Оценка прогрессирования глаукомной оптиконейропатии (ГОН) является ключевой в мониторинге этого заболевания, определяя дальнейшую тактику лечения [1]. Долгое время золотым стандартом в этом плане служила периметрия [2], однако она требует длительного наблюдения за пациентом (в среднем не менее пяти лет), а количество тестов должно составлять не менее шести за первые два года наблюдения. Это создает ограничения в использовании стандартной автоматизированной периметрии (SAP) в мониторинге глаукомы, поэтому актуальным представляется определение прогрессирования заболевания на основе визуализации структур диска зрительного нерва (ДЗН) и сетчатки.
Появление спектральной оптической когерентной томографии (SD-OCT) стало революционным в определении прогрессирования глаукомы. Какие именно структуры глазного дна находятся в центре внимания при диагностике глаукомы? Это прежде всего толщина слоя нервных волокон сетчатки (СНВС) в перипапиллярной области: средняя концентрично ДЗН, а также измеренная по квадрантам или по узким секторам [3].
СНВС вот уже на протяжении нескольких лет остается ведущей анатомической структурой, исследование которой дает наиболее важную информацию как для выявления глаукомы (достигая чувствительности и специфичности 80—98% [4]), так и для определения ее прогрессирования. Если принять во внимание, что потеря толщины СНВС, определяемая методом SD-OCT, как правило, существенно опережает появление функционального дефекта при глаукоме, оценка данного структурного повреждения претендует на то, чтобы стать главным методом, позволяющим рано выявить прогрессирование заболевания.
Патологические изменения в макулярной области при глаукоме также представляют особый интерес, в частности, из-за высокой плотности ганглиозных клеток сетчатки, расположенных в этой зоне, и раннего вовлечения макулы в глаукомный процесс [5]. Глаукома преимущественно поражает ганглиозный клеточный комплекс, который включает в себя три внутренних слоя сетчатки: СНВС, ганглиозный клеточный слой (ГКС) и внутренний плексиформный слой [6]. Несколько исследований показали, что измерение толщины макулярного ганглиозного клеточного комплекса имеет ту же диагностическую эффективность, что и толщины СНВС [7, 8], а в некоторых работах сообщалось, что изменения толщины ГКС предшествуют истончению СНВС и изменениям поля зрения [9, 10].
Оптическая когерентная томография-ангиография (ОКТ-А) — это относительно новый неинвазивный метод визуализации, который обеспечивает качественную и количественную оценку сосудистой сети сетчатки и головки зрительного нерва. ОКТ-А также позволяет визуализировать хориокапилляры, но только в зонах перипапиллярной атрофии. Данный метод показал хорошую воспроизводимость при количественном измерении сосудистых структур глаза и имеет потенциал для использования в качестве вспомогательного диагностического инструмента при глаукомном поражении [11].
Тем не менее очень быстро стало очевидно, что способность SD-OCT выявлять прогрессирование глаукомы имеет одно важное ограничение. Это связано со значительной вариабельностью исследуемых параметров среди здоровых людей, или с так называемыми «широкими доверительными интервалами нормы». В конечном итоге это приводит к тому, что глаукомные изменения могут быть расценены как нормальные и наоборот. Таким образом, встает вопрос о том, чтобы дифференцировать патологическое истончение перипапиллярного СНВС («истинное прогрессирование») от нормальных возрастных изменений [12].
Изменения слоев сетчатки, связанные с возрастом. В норме СНВС в среднем истончается со скоростью 0,52 мкм в год, а внутренние слои макулы — со скоростью 0,25 мкм в год [13]. Как правило, наиболее выраженное возрастное истончение СНВС наблюдается именно в тех секторах, изменения в которых наиболее характерны для глаукомного процесса, т.е. в верхнем и нижнем квадрантах [14]. C.K. Leung и соавторы показали, что если в оценке прогрессирования ГОН учитывать нормальное возрастное истончение СНВС, то доля больных с истинным прогрессированием существенно сократится. Так, в проспективном исследовании в процессе наблюдения за больными глаукомой (каждые 4 мес в течение 3,8 года) авторы показали, что прогрессирование ГОН было зафиксировано в 50% глаз для толщины внутреннего слоя макулы, в 30% — для общей толщины макулы и в 27,3% — для перипапиллярного СНВС. С учетом возраста доля глаз с зарегистрированным развитием болезни уменьшилась до 20% для толщины внутреннего слоя сетчатки, до 16% для общей толщины макулы и до 26,7% для толщины СНВС [15]. Эти данные впервые привлекли внимание к тому, как важно учитывать влияние возраста на изменение толщины СНВС при оценке прогрессирования глаукомы методом SD-OCT. Скорость потери СНВС должна превосходить нижний предел 95% доверительного интервала от такового в средней возрастной норме, что гарантирует повышение специфичности исследования и снижает риск ложноположительных результатов выявления прогрессирования [16]. Помимо этого следует также учитывать диапазон нормальной вариабельности результатов и понимать, что истончение СНВС, выходящее за эти пределы, является показателем «истинного прогрессирования» процесса [17].
Работа E. Viladés и соавторов, которая заключалась в исследовании 463 здоровых глаз в разных возрастных группах, показала, что прогрессирующее физиологическое истончение всех слоев сетчатки начинается уже с третьего десятилетия жизни [18].
Возрастные изменения наблюдались не только в СНВС, но и во всем ганглиозном клеточном комплексе, что неудивительно, поскольку между этими слоями существует структурная и функциональная взаимосвязь [19].
С недавних пор появилась возможность оценить влияние возрастных изменений и на сосудистые параметры перипапиллярной и макулярной областей с помощью ОКТ-А. В исследовании Y.H. Jo и соавторов было выявлено, что перипапиллярная плотность сосудов с возрастом значительно уменьшается, причем наиболее выраженные изменения происходят в верхненосовом и нижненосовом секторах. Макулярная плотность сосудов также снижается, особенно в височном квадранте, однако в области папилломакулярного пучка значительных возрастных изменений выявлено не было [11].
Вариабельность результатов ОКТ. При использовании SD-OCT для оценки прогрессирования ГОН важно учитывать вариабельность результатов, или, говоря по-другому, получение максимально похожих измерений между тестами. Речь идет о результатах, полученных не только в разные дни, но и между измерениями в течение одного визита [20].
Существуют такие понятия, