анализ крови и общий анализ мочи.

Схема прохождения пациентами фаз исследования представлена на рис. 1.

Рис. 1. Блок-схема (CONSORT 2010) прохождения фаз исследования двух групп (отбор, распределение, последующее наблюдение и анализ данных).

n — количество пациентов, НЯ — нежелательные явления.

В исследование включали пациентов обоих полов, в возрасте от 40 до 90 лет, с ПОУГ I и II стадии на одном или обоих глазах, у которых исходно уровень ВГД недостаточно контролировался проводимой ранее (в течение не менее 2 мес на момент скрининга) гипотензивной монотерапией бета-адреноблокаторами или аналогами простагландинов. К критериям включения относили уровень ВГД на скрининговом визите от 22 до 36 мм рт.ст. (при измерении по методу Маклакова во временной интервал с 7:00 до 10:00 в любом из глаз), остроту зрения 0,1 или лучше (с коррекцией) на изучаемом глазу, а также подписанное информированное согласие пациента на участие в исследовании. Несмотря на то что при измерении по Маклакову повышенным считается уровень ВГД выше 26 мм рт.ст., пациенты с ВГД 22—26 мм рт.ст. также включались в исследование, поскольку очевидно, что уровень индивидуально переносимого ВГД у этих пациентов ниже, так как у них присутствовали изменения полей зрения и клинические проявления глаукомы, а кроме того, пациенты уже получали антиглаукомную терапию монопрепаратами (бета-адреноблокаторами или аналогами простагландинов).

Не включали в исследование пациентов с индивидуальной непереносимостью или известной гиперчувствительностью к тимололу, бринзоламиду или другим компонентам препаратов, с единственным глазом или остротой зрения менее 0,1 (с коррекцией), наличием активного инфекционно-воспалительного процесса на изучаемом глазу, выраженными дефектами полей зрения (III и IV стадия ПОУГ), а также ранее получавших терапию комбинацией (фиксированной или нефиксированной) препаратов бринзоламид и тимолол. Также исключали пациентов с тяжелыми декомпенсированными соматическими заболеваниями и принимающих не разрешенные протоколом ЛС, которые могли бы повлиять на течение и/или результаты исследования, с положительными результатами на ВИЧ, сифилис, гепатиты B и C, психическими заболеваниями, алкогольной, наркотической и/или лекарственной зависимостью в анамнезе, беременных и кормящих женщин.

Клиническое исследование было проведено в соответствии с последним пересмотром Хельсинкской декларации (2000).

Рандомизация. Распределение пациентов по группам было произведено в соотношении 1:1. При составлении плана рандомизации был использован метод блоковой рандомизации с фиксированным размером блока. Генерацию рандомизационного списка проводил специалист по статистике с помощью программного обеспечения с функцией генератора случайных чисел. Использовали рандомизацию методом конвертов.

Ослепление не предусматривалось (открытое исследование).

Критерии эффективности и безопасности терапии. Оценка эффективности терапии была основана на анализе первичных и вторичных конечных точек.

Первичная конечная точка: изменение уровня ВГД при завершении исследования относительно исходного уровня при измерении по методу Маклакова во временной интервал с 7:00 до 10:00 ч.

Вторичные конечные точки: изменение уровня ВГД относительно исходного уровня через 2 нед, 1 и 2 мес при измерении по методу Маклакова во временной интервал с 7:00 до 10:00; относительное количество глаз (%) в сравниваемых группах со снижением ВГД более чем на 30% по сравнению с исходным уровнем через 2 нед, 1, 2 и 3 мес терапии; относительное количество глаз (%) в сравниваемых группах, у которых уровень ВГД через 2 нед, 1, 2 и 3 мес терапии составил 18 мм рт. ст. и ниже; динамика изменения полей зрения на момент завершения исследования при сравнении с исходным уровнем: уменьшение количества абсолютных скотом, скотом первого и второго порядка.

Основным критерием безопасности терапии являлась сравнительная частота возникновения НЯ. Их оценивали на скрининге, а также на протяжении всего исследования, используя данные офтальмологического и физикального осмотра, оценки жизненно важных показателей, результатов ЭКГ, лабораторного мониторинга, а также на основании спонтанных сообщений/жалоб пациентов.

Критерии приверженности терапии. Измерение приверженности проводили через 2 нед, 1, 2 и 3 мес лечения путем подсчета количества применений препарата в дневнике пациента.

Определение размера выборки. Расчет размера выборки по первичной конечной точке проводили на основании границы изменения уровня ВГД в 1,5 мм рт.ст., выбранной на основании данных аналогичных исследований эффективности ФК бринзоламида и тимолола [19, 20], принятая величина стандартного отклонения (SD) — 3,0 мм рт.ст. [20]. Расчет проводили по рекомендациям [21—23]. Допускали вероятность ошибки первого рода «α» менее 5%, а мощность статистических критериев «P=(1-β)» принимали равной 80%. В результате расчета было получено, что должны были закончить исследование по протоколу не менее 50 пациентов в каждой группе. С учетом возможного выбывания 20% пациентов в ходе исследования были рандомизированы 120 пациентов.

Статистические методы. Обработку данных проводили с использованием пакета статистических программ IBM SPSS 17.0.

Интервальные (количественные) данные описаны с помощью среднего арифметического, стандартного отклонения и медианы. Категориальные (качественные) данные представлены в процентах.

Для проведения анализа использованы следующие популяционные группы: популяция всех включенных пациентов (Intent-To-Treat, ITT); популяция пациентов, завершивших исследование согласно протоколу (Per-Protocol, PP); популяция безопасности. Уровень статистической значимости равен 5% (p=0,05). Для оценки нормальности распределения использовался критерий Колмогорова—Смирнова. Для сравнения количественных данных, распределенных по закону, соответствующему нормальному распределению (демографические и антропометрические показатели пациентов), использовался t-критерий Стьюдента. Для сравнения количественных данных, распределенных по закону, отличному от нормального (офтальмологические показатели), использовали стандартные непараметрические критерии — U-критерий Манна—Уитни. Для множественных сравнений использовали T-критерий Уилкоксона с поправкой Холма—Бонферрони. Сравнение частот показателей между группами лечения выполняли с помощью точного критерия Фишера.

Анализ параметров безопасности осуществляли среди всех пациентов, получивших хотя бы одну дозу препаратов исследования.

Результаты

Клиническая часть исследования была проведена в период с 13 марта по 10 октября 2020 г. в трех клинических центрах, два из которых находятся в Ярославле, один — в Москве.

Полностью прошли все процедуры исследования, предусмотренные протоколом, и завершили исследование 117 пациентов (59 пациентов в группе препарата Бринзолол Дуо и 58 пациентов в группе препарата Азарга).

Анализ эффективности. Уже через 2 нед терапии в обеих группах наблюдали снижение уровня ВГД. Через 1, 2 и 3 мес терапии, а также в период последующего наблюдения показатели ВГД по сравнению с исходным уровнем были значимо ниже (рис. 2).

Рис. 2. Результаты измерения уровня ВГД (мм рт. ст.) по методу Маклакова на фоне терапии препаратами, через 2 нед, 1, 2 и 3 мес, в сравнении с исходными значениями.

Среднее значение. Критерий Колмогорова—Смирнова p<0,05 (для всех групп). Критерий Уилкоксона с поправкой Холма—Бонферрони: p<0,05 в сравнении с исходным уровнем, для групп препаратов Бринзолол Дуо/Азарга соответственно.

При этом между группами не выявлено значимых различий гипотензивной эффективности на всех контрольных визитах (U-критерий Манна—Уитни, p>0,05). Первичная конечная точка была достигнута.

Также была протестирована гипотеза о не меньшей эффективности препарата Бринзолол Дуо по сравнению с препаратом Азарга по изменению среднего уровня ВГД относительно исходного уровня через 3 мес терапии (граница не меньшей эффективности была определена в 1,50 мм рт.ст.). Различие между препаратами составило 0,37 мм рт.ст. (95% доверительный интервал (ДИ) от –0,45 до 1,19), что не превышает пороговое значение (1,50 мм рт.ст.) и подтверждает альтернативную гипотезу, позволяющую сделать вывод о сопоставимой гипотензивной эффективности препаратов Бринзолол Дуо и Азарга (табл. 1).

Таблица 1. Результаты тестирования гипотезы «не хуже»

Примечание. Здесь и в табл. 2: Б — группа пациентов, применявших препарат Бринзолол Дуо; А — группа пациентов, применявших препарат Азарга.

Наблюдали значимое увеличение доли глаз (%) в группах лечения со снижением значений ВГД более чем на 30% по сравнению с исходным уровнем через 2 нед, 1, 2 и 3 мес терапии (рис. 3). Так, через 3 мес в 47 (46,5%) глазах в группе препарата Бринзолол Дуо и 45 (46,9%) глазах в группе Азарга уровень ВГД был снижен на 30% от исходного (точный критерий Фишера; p>0,05).

Рис. 3. Доля глаз со снижением уровня ВГД более чем на 30% от исходных значений через 2 нед, 1, 2 и 3 мес терапии.

Точный критерий Фишера с поправкой Холма—Бонферрони: p<0,05, в сравнении с исходным уровнем, для групп препаратов Бринзолол Дуо/Азарга соответственно.

Через 3 мес в 37 (36,6%) глазах в группе Бринзолол Дуо и 29 (30,2%) глазах в группе препарата Азарга уровень ВГД снизился до 18 мм рт.ст. и ниже (рис. 4) без значимых различий между группами (p>0,05).

Рис. 4. Доля глаз с уровнем ВГД 18,0 мм рт. ст. и менее через 2 нед, 1, 2 и 3 мес.

Точный критерий Фишера с поправкой Холма—Бонферрони: p<0,05 в сравнении с исходным уровнем, для групп препаратов Бринзолол Дуо/Азарга соответственно.

Периметрические показатели количества абсолютных скотом, скотом первого и второго порядка (табл. 2) обладали крайне высокой вариабельностью (критерий Колмогорова—Смирнова; p<0,05). Группы значимо различались еще на этапе скрининга (критерий Манна—Уитни; p<0,05). Через 3 мес терапии, при оценке относительного изменения количества скотом по сравнению с исходным уровнем, значимых различий в динамике периметрических показателей между группами не было (за исключением динамики скотом второго порядка, где различия между группами следует объяснять различиями на скрининге). Увеличения количества дефектов полей зрения за период наблюдения в обеих группах выявлено не было (критерий Манна—Уитни; p<0,05). Вторичная конечная точка была достигнута.

Таблица 2. Результаты оценки уменьшения количества абсолютных скотом, скотом первого и второго порядка через 3 мес терапии (визит 5) при сравнении с исходным уровнем (визит 0)

Примечание. * — данные представлены в виде медианы [25-го; 75-го перцентилей].

Анализ безопасности. Препараты исследования в целом хорошо переносились пациентами. Всего было зафиксировано 16 НЯ легкой или умеренной степени выраженности, в половине случаев, не требовавших назначения дополнительной терапии, медицинского вмешательства или изменения дозы и режима терапии: семь в группе препарата Бринзолол Дуо (из них три были классифицированы как имеющие возможную и вероятную связь с препаратом) и девять в группе препарата Азарга (четыре имели возможную или вероятную связь с препаратом).

Со стороны органа зрения в группе Бринзолол Дуо чаще всего пациенты отмечали такие легкой степени выраженности НЯ, как «затуманивание» зрения, ощущение инородного тела, сохранявшееся до 2 мин после закапывания. Пациенты, которые закапывали препарат Азарга, чаще жаловались на ощущение сухости, сохранявшееся в течение 30 мин после закапывания, чувство «песка» и инородного тела в глазах. Также в группе Азарга были зафиксированы случаи гордеолума (легкая степень тяжести) и гипосфагмы (умеренная степень тяжести), имевшие установленную условную связь с препаратом.

Среди системных НЯ на фоне применения препарата Бринзолол Дуо отмечены: дорсопатия, цефалгия, головокружение и повышение артериального давления легкой степени (связь с получаемой терапией условная или сомнительная), а также брадикардия, вероятно, связанная с терапией. В группе Азарга были зафиксированы легкой степени головокружение после закапывания и метеоризм, умеренной степени тяжести неинфекционный гастроэнтерит (связь с терапией была признана условной или сомнительной). Одна пациентка из группы препарата Азарга через 2 нед после начала исследования отметила затруднение дыхания на выдохе — был зафиксирован легкий бронхоспазм (вероятно, связанный с получаемой терапией). Препарат отменили.

В целом частота НЯ на фоне терапии не различалась между группами (точный критерий Фишера; p>0,05).

При проведении анализа параметров физикального и офтальмологического осмотра, ЭКГ, жизненно важных функций, общего и биохимического анализа крови, общего анализа мочи также не выявлено различий между группами (p>0,05).

Обсуждение

Эффективное снижение уровня ВГД необходимо для замедления прогрессирования нарушения зрительных функций при глаукоме [4, 6]. При назначении медикаментозной терапии следует стремиться к 30% снижению уровня ВГД от исходных значений или к достижению офтальмотонуса 18 мм рт.ст. и менее [4].

В ходе проведенного исследования оба сравниваемых препарата уже ко 2-й неделе значимо снижали уровень ВГД. При применении тимолола 0,5% в качестве монотерапии глаукомы гипотензивный эффект наступает через 20 мин после инстилляции, достигает максимума через 2 ч и продолжается не менее 24 ч, а затем происходит некоторое снижение гипотензивной активности препарата. В случае с комбинированной терапией (тимолол + бринзоламид) максимальный эффект развивается в течение 3—4 мес и остается высоким, что подтвердилось нашими данными. Через 3 мес терапии у 46,5% пациентов в группе препарата Бринзолол Дуо и у 46,9% пациентов в группе препарата сравнения Азарга уровень ВГД был снижен более чем на 30% по сравнению с исходным, при этом у 36,6 и 30,2% пациентов соответственно уровень ВГД был <18 мм рт.ст. При тестировании гипотезы неменьшей эффективности было показано, что препарат Бринзолол Дуо не менее эффективен, чем препарат сравнения Азарга.

Учитывая хроническое течение глаукомы, подразумевающее назначение гипотензивных препаратов на протяжении длительного времени, медикаментозная терапия должна быть не только эффективной, но и безопасной и хорошо переносимой. Количество и выраженность НЯ имеют большое значение для соблюдения пациентами рекомендаций врача и режима применения капель [24, 25].

В ходе данного исследования все НЯ были легкой или умеренной степени выраженности, не требовали изменения режима, медицинского вмешательства и в большинстве случаев не стали причиной отмены применения препарата. Препараты, в целом, хорошо переносились пациентами, без значимых различий по частоте НЯ.

Заключение

Таким образом, результаты проведенного исследования дают основания утверждать, что препарат Бринзолол Дуо не уступает хорошо известному препарату Азарга. Бринзолол Дуо эффективно снижает уровень ВГД у пациентов с ПОУГ, что выгодно сочетается с высокой безопасностью и хорошей переносимостью. Все это позволяет с уверенностью рекомендовать Бринзолол Дуо к применению в клинической практике.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования: И.Л., А.П.

Сбор и обработка материала: Н.К., М.Б., А.Л.

Статистическая обработка: Н.К., М.Б., А.Л.

Написание текста: И.Л.

Редактирование: И.Л., Н.К., М.Б., А.Л.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

В России число пациентов, страдающих глаукомой, превышает 1 млн человек, среди которых насчитывается более 100 тыс. человек, получивших инвалидность, и 60 тыс. человек, полностью потерявших зрение по причине глаукомы [1—3].

Цель лечения глаукомы — поддержание зрительных функций за счет замедления прогрессирования глаукомного процесса при сохранении качества жизни пациента [4]. При этом во всем мире основным является консервативное лечение с использованием гипотензивных глазных капель [4—6]. Несмотря на то что в соответствии с рекомендациями Европейского глаукомного общества [6] лечение глаукомы следует начинать с монотерапии, существуют данные о том, что терапия одним препаратом не позволяет достичь адекватного контроля уровня внутриглазного давления (ВГД) у 40% пациентов с первичной открытоугольной глаукомой (ПОУГ) [7, 8]. Так, согласно данным The Ocular Hypertension Treatment Study, большинство пациентов через 5 лет получают лечение двумя препаратами и более [7]. Кроме того, в случае диагностирования глаукомы уже на развитой и далекозашедшей стадиях рассчитывать на успех применения монотерапии нецелесообразно. Разумеется, сложный режим терапии с применением большого количества препаратов сказывается на качестве жизни пациентов, увеличивает стоимость лечения, ведет к снижению приверженности терапии [9, 10]. В связи с этим актуально назначение лекарственных средств (ЛС) в виде фиксированных комбинаций (ФК), которые позволяют не только усилить гипотензивный эффект, но и уменьшить кратность инстилляций, а значит и выраженность местных и общих побочных эффектов [11, 12].

К одним из таких препаратов относится ФК ингибитора карбоангидразы бринзоламида и бета-адреноблокатора тимолола (оригинальный препарат — Азарга), длительно применяемая в клинической практике и зарекомендовавшая себя как эффективное и безопасное ЛС [13—15]. Важно отметить, что в последние годы выросла частота использования воспроизведенных ЛС из-за их большей доступности по сравнению с оригинальными препаратами [16]. Использование дженериков увеличилось и в офтальмологии, особенно при лечении ПОУГ [17, 18]. Однако у дженериков есть потенциальные недостатки, в том числе несоответствия в упаковке, различия во вспомогательных веществах, которые могут вызвать проблемы с переносимостью; более того, до сих пор бытует мнение, что дженерики менее эффективны и имеют более низкое качество, чем оригинальные ЛС [16].

В 2022 г. появился новый препарат Бринзолол Дуо, представляющий собой вышеупомянутую ФК бринзоламида и тимолола. Поскольку вокруг использования дженериков ведется много споров, цель настоящей работы — сравнительная оценка эффективности и безопасности применения нового лекарственного препарата Бринзолол Дуо в сравнении с препаратом Азарга у пациентов с ПОУГ.

Материал и методы

Проведено многоцентровое рандомизированное открытое сравнительное в параллельных группах клиническое исследование эффективности и безопасности применения лекарственного препарата Бринзолол Дуо (МНН: бринзоламид + тимолол), капли глазные, 10 мг/мл + 5 мг/мл (АО «Отисифарм», Россия) в сравнении с препаратом Азарга (МНН: бринзоламид + тимолол), капли глазные, 10 мг/мл + 5 мг/мл («Новартис Фарма АГ», Швейцария) у пациентов с ПОУГ.

Клиническое исследование проводили на основании разрешения Минздрава России №21 от 22.01.22, номер протокола — OTC-BRD-0119.

В общей сложности было скринировано 124 пациента, рандомизировано для участия в исследовании 120 пациентов (36 мужчин и 84 женщины). Рандомизированные пациенты были разделены на две сопоставимые по возрасту и полу группы (p>0,05). Пациентам первой группы (n=60) был назначен препарат Бринзолол Дуо, пациентам второй группы (n=60) — препарат Азарга. Закапывать препараты в обеих группах было рекомендовано по единой схеме: по 1 капле в исследуемый(-е) глаз(-а) 2 раза в сутки, утром в 8:00 ± 1 ч и вечером в 20:00 ± 1 ч. Продолжительность исследования составила 84 дня.

В ходе исследования проводили семь контрольных визитов: визит 0 (скрининг), визит 1 (рандомизация и начало лечения), визиты 2—4 (терапия), визит 5 (окончание терапии), визит 6 (визит последующего наблюдения и завершения исследования). Во время каждого из визитов пациентам проводили физикальное обследование (оценка общего состояния, а также состояния органов и систем и психоневрологического статуса); мониторинг жизненно важных показателей: артериального давления, частоты сердечных сокращений, частоты дыхания, температуры тела; измерение ВГД по методу Маклакова, офтальмологический осмотр (наружный осмотр глаза, биомикроскопия, оценка остроты зрения, в том числе с коррекцией). На скрининговом визите (визит 0), а также после окончания терапии (визит 5) определяли изменения полей зрения методом автоматической статической периметрии (Перитест 300, Россия), выполняли электрокардиографию (ЭКГ), а также проводили лабораторные исследования, включавшие общий и биохимический анализ крови и общий анализ мочи.

Схема прохождения пациентами фаз исследования представлена на рис. 1.

Рис. 1. Блок-схема (CONSORT 2010) прохождения фаз исследования двух групп (отбор, распределение, последующее наблюдение и анализ данных).

n — количество пациентов, НЯ — нежелательные явления.

В исследование включали пациентов обоих полов, в возрасте от 40 до 90 лет, с ПОУГ I и II стадии на одном или обоих глазах, у которых исходно уровень ВГД недостаточно контролировался проводимой ранее (в течение не менее 2 мес на момент скрининга) гипотензивной монотерапией бета-адреноблокаторами или аналогами простагландинов. К критериям включения относили уровень ВГД на скрининговом визите от 22 до 36 мм рт.ст. (при измерении по методу Маклакова во временной интервал с 7:00 до 10:00 в любом из глаз), остроту зрения 0,1 или лучше (с коррекцией) на изучаемом глазу, а также подписанное информированное согласие пациента на участие в исследовании. Несмотря на то что при измерении по Маклакову повышенным считается уровень ВГД выше 26 мм рт.ст., пациенты с ВГД 22—26 мм рт.ст. также включались в исследование, поскольку очевидно, что уровень индивидуально переносимого ВГД у этих пациентов ниже, так как у них присутствовали изменения полей зрения и клинические проявления глаукомы, а кроме того, пациенты уже получали антиглаукомную терапию монопрепаратами (бета-адреноблокаторами или аналогами простагландинов).

Не включали в исследование пациентов с индивидуальной непереносимостью или известной гиперчувствительностью к тимололу, бринзоламиду или другим компонентам препаратов, с единственным глазом или остротой зрения менее 0,1 (с коррекцией), наличием активного инфекционно-воспалительного процесса на изучаемом глазу, выраженными дефектами полей зрения (III и IV стадия ПОУГ), а также ранее получавших терапию комбинацией (фиксированной или нефиксированной) препаратов бринзоламид и тимолол. Также исключали пациентов с тяжелыми декомпенсированными соматическими заболеваниями и принимающих не разрешенные протоколом ЛС, которые могли бы повлиять на течение и/или результаты исследования, с положительными результатами на ВИЧ, сифилис, гепатиты B и C, психическими заболеваниями, алкогольной, наркотической и/или лекарственной зависимостью в анамнезе, беременных и кормящих женщин.

Клиническое исследование было проведено в соответствии с последним пересмотром Хельсинкской декларации (2000).

Рандомизация. Распределение пациентов по группам было произведено в соотношении 1:1. При составлении плана рандомизации был использован метод блоковой рандомизации с фиксированным размером блока. Генерацию рандомизационного списка проводил специалист по статистике с помощью программного обеспечения с функцией генератора случайных чисел. Использовали рандомизацию методом конвертов.

Ослепление не предусматривалось (открытое исследование).

Критерии эффективности и безопасности терапии. Оценка эффективности терапии была основана на анализе первичных и вторичных конечных точек.

Первичная конечная точка: изменение уровня ВГД при завершении исследования относительно исходного уровня при измерении по методу Маклакова во временной интервал с 7:00 до 10:00 ч.

Вторичные конечные точки: изменение уровня ВГД относительно исходного уровня через 2 нед, 1 и 2 мес при измерении по методу Маклакова во временной интервал с 7:00 до 10:00; относительное количество глаз (%) в сравниваемых группах со снижением ВГД более чем на 30% по сравнению с исходным уровнем через 2 нед, 1, 2 и 3 мес терапии; относительное количество глаз (%) в сравниваемых группах, у которых уровень ВГД через 2 нед, 1, 2 и 3 мес терапии составил 18 мм рт. ст. и ниже; динамика изменения полей зрения на момент завершения исследования при сравнении с исходным уровнем: уменьшение количества абсолютных скотом, скотом первого и второго порядка.

Основным критерием безопасности терапии являлась сравнительная частота возникновения НЯ. Их оценивали на скрининге, а также на протяжении всего исследования, используя данные офтальмологического и физикального осмотра, оценки жизненно важных показателей, результатов ЭКГ, лабораторного мониторинга, а также на основании спонтанных сообщений/жалоб пациентов.

Критерии приверженности терапии. Измерение приверженности проводили через 2 нед, 1, 2 и 3 мес лечения путем подсчета количества применений препарата в дневнике пациента.

Определение размера выборки. Расчет размера выборки по первичной конечной точке проводили на основании границы изменения уровня ВГД в 1,5 мм рт.ст., выбранной на основании данных аналогичных исследований эффективности ФК бринзоламида и тимолола [19, 20], принятая величина стандартного отклонения (SD) — 3,0 мм рт.ст. [20]. Расчет проводили по рекомендациям [21—23]. Допускали вероятность ошибки первого рода «α» менее 5%, а мощность статистических критериев «P=(1-β)» принимали равной 80%. В результате расчета было получено, что должны были закончить исследование по протоколу не менее 50 пациентов в каждой группе. С учетом возможного выбывания 20% пациентов в ходе исследования были рандомизированы 120 пациентов.

Статистические методы. Обработку данных проводили с использованием пакета статистических программ IBM SPSS 17.0.

Интервальные (количественные) данные описаны с помощью среднего арифметического, стандартного отклонения и медианы. Категориальные (качественные) данные представлены в процентах.

Для проведения анализа использованы следующие популяционные группы: популяция всех включенных пациентов (Intent-To-Treat, ITT); популяция пациентов, завершивших исследование согласно протоколу (Per-Protocol, PP); популяция безопасности. Уровень статистической значимости равен 5% (p=0,05). Для оценки нормальности распределения использовался критерий Колмогорова—Смирнова. Для сравнения количественных данных, распределенных по закону, соответствующему нормальному распределению (демографические и антропометрические показатели пациентов), использовался t-критерий Стьюдента. Для сравнения количественных данных, распределенных по закону, отличному от нормального (офтальмологические показатели), использовали стандартные непараметрические критерии — U-критерий Манна—Уитни. Для множественных сравнений использовали T-критерий Уилкоксона с поправкой Холма—Бонферрони. Сравнение частот показателей между группами лечения выполняли с помощью точного критерия Фишера.

Анализ параметров безопасности осуществляли среди всех пациентов, получивших хотя бы одну дозу препаратов исследования.

Результаты

Клиническая часть исследования была проведена в период с 13 марта по 10 октября 2020 г. в трех клинических центрах, два из которых находятся в Ярославле, один — в Москве.

Полностью прошли все процедуры исследования, предусмотренные протоколом, и завершили исследование 117 пациентов (59 пациентов в группе препарата Бринзолол Дуо и 58 пациентов в группе препарата Азарга).

Анализ эффективности. Уже через 2 нед терапии в обеих группах наблюдали снижение уровня ВГД. Через 1, 2 и 3 мес терапии, а также в период последующего наблюдения показатели ВГД по сравнению с исходным уровнем были значимо ниже (рис. 2).

Рис. 2. Результаты измерения уровня ВГД (мм рт. ст.) по методу Маклакова на фоне терапии препаратами, через 2 нед, 1, 2 и 3 мес, в сравнении с исходными значениями.

Среднее значение. Критерий Колмогорова—Смирнова p<0,05 (для всех групп). Критерий Уилкоксона с поправкой Холма—Бонферрони: p<0,05 в сравнении с исходным уровнем, для групп препаратов Бринзолол Дуо/Азарга соответственно.

При этом между группами не выявлено значимых различий гипотензивной эффективности на всех контрольных визитах (U-критерий Манна—Уитни, p>0,05). Первичная конечная точка была достигнута.

Также была протестирована гипотеза о не меньшей эффективности препарата Бринзолол Дуо по сравнению с препаратом Азарга по изменению среднего уровня ВГД относительно исходного уровня через 3 мес терапии (граница не меньшей эффективности была определена в 1,50 мм рт.ст.). Различие между препаратами составило 0,37 мм рт.ст. (95% доверительный интервал (ДИ) от –0,45 до 1,19), что не превышает пороговое значение (1,50 мм рт.ст.) и подтверждает альтернативную гипотезу, позволяющую сделать вывод о сопоставимой гипотензивной эффективности препаратов Бринзолол Дуо и Азарга (табл. 1).

Таблица 1. Результаты тестирования гипотезы «не хуже»

Примечание. Здесь и в табл. 2: Б — группа пациентов, применявших препарат Бринзолол Дуо; А — группа пациентов, применявших препарат Азарга.

Наблюдали значимое увеличение доли глаз (%) в группах лечения со снижением значений ВГД более чем на 30% по сравнению с исходным уровнем через 2 нед, 1, 2 и 3 мес терапии (рис. 3). Так, через 3 мес в 47 (46,5%) глазах в группе препарата Бринзолол Дуо и 45 (46,9%) глазах в группе Азарга уровень ВГД был снижен на 30% от исходного (точный критерий Фишера; p>0,05).

Рис. 3. Доля глаз со снижением уровня ВГД более чем на 30% от исходных значений через 2 нед, 1, 2 и 3 мес терапии.

Точный критерий Фишера с поправкой Холма—Бонферрони: p<0,05, в сравнении с исходным уровнем, для групп препаратов Бринзолол Дуо/Азарга соответственно.

Через 3 мес в 37 (36,6%) глазах в группе Бринзолол Дуо и 29 (30,2%) глазах в группе препарата Азарга уровень ВГД снизился до 18 мм рт.ст. и ниже (рис. 4) без значимых различий между группами (p>0,05).

Рис. 4. Доля глаз с уровнем ВГД 18,0 мм рт. ст. и менее через 2 нед, 1, 2 и 3 мес.

Точный критерий Фишера с поправкой Холма—Бонферрони: p<0,05 в сравнении с исходным уровнем, для групп препаратов Бринзолол Дуо/Азарга соответственно.

Периметрические показатели количества абсолютных скотом, скотом первого и второго порядка (табл. 2) обладали крайне высокой вариабельностью (критерий Колмогорова—Смирнова; p<0,05). Группы значимо различались еще на этапе скрининга (критерий Манна—Уитни; p<0,05). Через 3 мес терапии, при оценке относительного изменения количества скотом по сравнению с исходным уровнем, значимых различий в динамике периметрических показателей между группами не было (за исключением динамики скотом второго порядка, где различия между группами следует объяснять различиями на скрининге). Увеличения количества дефектов полей зрения за период наблюдения в обеих группах выявлено не было (критерий Манна—Уитни; p<0,05). Вторичная конечная точка была достигнута.

Таблица 2. Результаты оценки уменьшения количества абсолютных скотом, скотом первого и второго порядка через 3 мес терапии (визит 5) при сравнении с исходным уровнем (визит 0)

Примечание. * — данные представлены в виде медианы [25-го; 75-го перцентилей].

Анализ безопасности. Препараты исследования в целом хорошо переносились пациентами. Всего было зафиксировано 16 НЯ легкой или умеренной степени выраженности, в половине случаев, не требовавших назначения дополнительной терапии, медицинского вмешательства или изменения дозы и режима терапии: семь в группе препарата Бринзолол Дуо (из них три были классифицированы как имеющие возможную и вероятную связь с препаратом) и девять в группе препарата Азарга (четыре имели возможную или вероятную связь с препаратом).

Со стороны органа зрения в группе Бринзолол Дуо чаще всего пациенты отмечали такие легкой степени выраженности НЯ, как «затуманивание» зрения, ощущение инородного тела, сохранявшееся до 2 мин после закапывания. Пациенты, которые закапывали препарат Азарга, чаще жаловались на ощущение сухости, сохранявшееся в течение 30 мин после закапывания, чувство «песка» и инородного тела в глазах. Также в группе Азарга были зафиксированы случаи гордеолума (легкая степень тяжести) и гипосфагмы (умеренная степень тяжести), имевшие установленную условную связь с препаратом.

Среди системных НЯ на фоне применения препарата Бринзолол Дуо отмечены: дорсопатия, цефалгия, головокружение и повышение артериального давления легкой степени (связь с получаемой терапией условная или сомнительная), а также брадикардия, вероятно, связанная с терапией. В группе Азарга были зафиксированы легкой степени головокружение после закапывания и метеоризм, умеренной степени тяжести неинфекционный гастроэнтерит (связь с терапией была признана условной или сомнительной). Одна пациентка из группы препарата Азарга через 2 нед после начала исследования отметила затруднение дыхания на выдохе — был зафиксирован легкий бронхоспазм (вероятно, связанный с получаемой терапией). Препарат отменили.

В целом частота НЯ на фоне терапии не различалась между группами (точный критерий Фишера; p>0,05).

При проведении анализа параметров физикального и офтальмологического осмотра, ЭКГ, жизненно важных функций, общего и биохимического анализа крови, общего анализа мочи также не выявлено различий между группами (p>0,05).

Обсуждение

Эффективное снижение уровня ВГД необходимо для замедления прогрессирования нарушения зрительных функций при глаукоме [4, 6]. При назначении медикаментозной терапии следует стремиться к 30% снижению уровня ВГД от исходных значений или к достижению офтальмотонуса 18 мм рт.ст. и менее [4].

В ходе проведенного исследования оба сравниваемых препарата уже ко 2-й неделе значимо снижали уровень ВГД. При применении тимолола 0,5% в качестве монотерапии глаукомы гипотензивный эффект наступает через 20 мин после инстилляции, достигает максимума через 2 ч и продолжается не менее 24 ч, а затем происходит некоторое снижение гипотензивной активности препарата. В случае с комбинированной терапией (тимолол + бринзоламид) максимальный эффект развивается в течение 3—4 мес и остается высоким, что подтвердилось нашими данными. Через 3 мес терапии у 46,5% пациентов в группе препарата Бринзолол Дуо и у 46,9% пациентов в группе препарата сравнения Азарга уровень ВГД был снижен более чем на 30% по сравнению с исходным, при этом у 36,6 и 30,2% пациентов соответственно уровень ВГД был <18 мм рт.ст. При тестировании гипотезы неменьшей эффективности было показано, что препарат Бринзолол Дуо не менее эффективен, чем препарат сравнения Азарга.

Учитывая хроническое течение глаукомы, подразумевающее назначение гипотензивных препаратов на протяжении длительного времени, медикаментозная терапия должна быть не только эффективной, но и безопасной и хорошо переносимой. Количество и выраженность НЯ имеют большое значение для соблюдения пациентами рекомендаций врача и режима применения капель [24, 25].

В ходе данного исследования все НЯ были легкой или умеренной степени выраженности, не требовали изменения режима, медицинского вмешательства и в большинстве случаев не стали причиной отмены применения препарата. Препараты, в целом, хорошо переносились пациентами, без значимых различий по частоте НЯ.

Заключение

Таким образом, результаты проведенного исследования дают основания утверждать, что препарат Бринзолол Дуо не уступает хорошо известному препарату Азарга. Бринзолол Дуо эффективно снижает уровень ВГД у пациентов с ПОУГ, что выгодно сочетается с высокой безопасностью и хорошей переносимостью. Все это позволяет с уверенностью рекомендовать Бринзолол Дуо к применению в клинической практике.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования: И.Л., А.П.

Сбор и обработка материала: Н.К., М.Б., А.Л.

Статистическая обработка: Н.К., М.Б., А.Л.

Написание текста: И.Л.

Редактирование: И.Л., Н.К., М.Б., А.Л.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

В России число пациентов, страдающих глаукомой, превышает 1 млн человек, среди которых насчитывается более 100 тыс. человек, получивших инвалидность, и 60 тыс. человек, полностью потерявших зрение по причине глаукомы [1—3].

Цель лечения глаукомы — поддержание зрительных функций за счет замедления прогрессирования глаукомного процесса при сохранении качества жизни пациента [4]. При этом во всем мире основным является консервативное лечение с использованием гипотензивных глазных капель [4—6]. Несмотря на то что в соответствии с рекомендациями Европейского глаукомного общества [6] лечение глаукомы следует начинать с монотерапии, существуют данные о том, что терапия одним препаратом не позволяет достичь адекватного контроля уровня внутриглазного давления (ВГД) у 40% пациентов с первичной открытоугольной глаукомой (ПОУГ) [7, 8]. Так, согласно данным The Ocular Hypertension Treatment Study, большинство пациентов через 5 лет получают лечение двумя препаратами и более [7]. Кроме того, в случае диагностирования глаукомы уже на развитой и далекозашедшей стадиях рассчитывать на успех применения монотерапии нецелесообразно. Разумеется, сложный режим терапии с применением большого количества препаратов сказывается на качестве жизни пациентов, увеличивает стоимость лечения, ведет к снижению приверженности терапии [9, 10]. В связи с этим актуально назначение лекарственных средств (ЛС) в виде фиксированных комбинаций (ФК), которые позволяют не только усилить гипотензивный эффект, но и уменьшить кратность инстилляций, а значит и выраженность местных и общих побочных эффектов [11, 12].

К одним из таких препаратов относится ФК ингибитора карбоангидразы бринзоламида и бета-адреноблокатора тимолола (оригинальный препарат — Азарга), длительно применяемая в клинической практике и зарекомендовавшая себя как эффективное и безопасное ЛС [13—15]. Важно отметить, что в последние годы выросла частота использования воспроизведенных ЛС из-за их большей доступности по сравнению с оригинальными препаратами [16]. Использование дженериков увеличилось и в офтальмологии, особенно при лечении ПОУГ [17, 18]. Однако у дженериков есть потенциальные недостатки, в том числе несоответствия в упаковке, различия во вспомогательных веществах, которые могут вызвать проблемы с переносимостью; более того, до сих пор бытует мнение, что дженерики менее эффективны и имеют более низкое качество, чем оригинальные ЛС [16].

В 2022 г. появился новый препарат Бринзолол Дуо, представляющий собой вышеупомянутую ФК бринзоламида и тимолола. Поскольку вокруг использования дженериков ведется много споров, цель настоящей работы — сравнительная оценка эффективности и безопасности применения нового лекарственного препарата Бринзолол Дуо в сравнении с препаратом Азарга у пациентов с ПОУГ.

Материал и методы

Проведено многоцентровое рандомизированное открытое сравнительное в параллельных группах клиническое исследование эффективности и безопасности применения лекарственного препарата Бринзолол Дуо (МНН: бринзоламид + тимолол), капли глазные, 10 мг/мл + 5 мг/мл (АО «Отисифарм», Россия) в сравнении с препаратом Азарга (МНН: бринзоламид + тимолол), капли глазные, 10 мг/мл + 5 мг/мл («Новартис Фарма АГ», Швейцария) у пациентов с ПОУГ.

Клиническое исследование проводили на основании разрешения Минздрава России №21 от 22.01.22, номер протокола — OTC-BRD-0119.

В общей сложности было скринировано 124 пациента, рандомизировано для участия в исследовании 120 пациентов (36 мужчин и 84 женщины). Рандомизированные пациенты были разделены на две сопоставимые по возрасту и полу группы (p>0,05). Пациентам первой группы (n=60) был назначен препарат Бринзолол Дуо, пациентам второй группы (n=60) — препарат Азарга. Закапывать препараты в обеих группах было рекомендовано по единой схеме: по 1 капле в исследуемый(-е) глаз(-а) 2 раза в сутки, утром в 8:00 ± 1 ч и вечером в 20:00 ± 1 ч. Продолжительность исследования составила 84 дня.

В ходе исследования проводили семь контрольных визитов: визит 0 (скрининг), визит 1 (рандомизация и начало лечения), визиты 2—4 (терапия), визит 5 (окончание терапии), визит 6 (визит последующего наблюдения и завершения исследования). Во время каждого из визитов пациентам проводили физикальное обследование (оценка общего состояния, а также состояния органов и систем и психоневрологического статуса); мониторинг жизненно важных показателей: артериального давления, частоты сердечных сокращений, частоты дыхания, температуры тела; измерение ВГД по методу Маклакова, офтальмологический осмотр (наружный осмотр глаза, биомикроскопия, оценка остроты зрения, в том числе с коррекцией). На скрининговом визите (визит 0), а также после окончания терапии (визит 5) определяли изменения полей зрения методом автоматической статической периметрии (Перитест 300, Россия), выполняли электрокардиографию (ЭКГ), а также проводили лабораторные исследования, включавшие общий и биохимический анализ крови и общий анализ мочи.

Схема прохождения пациентами фаз исследования представлена на рис. 1.

Рис. 1. Блок-схема (CONSORT 2010) прохождения фаз исследования двух групп (отбор, распределение, последующее наблюдение и анализ данных).

n — количество пациентов, НЯ — нежелательные явления.

В исследование включали пациентов обоих полов, в возрасте от 40 до 90 лет, с ПОУГ I и II стадии на одном или обоих глазах, у которых исходно уровень ВГД недостаточно контролировался проводимой ранее (в течение не менее 2 мес на момент скрининга) гипотензивной монотерапией бета-адреноблокаторами или аналогами простагландинов. К критериям включения относили уровень ВГД на скрининговом визите от 22 до 36 мм рт.ст. (при измерении по методу Маклакова во временной интервал с 7:00 до 10:00 в любом из глаз), остроту зрения 0,1 или лучше (с коррекцией) на изучаемом глазу, а также подписанное информированное согласие пациента на участие в исследовании. Несмотря на то что при измерении по Маклакову повышенным считается уровень ВГД выше 26 мм рт.ст., пациенты с ВГД 22—26 мм рт.ст. также включались в исследование, поскольку очевидно, что уровень индивидуально переносимого ВГД у этих пациентов ниже, так как у них присутствовали изменения полей зрения и клинические проявления глаукомы, а кроме того, пациенты уже получали антиглаукомную терапию монопрепаратами (бета-адреноблокаторами или аналогами простагландинов).

Не включали в исследование пациентов с индивидуальной непереносимостью или известной гиперчувствительностью к тимололу, бринзоламиду или другим компонентам препаратов, с единственным глазом или остротой зрения менее 0,1 (с коррекцией), наличием активного инфекционно-воспалительного процесса на изучаемом глазу, выраженными дефектами полей зрения (III и IV стадия ПОУГ), а также ранее получавших терапию комбинацией (фиксированной или нефиксированной) препаратов бринзоламид и тимолол. Также исключали пациентов с тяжелыми декомпенсированными соматическими заболеваниями и принимающих не разрешенные протоколом ЛС, которые могли бы повлиять на течение и/или результаты исследования, с положительными результатами на ВИЧ, сифилис, гепатиты B и C, психическими заболеваниями, алкогольной, наркотической и/или лекарственной зависимостью в анамнезе, беременных и кормящих женщин.

Клиническое исследование было проведено в соответствии с последним пересмотром Хельсинкской декларации (2000).

Рандомизация. Распределение пациентов по группам было произведено в соотношении 1:1. При составлении плана рандомизации был использован метод блоковой рандомизации с фиксированным размером блока. Генерацию рандомизационного списка проводил специалист по статистике с помощью программного обеспечения с функцией генератора случайных чисел. Использовали рандомизацию методом конвертов.

Ослепление не предусматривалось (открытое исследование).

Критерии эффективности и безопасности терапии. Оценка эффективности терапии была основана на анализе первичных и вторичных конечных точек.

Первичная конечная точка: изменение уровня ВГД при завершении исследования относительно исходного уровня при измерении по методу Маклакова во временной интервал с 7:00 до 10:00 ч.

Вторичные конечные точки: изменение уровня ВГД относительно исходного уровня через 2 нед, 1 и 2 мес при измерении по методу Маклакова во временной интервал с 7:00 до 10:00; относительное количество глаз (%) в сравниваемых группах со снижением ВГД более чем на 30% по сравнению с исходным уровнем через 2 нед, 1, 2 и 3 мес терапии; относительное количество глаз (%) в сравниваемых группах, у которых уровень ВГД через 2 нед, 1, 2 и 3 мес терапии составил 18 мм рт. ст. и ниже; динамика изменения полей зрения на момент завершения исследования при сравнении с исходным уровнем: уменьшение количества абсолютных скотом, скотом первого и второго порядка.

Основным критерием безопасности терапии являлась сравнительная частота возникновения НЯ. Их оценивали на скрининге, а также на протяжении всего исследования, используя данные офтальмологического и физикального осмотра, оценки жизненно важных показателей, результатов ЭКГ, лабораторного мониторинга, а также на основании спонтанных сообщений/жалоб пациентов.

Критерии приверженности терапии. Измерение приверженности проводили через 2 нед, 1, 2 и 3 мес лечения путем подсчета количества применений препарата в дневнике пациента.

Определение размера выборки. Расчет размера выборки по первичной конечной точке проводили на основании границы изменения уровня ВГД в 1,5 мм рт.ст., выбранной на основании данных аналогичных исследований эффективности ФК бринзоламида и тимолола [19, 20], принятая величина стандартного отклонения (SD) — 3,0 мм рт.ст. [20]. Расчет проводили по рекомендациям [21—23]. Допускали вероятность ошибки первого рода «α» менее 5%, а мощность статистических критериев «P=(1-β)» принимали равной 80%. В результате расчета было получено, что должны были закончить исследование по протоколу не менее 50 пациентов в каждой группе. С учетом возможного выбывания 20% пациентов в ходе исследования были рандомизированы 120 пациентов.

Статистические методы. Обработку данных проводили с использованием пакета статистических программ IBM SPSS 17.0.

Интервальные (количественные) данные описаны с помощью среднего арифметического, стандартного отклонения и медианы. Категориальные (качественные) данные представлены в процентах.

Для проведения анализа использованы следующие популяционные группы: популяция всех включенных пациентов (Intent-To-Treat, ITT); популяция пациентов, завершивших исследование согласно протоколу (Per-Protocol, PP); популяция безопасности. Уровень статистической значимости равен 5% (p=0,05). Для оценки нормальности распределения использовался критерий Колмогорова—Смирнова. Для сравнения количественных данных, распределенных по закону, соответствующему нормальному распределению (демографические и антропометрические показатели пациентов), использовался t-критерий Стьюдента. Для сравнения количественных данных, распределенных по закону, отличному от нормального (офтальмологические показатели), использовали стандартные непараметрические критерии — U-критерий Манна—Уитни. Для множественных сравнений использовали T-критерий Уилкоксона с поправкой Холма—Бонферрони. Сравнение частот показателей между группами лечения выполняли с помощью точного критерия Фишера.

Анализ параметров безопасности осуществляли среди всех пациентов, получивших хотя бы одну дозу препаратов исследования.

Результаты

Клиническая часть исследования была проведена в период с 13 марта по 10 октября 2020 г. в трех клинических центрах, два из которых находятся в Ярославле, один — в Москве.

Полностью прошли все процедуры исследования, предусмотренные протоколом, и завершили исследование 117 пациентов (59 пациентов в группе препарата Бринзолол Дуо и 58 пациентов в группе препарата Азарга).

Анализ эффективности. Уже через 2 нед терапии в обеих группах наблюдали снижение уровня ВГД. Через 1, 2 и 3 мес терапии, а также в период последующего наблюдения показатели ВГД по сравнению с исходным уровнем были значимо ниже (рис. 2).

Рис. 2. Результаты измерения уровня ВГД (мм рт. ст.) по методу Маклакова на фоне терапии препаратами, через 2 нед, 1, 2 и 3 мес, в сравнении с исходными значениями.

Среднее значение. Критерий Колмогорова—Смирнова p<0,05 (для всех групп). Критерий Уилкоксона с поправкой Холма—Бонферрони: p<0,05 в сравнении с исходным уровнем, для групп препаратов Бринзолол Дуо/Азарга соответственно.

При этом между группами не выявлено значимых различий гипотензивной эффективности на всех контрольных визитах (U-критерий Манна—Уитни, p>0,05). Первичная конечная точка была достигнута.

Также была протестирована гипотеза о не меньшей эффективности препарата Бринзолол Дуо по сравнению с препаратом Азарга по изменению среднего уровня ВГД относительно исходного уровня через 3 мес терапии (граница не меньшей эффективности была определена в 1,50 мм рт.ст.). Различие между препаратами составило 0,37 мм рт.ст. (95% доверительный интервал (ДИ) от –0,45 до 1,19), что не превышает пороговое значение (1,50 мм рт.ст.) и подтверждает альтернативную гипотезу, позволяющую сделать вывод о сопоставимой гипотензивной эффективности препаратов Бринзолол Дуо и Азарга (табл. 1).

Таблица 1. Результаты тестирования гипотезы «не хуже»

Примечание. Здесь и в табл. 2: Б — группа пациентов, применявших препарат Бринзолол Дуо; А — группа пациентов, применявших препарат Азарга.

Наблюдали значимое увеличение доли глаз (%) в группах лечения со снижением значений ВГД более чем на 30% по сравнению с исходным уровнем через 2 нед, 1, 2 и 3 мес терапии (рис. 3). Так, через 3 мес в 47 (46,5%) глазах в группе препарата Бринзолол Дуо и 45 (46,9%) глазах в группе Азарга уровень ВГД был снижен на 30% от исходного (точный критерий Фишера; p>0,05).

Рис. 3. Доля глаз со снижением уровня ВГД более чем на 30% от исходных значений через 2 нед, 1, 2 и 3 мес терапии.

Точный критерий Фишера с поправкой Холма—Бонферрони: p<0,05, в сравнении с исходным уровнем, для групп препаратов Бринзолол Дуо/Азарга соответственно.

Через 3 мес в 37 (36,6%) глазах в группе Бринзолол Дуо и 29 (30,2%) глазах в группе препарата Азарга уровень ВГД снизился до 18 мм рт.ст. и ниже (рис. 4) без значимых различий между группами (p>0,05).

Рис. 4. Доля глаз с уровнем ВГД 18,0 мм рт. ст. и менее через 2 нед, 1, 2 и 3 мес.

Точный критерий Фишера с поправкой Холма—Бонферрони: p<0,05 в сравнении с исходным уровнем, для групп препаратов Бринзолол Дуо/Азарга соответственно.

Периметрические показатели количества абсолютных скотом, скотом первого и второго порядка (табл. 2) обладали крайне высокой вариабельностью (критерий Колмогорова—Смирнова; p<0,05). Группы значимо различались еще на этапе скрининга (критерий Манна—Уитни; p<0,05). Через 3 мес терапии, при оценке относительного изменения количества скотом по сравнению с исходным уровнем, значимых различий в динамике периметрических показателей между группами не было (за исключением динамики скотом второго порядка, где различия между группами следует объяснять различиями на скрининге). Увеличения количества дефектов полей зрения за период наблюдения в обеих группах выявлено не было (критерий Манна—Уитни; p<0,05). Вторичная конечная точка была достигнута.

Таблица 2. Результаты оценки уменьшения количества абсолютных скотом, скотом первого и второго порядка через 3 мес терапии (визит 5) при сравнении с исходным уровнем (визит 0)

Примечание. * — данные представлены в виде медианы [25-го; 75-го перцентилей].

Анализ безопасности. Препараты исследования в целом хорошо переносились пациентами. Всего было зафиксировано 16 НЯ легкой или умеренной степени выраженности, в половине случаев, не требовавших назначения дополнительной терапии, медицинского вмешательства или изменения дозы и режима терапии: семь в группе препарата Бринзолол Дуо (из них три были классифицированы как имеющие возможную и вероятную связь с препаратом) и девять в группе препарата Азарга (четыре имели возможную или вероятную связь с препаратом).

Со стороны органа зрения в группе Бринзолол Дуо чаще всего пациенты отмечали такие легкой степени выраженности НЯ, как «затуманивание» зрения, ощущение инородного тела, сохранявшееся до 2 мин после закапывания. Пациенты, которые закапывали препарат Азарга, чаще жаловались на ощущение сухости, сохранявшееся в течение 30 мин после закапывания, чувство «песка» и инородного тела в глазах. Также в группе Азарга были зафиксированы случаи гордеолума (легкая степень тяжести) и гипосфагмы (умеренная степень тяжести), имевшие установленную условную связь с препаратом.

Среди системных НЯ на фоне применения препарата Бринзолол Дуо отмечены: дорсопатия, цефалгия, головокружение и повышение артериального давления легкой степени (связь с получаемой терапией условная или сомнительная), а также брадикардия, вероятно, связанная с терапией. В группе Азарга были зафиксированы легкой степени головокружение после закапывания и метеоризм, умеренной степени тяжести неинфекционный гастроэнтерит (связь с терапией была признана условной или сомнительной). Одна пациентка из группы препарата Азарга через 2 нед после начала исследования отметила затруднение дыхания на выдохе — был зафиксирован легкий бронхоспазм (вероятно, связанный с получаемой терапией). Препарат отменили.

В целом частота НЯ на фоне терапии не различалась между группами (точный критерий Фишера; p>0,05).

При проведении анализа параметров физикального и офтальмологического осмотра, ЭКГ, жизненно важных функций, общего и биохимического анализа крови, общего анализа мочи также не выявлено различий между группами (p>0,05).

Обсуждение

Эффективное снижение уровня ВГД необходимо для замедления прогрессирования нарушения зрительных функций при глаукоме [4, 6]. При назначении медикаментозной терапии следует стремиться к 30% снижению уровня ВГД от исходных значений или к достижению офтальмотонуса 18 мм рт.ст. и менее [4].

В ходе проведенного исследования оба сравниваемых препарата уже ко 2-й неделе значимо снижали уровень ВГД. При применении тимолола 0,5% в качестве монотерапии глаукомы гипотензивный эффект наступает через 20 мин после инстилляции, достигает максимума через 2 ч и продолжается не менее 24 ч, а затем происходит некоторое снижение гипотензивной активности препарата. В случае с комбинированной терапией (тимолол + бринзоламид) максимальный эффект развивается в течение 3—4 мес и остается высоким, что подтвердилось нашими данными. Через 3 мес терапии у 46,5% пациентов в группе препарата Бринзолол Дуо и у 46,9% пациентов в группе препарата сравнения Азарга уровень ВГД был снижен более чем на 30% по сравнению с исходным, при этом у 36,6 и 30,2% пациентов соответственно уровень ВГД был <18 мм рт.ст. При тестировании гипотезы неменьшей эффективности было показано, что препарат Бринзолол Дуо не менее эффективен, чем препарат сравнения Азарга.

Учитывая хроническое течение глаукомы, подразумевающее назначение гипотензивных препаратов на протяжении длительного времени, медикаментозная терапия должна быть не только эффективной, но и безопасной и хорошо переносимой. Количество и выраженность НЯ имеют большое значение для соблюдения пациентами рекомендаций врача и режима применения капель [24, 25].

В ходе данного исследования все НЯ были легкой или умеренной степени выраженности, не требовали изменения режима, медицинского вмешательства и в большинстве случаев не стали причиной отмены применения препарата. Препараты, в целом, хорошо переносились пациентами, без значимых различий по частоте НЯ.

Заключение

Таким образом, результаты проведенного исследования дают основания утверждать, что препарат Бринзолол Дуо не уступает хорошо известному препарату Азарга. Бринзолол Дуо эффективно снижает уровень ВГД у пациентов с ПОУГ, что выгодно сочетается с высокой безопасностью и хорошей переносимостью. Все это позволяет с уверенностью рекомендовать Бринзолол Дуо к применению в клинической практике.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования: И.Л., А.П.

Сбор и обработка материала: Н.К., М.Б., А.Л.

Статистическая обработка: Н.К., М.Б., А.Л.

Написание текста: И.Л.

Редактирование: И.Л., Н.К., М.Б., А.Л.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

В России число пациентов, страдающих глаукомой, превышает 1 млн человек, среди которых насчитывается более 100 тыс. человек, получивших инвалидность, и 60 тыс. человек, полностью потерявших зрение по причине глаукомы [1—3].

Цель лечения глаукомы — поддержание зрительных функций за счет замедления прогрессирования глаукомного процесса при сохранении качества жизни пациента [4]. При этом во всем мире основным является консервативное лечение с использованием гипотензивных глазных капель [4—6]. Несмотря на то что в соответствии с рекомендациями Европейского глаукомного общества [6] лечение глаукомы следует начинать с монотерапии, существуют данные о том, что терапия одним препаратом не позволяет достичь адекватного контроля уровня внутриглазного давления (ВГД) у 40% пациентов с первичной открытоугольной глаукомой (ПОУГ) [7, 8]. Так, согласно данным The Ocular Hypertension Treatment Study, большинство пациентов через 5 лет получают лечение двумя препаратами и более [7]. Кроме того, в случае диагностирования глаукомы уже на развитой и далекозашедшей стадиях рассчитывать на успех применения монотерапии нецелесообразно. Разумеется, сложный режим терапии с применением большого количества препаратов сказывается на качестве жизни пациентов, увеличивает стоимость лечения, ведет к снижению приверженности терапии [9, 10]. В связи с этим актуально назначение лекарственных средств (ЛС) в виде фиксированных комбинаций (ФК), которые позволяют не только усилить гипотензивный эффект, но и уменьшить кратность инстилляций, а значит и выраженность местных и общих побочных эффектов [11, 12].

К одним из таких препаратов относится ФК ингибитора карбоангидразы бринзоламида и бета-адреноблокатора тимолола (оригинальный препарат — Азарга), длительно применяемая в клинической практике и зарекомендовавшая себя как эффективное и безопасное ЛС [13—15]. Важно отметить, что в последние годы выросла частота использования воспроизведенных ЛС из-за их большей доступности по сравнению с оригинальными препаратами [16]. Использование дженериков увеличилось и в офтальмологии, особенно при лечении ПОУГ [17, 18]. Однако у дженериков есть потенциальные недостатки, в том числе несоответствия в упаковке, различия во вспомогательных веществах, которые могут вызвать проблемы с переносимостью; более того, до сих пор бытует мнение, что дженерики менее эффективны и имеют более низкое качество, чем оригинальные ЛС [16].

В 2022 г. появился новый препарат Бринзолол Дуо, представляющий собой вышеупомянутую ФК бринзоламида и тимолола. Поскольку вокруг использования дженериков ведется много споров, цель настоящей работы — сравнительная оценка эффективности и безопасности применения нового лекарственного препарата Бринзолол Дуо в сравнении с препаратом Азарга у пациентов с ПОУГ.

Материал и методы

Проведено многоцентровое рандомизированное открытое сравнительное в параллельных группах клиническое исследование эффективности и безопасности применения лекарственного препарата Бринзолол Дуо (МНН: бринзоламид + тимолол), капли глазные, 10 мг/мл + 5 мг/мл (АО «Отисифарм», Россия) в сравнении с препаратом Азарга (МНН: бринзоламид + тимолол), капли глазные, 10 мг/мл + 5 мг/мл («Новартис Фарма АГ», Швейцария) у пациентов с ПОУГ.

Клиническое исследование проводили на основании разрешения Минздрава России №21 от 22.01.22, номер протокола — OTC-BRD-0119.

В общей сложности было скринировано 124 пациента, рандомизировано для участия в исследовании 120 пациентов (36 мужчин и 84 женщины). Рандомизированные пациенты были разделены на две сопоставимые по возрасту и полу группы (p>0,05). Пациентам первой группы (n=60) был назначен препарат Бринзолол Дуо, пациентам второй группы (n=60) — препарат Азарга. Закапывать препараты в обеих группах было рекомендовано по единой схеме: по 1 капле в исследуемый(-е) глаз(-а) 2 раза в сутки, утром в 8:00 ± 1 ч и вечером в 20:00 ± 1 ч. Продолжительность исследования составила 84 дня.

В ходе исследования проводили семь контрольных визитов: визит 0 (скрининг), визит 1 (рандомизация и начало лечения), визиты 2—4 (терапия), визит 5 (окончание терапии), визит 6 (визит последующего наблюдения и завершения исследования). Во время каждого из визитов пациентам проводили физикальное обследование (оценка общего состояния, а также состояния органов и систем и психоневрологического статуса); мониторинг жизненно важных показателей: артериального давления, частоты сердечных сокращений, частоты дыхания, температуры тела; измерение ВГД по методу Маклакова, офтальмологический осмотр (наружный осмотр глаза, биомикроскопия, оценка остроты зрения, в том числе с коррекцией). На скрининговом визите (визит 0), а также после окончания терапии (визит 5) определяли изменения полей зрения методом автоматической статической периметрии (Перитест 300, Россия), выполняли электрокардиографию (ЭКГ), а также проводили лабораторные исследования, включавшие общий и биохимический анализ крови и общий анализ мочи.

Схема прохождения пациентами фаз исследования представлена на рис. 1.

Рис. 1. Блок-схема (CONSORT 2010) прохождения фаз исследования двух групп (отбор, распределение, последующее наблюдение и анализ данных).

n — количество пациентов, НЯ — нежелательные явления.

В исследование включали пациентов обоих полов, в возрасте от 40 до 90 лет, с ПОУГ I и II стадии на одном или обоих глазах, у которых исходно уровень ВГД недостаточно контролировался проводимой ранее (в течение не менее 2 мес на момент скрининга) гипотензивной монотерапией бета-адреноблокаторами или аналогами простагландинов. К критериям включения относили уровень ВГД на скрининговом визите от 22 до 36 мм рт.ст. (при измерении по методу Маклакова во временной интервал с 7:00 до 10:00 в любом из глаз), остроту зрения 0,1 или лучше (с коррекцией) на изучаемом глазу, а также подписанное информированное согласие пациента на участие в исследовании. Несмотря на то что при измерении по Маклакову повышенным считается уровень ВГД выше 26 мм рт.ст., пациенты с ВГД 22—26 мм рт.ст. также включались в исследование, поскольку очевидно, что уровень индивидуально переносимого ВГД у этих пациентов ниже, так как у них присутствовали изменения полей зрения и клинические проявления глаукомы, а кроме того, пациенты уже получали антиглаукомную терапию монопрепаратами (бета-адреноблокаторами или аналогами простагландинов).

Не включали в исследование пациентов с индивидуальной непереносимостью или известной гиперчувствительностью к тимололу, бринзоламиду или другим компонентам препаратов, с единственным глазом или остротой зрения менее 0,1 (с коррекцией), наличием активного инфекционно-воспалительного процесса на изучаемом глазу, выраженными дефектами полей зрения (III и IV стадия ПОУГ), а также ранее получавших терапию комбинацией (фиксированной или нефиксированной) препаратов бринзоламид и тимолол. Также исключали пациентов с тяжелыми декомпенсированными соматическими заболеваниями и принимающих не разрешенные протоколом ЛС, которые могли бы повлиять на течение и/или результаты исследования, с положительными результатами на ВИЧ, сифилис, гепатиты B и C, психическими заболеваниями, алкогольной, наркотической и/или лекарственной зависимостью в анамнезе, беременных и кормящих женщин.

Клиническое исследование было проведено в соответствии с последним пересмотром Хельсинкской декларации (2000).

Рандомизация. Распределение пациентов по группам было произведено в соотношении 1:1. При составлении плана рандомизации был использован метод блоковой рандомизации с фиксированным размером блока. Генерацию рандомизационного списка проводил специалист по статистике с помощью программного обеспечения с функцией генератора случайных чисел. Использовали рандомизацию методом конвертов.

Ослепление не предусматривалось (открытое исследование).

Критерии эффективности и безопасности терапии. Оценка эффективности терапии была основана на анализе первичных и вторичных конечных точек.

Первичная конечная точка: изменение уровня ВГД при завершении исследования относительно исходного уровня при измерении по методу Маклакова во временной интервал с 7:00 до 10:00 ч.

Вторичные конечные точки: изменение уровня ВГД относительно исходного уровня через 2 нед, 1 и 2 мес при измерении по методу Маклакова во временной интервал с 7:00 до 10:00; относительное количество глаз (%) в сравниваемых группах со снижением ВГД более чем на 30% по сравнению с исходным уровнем через 2 нед, 1, 2 и 3 мес терапии; относительное количество глаз (%) в сравниваемых группах, у которых уровень ВГД через 2 нед, 1, 2 и 3 мес терапии составил 18 мм рт. ст. и ниже; динамика изменения полей зрения на момент завершения исследования при сравнении с исходным уровнем: уменьшение количества абсолютных скотом, скотом первого и второго порядка.

Основным критерием безопасности терапии являлась сравнительная частота возникновения НЯ. Их оценивали на скрининге, а также на протяжении всего исследования, используя данные офтальмологического и физикального осмотра, оценки жизненно важных показателей, результатов ЭКГ, лабораторного мониторинга, а также на основании спонтанных сообщений/жалоб пациентов.

Критерии приверженности терапии. Измерение приверженности проводили через 2 нед, 1, 2 и 3 мес лечения путем подсчета количества применений препарата в дневнике пациента.

Определение размера выборки. Расчет размера выборки по первичной конечной точке проводили на основании границы изменения уровня ВГД в 1,5 мм рт.ст., выбранной на основании данных аналогичных исследований эффективности ФК бринзоламида и тимолола [19, 20], принятая величина стандартного отклонения (SD) — 3,0 мм рт.ст. [20]. Расчет проводили по рекомендациям [21—23]. Допускали вероятность ошибки первого рода «α» менее 5%, а мощность статистических критериев «P=(1-β)» принимали равной 80%. В результате расчета было получено, что должны были закончить исследование по протоколу не менее 50 пациентов в каждой группе. С учетом возможного выбывания 20% пациентов в ходе исследования были рандомизированы 120 пациентов.

Статистические методы. Обработку данных проводили с использованием пакета статистических программ IBM SPSS 17.0.

Интервальные (количественные) данные описаны с помощью среднего арифметического, стандартного отклонения и медианы. Категориальные (качественные) данные представлены в процентах.

Для проведения анализа использованы следующие популяционные группы: популяция всех включенных пациентов (Intent-To-Treat, ITT); популяция пациентов, завершивших исследование согласно протоколу (Per-Protocol, PP); популяция безопасности. Уровень статистической значимости равен 5% (p=0,05). Для оценки нормальности распределения использовался критерий Колмогорова—Смирнова. Для сравнения количественных данных, распределенных по закону, соответствующему нормальному распределению (демографические и антропометрические показатели пациентов), использовался t-критерий Стьюдента. Для сравнения количественных данных, распределенных по закону, отличному от нормального (офтальмологические показатели), использовали стандартные непараметрические критерии — U-критерий Манна—Уитни. Для множественных сравнений использовали T-критерий Уилкоксона с поправкой Холма—Бонферрони. Сравнение частот показателей между группами лечения выполняли с помощью точного критерия Фишера.

Анализ параметров безопасности осуществляли среди всех пациентов, получивших хотя бы одну дозу препаратов исследования.

Результаты

Клиническая часть исследования была проведена в период с 13 марта по 10 октября 2020 г. в трех клинических центрах, два из которых находятся в Ярославле, один — в Москве.

Полностью прошли все процедуры исследования, предусмотренные протоколом, и завершили исследование 117 пациентов (59 пациентов в группе препарата Бринзолол Дуо и 58 пациентов в группе препарата Азарга).

Анализ эффективности. Уже через 2 нед терапии в обеих группах наблюдали снижение уровня ВГД. Через 1, 2 и 3 мес терапии, а также в период последующего наблюдения показатели ВГД по сравнению с исходным уровнем были значимо ниже (рис. 2).

Рис. 2. Результаты измерения уровня ВГД (мм рт. ст.) по методу Маклакова на фоне терапии препаратами, через 2 нед, 1, 2 и 3 мес, в сравнении с исходными значениями.

Среднее значение. Критерий Колмогорова—Смирнова p<0,05 (для всех групп). Критерий Уилкоксона с поправкой Холма—Бонферрони: p<0,05 в сравнении с исходным уровнем, для групп препаратов Бринзолол Дуо/Азарга соответственно.

При этом между группами не выявлено значимых различий гипотензивной эффективности на всех контрольных визитах (U-критерий Манна—Уитни, p>0,05). Первичная конечная точка была достигнута.

Также была протестирована гипотеза о не меньшей эффективности препарата Бринзолол Дуо по сравнению с препаратом Азарга по изменению среднего уровня ВГД относительно исходного уровня через 3 мес терапии (граница не меньшей эффективности была определена в 1,50 мм рт.ст.). Различие между препаратами составило 0,37 мм рт.ст. (95% доверительный интервал (ДИ) от –0,45 до 1,19), что не превышает пороговое значение (1,50 мм рт.ст.) и подтверждает альтернативную гипотезу, позволяющую сделать вывод о сопоставимой гипотензивной эффективности препаратов Бринзолол Дуо и Азарга (табл. 1).

Таблица 1. Результаты тестирования гипотезы «не хуже»

Примечание. Здесь и в табл. 2: Б — группа пациентов, применявших препарат Бринзолол Дуо; А — группа пациентов, применявших препарат Азарга.

Наблюдали значимое увеличение доли глаз (%) в группах лечения со снижением значений ВГД более чем на 30% по сравнению с исходным уровнем через 2 нед, 1, 2 и 3 мес терапии (рис. 3). Так, через 3 мес в 47 (46,5%) глазах в группе препарата Бринзолол Дуо и 45 (46,9%) глазах в группе Азарга уровень ВГД был снижен на 30% от исходного (точный критерий Фишера; p>0,05).

Рис. 3. Доля глаз со снижением уровня ВГД более чем на 30% от исходных значений через 2 нед, 1, 2 и 3 мес терапии.

Точный критерий Фишера с поправкой Холма—Бонферрони: p<0,05, в сравнении с исходным уровнем, для групп препаратов Бринзолол Дуо/Азарга соответственно.

Через 3 мес в 37 (36,6%) глазах в группе Бринзолол Дуо и 29 (30,2%) глазах в группе препарата Азарга уровень ВГД снизился до 18 мм рт.ст. и ниже (рис. 4) без значимых различий между группами (p>0,05).

Рис. 4. Доля глаз с уровнем ВГД 18,0 мм рт. ст. и менее через 2 нед, 1, 2 и 3 мес.

Точный критерий Фишера с поправкой Холма—Бонферрони: p<0,05 в сравнении с исходным уровнем, для групп препаратов Бринзолол Дуо/Азарга соответственно.

Периметрические показатели количества абсолютных скотом, скотом первого и второго порядка (табл. 2) обладали крайне высокой вариабельностью (критерий Колмогорова—Смирнова; p<0,05). Группы значимо различались еще на этапе скрининга (критерий Манна—Уитни; p<0,05). Через 3 мес терапии, при оценке относительного изменения количества скотом по сравнению с исходным уровнем, значимых различий в динамике периметрических показателей между группами не было (за исключением динамики скотом второго порядка, где различия между группами следует объяснять различиями на скрининге). Увеличения количества дефектов полей зрения за период наблюдения в обеих группах выявлено не было (критерий Манна—Уитни; p<0,05). Вторичная конечная точка была достигнута.

Таблица 2. Результаты оценки уменьшения количества абсолютных скотом, скотом первого и второго порядка через 3 мес терапии (визит 5) при сравнении с исходным уровнем (визит 0)

Примечание. * — данные представлены в виде медианы [25-го; 75-го перцентилей].

Анализ безопасности. Препараты исследования в целом хорошо переносились пациентами. Всего было зафиксировано 16 НЯ легкой или умеренной степени выраженности, в половине случаев, не требовавших назначения дополнительной терапии, медицинского вмешательства или изменения дозы и режима терапии: семь в группе препарата Бринзолол Дуо (из них три были классифицированы как имеющие возможную и вероятную связь с препаратом) и девять в группе препарата Азарга (четыре имели возможную или вероятную связь с препаратом).

Со стороны органа зрения в группе Бринзолол Дуо чаще всего пациенты отмечали такие легкой степени выраженности НЯ, как «затуманивание» зрения, ощущение инородного тела, сохранявшееся до 2 мин после закапывания. Пациенты, которые закапывали препарат Азарга, чаще жаловались на ощущение сухости, сохранявшееся в течение 30 мин после закапывания, чувство «песка» и инородного тела в глазах. Также в группе Азарга были зафиксированы случаи гордеолума (легкая степень тяжести) и гипосфагмы (умеренная степень тяжести), имевшие установленную условную связь с препаратом.

Среди системных НЯ на фоне применения препарата Бринзолол Дуо отмечены: дорсопатия, цефалгия, головокружение и повышение артериального давления легкой степени (связь с получаемой терапией условная или сомнительная), а также брадикардия, вероятно, связанная с терапией. В группе Азарга были зафиксированы легкой степени головокружение после закапывания и метеоризм, умеренной степени тяжести неинфекционный гастроэнтерит (связь с терапией была признана условной или сомнительной). Одна пациентка из группы препарата Азарга через 2 нед после начала исследования отметила затруднение дыхания на выдохе — был зафиксирован легкий бронхоспазм (вероятно, связанный с получаемой терапией). Препарат отменили.

В целом частота НЯ на фоне терапии не различалась между группами (точный критерий Фишера; p>0,05).

При проведении анализа параметров физикального и офтальмологического осмотра, ЭКГ, жизненно важных функций, общего и биохимического анализа крови, общего анализа мочи также не выявлено различий между группами (p>0,05).

Обсуждение

Эффективное снижение уровня ВГД необходимо для замедления прогрессирования нарушения зрительных функций при глаукоме [4, 6]. При назначении медикаментозной терапии следует стремиться к 30% снижению уровня ВГД от исходных значений или к достижению офтальмотонуса 18 мм рт.ст. и менее [4].

В ходе проведенного исследования оба сравниваемых препарата уже ко 2-й неделе значимо снижали уровень ВГД. При применении тимолола 0,5% в качестве монотерапии глаукомы гипотензивный эффект наступает через 20 мин после инстилляции, достигает максимума через 2 ч и продолжается не менее 24 ч, а затем происходит некоторое снижение гипотензивной активности препарата. В случае с комбинированной терапией (тимолол + бринзоламид) максимальный эффект развивается в течение 3—4 мес и остается высоким, что подтвердилось нашими данными. Через 3 мес терапии у 46,5% пациентов в группе препарата Бринзолол Дуо и у 46,9% пациентов в группе препарата сравнения Азарга уровень ВГД был снижен более чем на 30% по сравнению с исходным, при этом у 36,6 и 30,2% пациентов соответственно уровень ВГД был <18 мм рт.ст. При тестировании гипотезы неменьшей эффективности было показано, что препарат Бринзолол Дуо не менее эффективен, чем препарат сравнения Азарга.

Учитывая хроническое течение глаукомы, подразумевающее назначение гипотензивных препаратов на протяжении длительного времени, медикаментозная терапия должна быть не только эффективной, но и безопасной и хорошо переносимой. Количество и выраженность НЯ имеют большое значение для соблюдения пациентами рекомендаций врача и режима применения капель [24, 25].

В ходе данного исследования все НЯ были легкой или умеренной степени выраженности, не требовали изменения режима, медицинского вмешательства и в большинстве случаев не стали причиной отмены применения препарата. Препараты, в целом, хорошо переносились пациентами, без значимых различий по частоте НЯ.

Заключение

Таким образом, результаты проведенного исследования дают основания утверждать, что препарат Бринзолол Дуо не уступает хорошо известному препарату Азарга. Бринзолол Дуо эффективно снижает уровень ВГД у пациентов с ПОУГ, что выгодно сочетается с высокой безопасностью и хорошей переносимостью. Все это позволяет с уверенностью рекомендовать Бринзолол Дуо к применению в клинической практике.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования: И.Л., А.П.

Сбор и обработка материала: Н.К., М.Б., А.Л.

Статистическая обработка: Н.К., М.Б., А.Л.

Написание текста: И.Л.

Редактирование: И.Л., Н.К., М.Б., А.Л.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

В России число пациентов, страдающих глаукомой, превышает 1 млн человек, среди которых насчитывается более 100 тыс. человек, получивших инвалидность, и 60 тыс. человек, полностью потерявших зрение по причине глаукомы [1—3].

Цель лечения глаукомы — поддержание зрительных функций за счет замедления прогрессирования глаукомного процесса при сохранении качества жизни пациента [4]. При этом во всем мире основным является консервативное лечение с использованием гипотензивных глазных капель [4—6]. Несмотря на то что в соответствии с рекомендациями Европейского глаукомного общества [6] лечение глаукомы следует начинать с монотерапии, существуют данные о том, что терапия одним препаратом не позволяет достичь адекватного контроля уровня внутриглазного давления (ВГД) у 40% пациентов с первичной открытоугольной глаукомой (ПОУГ) [7, 8]. Так, согласно данным The Ocular Hypertension Treatment Study, большинство пациентов через 5 лет получают лечение двумя препаратами и более [7]. Кроме того, в случае диагностирования глаукомы уже на развитой и далекозашедшей стадиях рассчитывать на успех применения монотерапии нецелесообразно. Разумеется, сложный режим терапии с применением большого количества препаратов сказывается на качестве жизни пациентов, увеличивает стоимость лечения, ведет к снижению приверженности терапии [9, 10]. В связи с этим актуально назначение лекарственных средств (ЛС) в виде фиксированных комбинаций (ФК), которые позволяют не только усилить гипотензивный эффект, но и уменьшить кратность инстилляций, а значит и выраженность местных и общих побочных эффектов [11, 12].

К одним из таких препаратов относится ФК ингибитора карбоангидразы бринзоламида и бета-адреноблокатора тимолола (оригинальный препарат — Азарга), длительно применяемая в клинической практике и зарекомендовавшая себя как эффективное и безопасное ЛС [13—15]. Важно отметить, что в последние годы выросла частота использования воспроизведенных ЛС из-за их большей доступности по сравнению с оригинальными препаратами [16]. Использование дженериков увеличилось и в офтальмологии, особенно при лечении ПОУГ [17, 18]. Однако у дженериков есть потенциальные недостатки, в том числе несоответствия в упаковке, различия во вспомогательных веществах, которые могут вызвать проблемы с переносимостью; более того, до сих пор бытует мнение, что дженерики менее эффективны и имеют более низкое качество, чем оригинальные ЛС [16].

В 2022 г. появился новый препарат Бринзолол Дуо, представляющий собой вышеупомянутую ФК бринзоламида и тимолола. Поскольку вокруг использования дженериков ведется много споров, цель настоящей работы — сравнительная оценка эффективности и безопасности применения нового лекарственного препарата Бринзолол Дуо в сравнении с препаратом Азарга у пациентов с ПОУГ.

Материал и методы

Проведено многоцентровое рандомизированное открытое сравнительное в параллельных группах клиническое исследование эффективности и безопасности применения лекарственного препарата Бринзолол Дуо (МНН: бринзоламид + тимолол), капли глазные, 10 мг/мл + 5 мг/мл (АО «Отисифарм», Россия) в сравнении с препаратом Азарга (МНН: бринзоламид + тимолол), капли глазные, 10 мг/мл + 5 мг/мл («Новартис Фарма АГ», Швейцария) у пациентов с ПОУГ.

Клиническое исследование проводили на основании разрешения Минздрава России №21 от 22.01.22, номер протокола — OTC-BRD-0119.

В общей сложности было скринировано 124 пациента, рандомизировано для участия в исследовании 120 пациентов (36 мужчин и 84 женщины). Рандомизированные пациенты были разделены на две сопоставимые по возрасту и полу группы (p>0,05). Пациентам первой группы (n=60) был назначен препарат Бринзолол Дуо, пациентам второй группы (n=60) — препарат Азарга. Закапывать препараты в обеих группах было рекомендовано по единой схеме: по 1 капле в исследуемый(-е) глаз(-а) 2 раза в сутки, утром в 8:00 ± 1 ч и вечером в 20:00 ± 1 ч. Продолжительность исследования составила 84 дня.

В ходе исследования проводили семь контрольных визитов: визит 0 (скрининг), визит 1 (рандомизация и начало лечения), визиты 2—4 (терапия), визит 5 (окончание терапии), визит 6 (визит последующего наблюдения и завершения исследования). Во время каждого из визитов пациентам проводили физикальное обследование (оценка общего состояния, а также состояния органов и систем и психоневрологического статуса); мониторинг жизненно важных показателей: артериального давления, частоты сердечных сокращений, частоты дыхания, температуры тела; измерение ВГД по методу Маклакова, офтальмологический осмотр (наружный осмотр глаза, биомикроскопия, оценка остроты зрения, в том числе с коррекцией). На скрининговом визите (визит 0), а также после окончания терапии (визит 5) определяли изменения полей зрения методом автоматической статической периметрии (Перитест 300, Россия), выполняли электрокардиографию (ЭКГ), а также проводили лабораторные исследования, включавшие общий и биохимический анализ крови и общий анализ мочи.

Схема прохождения пациентами фаз исследования представлена на рис. 1.

Рис. 1. Блок-схема (CONSORT 2010) прохождения фаз исследования двух групп (отбор, распределение, последующее наблюдение и анализ данных).

n — количество пациентов, НЯ — нежелательные явления.

В исследование включали пациентов обоих полов, в возрасте от 40 до 90 лет, с ПОУГ I и II стадии на одном или обоих глазах, у которых исходно уровень ВГД недостаточно контролировался проводимой ранее (в течение не менее 2 мес на момент скрининга) гипотензивной монотерапией бета-адреноблокаторами или аналогами простагландинов. К критериям включения относили уровень ВГД на скрининговом визите от 22 до 36 мм рт.ст. (при измерении по методу Маклакова во временной интервал с 7:00 до 10:00 в любом из глаз), остроту зрения 0,1 или лучше (с коррекцией) на изучаемом глазу, а также подписанное информированное согласие пациента на участие в исследовании. Несмотря на то что при измерении по Маклакову повышенным считается уровень ВГД выше 26 мм рт.ст., пациенты с ВГД 22—26 мм рт.ст. также включались в исследование, поскольку очевидно, что уровень индивидуально переносимого ВГД у этих пациентов ниже, так как у них присутствовали изменения полей зрения и клинические проявления глаукомы, а кроме того, пациенты уже получали антиглаукомную терапию монопрепаратами (бета-адреноблокаторами или аналогами простагландинов).

Не включали в исследование пациентов с индивидуальной непереносимостью или известной гиперчувствительностью к тимололу, бринзоламиду или другим компонентам препаратов, с единственным глазом или остротой зрения менее 0,1 (с коррекцией), наличием активного инфекционно-воспалительного процесса на изучаемом глазу, выраженными дефектами полей зрения (III и IV стадия ПОУГ), а также ранее получавших терапию комбинацией (фиксированной или нефиксированной) препаратов бринзоламид и тимолол. Также исключали пациентов с тяжелыми декомпенсированными соматическими заболеваниями и принимающих не разрешенные протоколом ЛС, которые могли бы повлиять на течение и/или результаты исследования, с положительными результатами на ВИЧ, сифилис, гепатиты B и C, психическими заболеваниями, алкогольной, наркотической и/или лекарственной зависимостью в анамнезе, беременных и кормящих женщин.

Клиническое исследование было проведено в соответствии с последним пересмотром Хельсинкской декларации (2000).

Рандомизация. Распределение пациентов по группам было произведено в соотношении 1:1. При составлении плана рандомизации был использован метод блоковой рандомизации с фиксированным размером блока. Генерацию рандомизационного списка проводил специалист по статистике с помощью программного обеспечения с функцией генератора случайных чисел. Использовали рандомизацию методом конвертов.

Ослепление не предусматривалось (открытое исследование).

Критерии эффективности и безопасности терапии. Оценка эффективности терапии была основана на анализе первичных и вторичных конечных точек.

Первичная конечная точка: изменение уровня ВГД при завершении исследования относительно исходного уровня при измерении по методу Маклакова во временной интервал с 7:00 до 10:00 ч.

Вторичные конечные точки: изменение уровня ВГД относительно исходного уровня через 2 нед, 1 и 2 мес при измерении по методу Маклакова во временной интервал с 7:00 до 10:00; относительное количество глаз (%) в сравниваемых группах со снижением ВГД более чем на 30% по сравнению с исходным уровнем через 2 нед, 1, 2 и 3 мес терапии; относительное количество глаз (%) в сравниваемых группах, у которых уровень ВГД через 2 нед, 1, 2 и 3 мес терапии составил 18 мм рт. ст. и ниже; динамика изменения полей зрения на момент завершения исследования при сравнении с исходным уровнем: уменьшение количества абсолютных скотом, скотом первого и второго порядка.

Основным критерием безопасности терапии являлась сравнительная частота возникновения НЯ. Их оценивали на скрининге, а также на протяжении всего исследования, используя данные офтальмологического и физикального осмотра, оценки жизненно важных показателей, результатов ЭКГ, лабораторного мониторинга, а также на основании спонтанных сообщений/жалоб пациентов.

Критерии приверженности терапии. Измерение приверженности проводили через 2 нед, 1, 2 и 3 мес лечения путем подсчета количества применений препарата в дневнике пациента.

Определение размера выборки. Расчет размера выборки по первичной конечной точке проводили на основании границы изменения уровня ВГД в 1,5 мм рт.ст., выбранной на основании данных аналогичных исследований эффективности ФК бринзоламида и тимолола [19, 20], принятая величина стандартного отклонения (SD) — 3,0 мм рт.ст. [20]. Расчет проводили по рекомендациям [21—23]. Допускали вероятность ошибки первого рода «α» менее 5%, а мощность статистических критериев «P=(1-β)» принимали равной 80%. В результате расчета было получено, что должны были закончить исследование по протоколу не менее 50 пациентов в каждой группе. С учетом возможного выбывания 20% пациентов в ходе исследования были рандомизированы 120 пациентов.

Статистические методы. Обработку данных проводили с использованием пакета статистических программ IBM SPSS 17.0.

Интервальные (количественные) данные описаны с помощью среднего арифметического, стандартного отклонения и медианы. Категориальные (качественные) данные представлены в процентах.

Для проведения анализа использованы следующие популяционные группы: популяция всех включенных пациентов (Intent-To-Treat, ITT); популяция пациентов, завершивших исследование согласно протоколу (Per-Protocol, PP); популяция безопасности. Уровень статистической значимости равен 5% (p=0,05). Для оценки нормальности распределения использовался критерий Колмогорова—Смирнова. Для сравнения количественных данных, распределенных по закону, соответствующему нормальному распределению (демографические и антропометрические показатели пациентов), использовался t-критерий Стьюдента. Для сравнения количественных данных, распределенных по закону, отличному от нормального (офтальмологические показатели), использовали стандартные непараметрические критерии — U-критерий Манна—Уитни. Для множественных сравнений использовали T-критерий Уилкоксона с поправкой Холма—Бонферрони. Сравнение частот показателей между группами лечения выполняли с помощью точного критерия Фишера.

Анализ параметров безопасности осуществляли среди всех пациентов, получивших хотя бы одну дозу препаратов исследования.

Результаты

Клиническая часть исследования была проведена в период с 13 марта по 10 октября 2020 г. в трех клинических центрах, два из которых находятся в Ярославле, один — в Москве.

Полностью прошли все процедуры исследования, предусмотренные протоколом, и завершили исследование 117 пациентов (59 пациентов в группе препарата Бринзолол Дуо и 58 пациентов в группе препарата Азарга).

Анализ эффективности. Уже через 2 нед терапии в обеих группах наблюдали снижение уровня ВГД. Через 1, 2 и 3 мес терапии, а также в период последующего наблюдения показатели ВГД по сравнению с исходным уровнем были значимо ниже (рис. 2).

Рис. 2. Результаты измерения уровня ВГД (мм рт. ст.) по методу Маклакова на фоне терапии препаратами, через 2 нед, 1, 2 и 3 мес, в сравнении с исходными значениями.

Среднее значение. Критерий Колмогорова—Смирнова p<0,05 (для всех групп). Критерий Уилкоксона с поправкой Холма—Бонферрони: p<0,05 в сравнении с исходным уровнем, для групп препаратов Бринзолол Дуо/Азарга соответственно.

При этом между группами не выявлено значимых различий гипотензивной эффективности на всех контрольных визитах (U-критерий Манна—Уитни, p>0,05). Первичная конечная точка была достигнута.

Также была протестирована гипотеза о не меньшей эффективности препарата Бринзолол Дуо по сравнению с препаратом Азарга по изменению среднего уровня ВГД относительно исходного уровня через 3 мес терапии (граница не меньшей эффективности была определена в 1,50 мм рт.ст.). Различие между препаратами составило 0,37 мм рт.ст. (95% доверительный интервал (ДИ) от –0,45 до 1,19), что не превышает пороговое значение (1,50 мм рт.ст.) и подтверждает альтернативную гипотезу, позволяющую сделать вывод о сопоставимой гипотензивной эффективности препаратов Бринзолол Дуо и Азарга (табл. 1).

Таблица 1. Результаты тестирования гипотезы «не хуже»

Примечание. Здесь и в табл. 2: Б — группа пациентов, применявших препарат Бринзолол Дуо; А — группа пациентов, применявших препарат Азарга.

Наблюдали значимое увеличение доли глаз (%) в группах лечения со снижением значений ВГД более чем на 30% по сравнению с исходным уровнем через 2 нед, 1, 2 и 3 мес терапии (рис. 3). Так, через 3 мес в 47 (46,5%) глазах в группе препарата Бринзолол Дуо и 45 (46,9%) глазах в группе Азарга уровень ВГД был снижен на 30% от исходного (точный критерий Фишера; p>0,05).

Рис. 3. Доля глаз со снижением уровня ВГД более чем на 30% от исходных значений через 2 нед, 1, 2 и 3 мес терапии.

Точный критерий Фишера с поправкой Холма—Бонферрони: p<0,05, в сравнении с исходным уровнем, для групп препаратов Бринзолол Дуо/Азарга соответственно.

Через 3 мес в 37 (36,6%) глазах в группе Бринзолол Дуо и 29 (30,2%) глазах в группе препарата Азарга уровень ВГД снизился до 18 мм рт.ст. и ниже (рис. 4) без значимых различий между группами (p>0,05).

Рис. 4. Доля глаз с уровнем ВГД 18,0 мм рт. ст. и менее через 2 нед, 1, 2 и 3 мес.

Точный критерий Фишера с поправкой Холма—Бонферрони: p<0,05 в сравнении с исходным уровнем, для групп препаратов Бринзолол Дуо/Азарга соответственно.

Периметрические показатели количества абсолютных скотом, скотом первого и второго порядка (табл. 2) обладали крайне высокой вариабельностью (критерий Колмогорова—Смирнова; p<0,05). Группы значимо различались еще на этапе скрининга (критерий Манна—Уитни; p<0,05). Через 3 мес терапии, при оценке относительного изменения количества скотом по сравнению с исходным уровнем, значимых различий в динамике периметрических показателей между группами не было (за исключением динамики скотом второго порядка, где различия между группами следует объяснять различиями на скрининге). Увеличения количества дефектов полей зрения за период наблюдения в обеих группах выявлено не было (критерий Манна—Уитни; p<0,05). Вторичная конечная точка была достигнута.

Таблица 2. Результаты оценки уменьшения количества абсолютных скотом, скотом первого и второго порядка через 3 мес терапии (визит 5) при сравнении с исходным уровнем (визит 0)

Примечание. * — данные представлены в виде медианы [25-го; 75-го перцентилей].

Анализ безопасности. Препараты исследования в целом хорошо переносились пациентами. Всего было зафиксировано 16 НЯ легкой или умеренной степени выраженности, в половине случаев, не требовавших назначения дополнительной терапии, медицинского вмешательства или изменения дозы и режима терапии: семь в группе препарата Бринзолол Дуо (из них три были классифицированы как имеющие возможную и вероятную связь с препаратом) и девять в группе препарата Азарга (четыре имели возможную или вероятную связь с препаратом).

Со стороны органа зрения в группе Бринзолол Дуо чаще всего пациенты отмечали такие легкой степени выраженности НЯ, как «затуманивание» зрения, ощущение инородного тела, сохранявшееся до 2 мин после закапывания. Пациенты, которые закапывали препарат Азарга, чаще жаловались на ощущение сухости, сохранявшееся в течение 30 мин после закапывания, чувство «песка» и инородного тела в глазах. Также в группе Азарга были зафиксированы случаи гордеолума (легкая степень тяжести) и гипосфагмы (умеренная степень тяжести), имевшие установленную условную связь с препаратом.

Среди системных НЯ на фоне применения препарата Бринзолол Дуо отмечены: дорсопатия, цефалгия, головокружение и повышение артериального давления легкой степени (связь с получаемой терапией условная или сомнительная), а также брадикардия, вероятно, связанная с терапией. В группе Азарга были зафиксированы легкой степени головокружение после закапывания и метеоризм, умеренной степени тяжести неинфекционный гастроэнтерит (связь с терапией была признана условной или сомнительной). Одна пациентка из группы препарата Азарга через 2 нед после начала исследования отметила затруднение дыхания на выдохе — был зафиксирован легкий бронхоспазм (вероятно, связанный с получаемой терапией). Препарат отменили.

В целом частота НЯ на фоне терапии не различалась между группами (точный критерий Фишера; p>0,05).

При проведении анализа параметров физикального и офтальмологического осмотра, ЭКГ, жизненно важных функций, общего и биохимического анализа крови, общего анализа мочи также не выявлено различий между группами (p>0,05).

Обсуждение

Эффективное снижение уровня ВГД необходимо для замедления прогрессирования нарушения зрительных функций при глаукоме [4, 6]. При назначении медикаментозной терапии следует стремиться к 30% снижению уровня ВГД от исходных значений или к достижению офтальмотонуса 18 мм рт.ст. и менее [4].

В ходе проведенного исследования оба сравниваемых препарата уже ко 2-й неделе значимо снижали уровень ВГД. При применении тимолола 0,5% в качестве монотерапии глаукомы гипотензивный эффект наступает через 20 мин после инстилляции, достигает максимума через 2 ч и продолжается не менее 24 ч, а затем происходит некоторое снижение гипотензивной активности препарата. В случае с комбинированной терапией (тимолол + бринзоламид) максимальный эффект развивается в течение 3—4 мес и остается высоким, что подтвердилось нашими данными. Через 3 мес терапии у 46,5% пациентов в группе препарата Бринзолол Дуо и у 46,9% пациентов в группе препарата сравнения Азарга уровень ВГД был снижен более чем на 30% по сравнению с исходным, при этом у 36,6 и 30,2% пациентов соответственно уровень ВГД был <18 мм рт.ст. При тестировании гипотезы неменьшей эффективности было показано, что препарат Бринзолол Дуо не менее эффективен, чем препарат сравнения Азарга.

Учитывая хроническое течение глаукомы, подразумевающее назначение гипотензивных препаратов на протяжении длительного времени, медикаментозная терапия должна быть не только эффективной, но и безопасной и хорошо переносимой. Количество и выраженность НЯ имеют большое значение для соблюдения пациентами рекомендаций врача и режима применения капель [24, 25].

В ходе данного исследования все НЯ были легкой или умеренной степени выраженности, не требовали изменения режима, медицинского вмешательства и в большинстве случаев не стали причиной отмены применения препарата. Препараты, в целом, хорошо переносились пациентами, без значимых различий по частоте НЯ.

Заключение

Таким образом, результаты проведенного исследования дают основания утверждать, что препарат Бринзолол Дуо не уступает хорошо известному препарату Азарга. Бринзолол Дуо эффективно снижает уровень ВГД у пациентов с ПОУГ, что выгодно сочетается с высокой безопасностью и хорошей переносимостью. Все это позволяет с уверенностью рекомендовать Бринзолол Дуо к применению в клинической практике.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования: И.Л., А.П.

Сбор и обработка материала: Н.К., М.Б., А.Л.

Статистическая обработка: Н.К., М.Б., А.Л.

Написание текста: И.Л.

Редактирование: И.Л., Н.К., М.Б., А.Л.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.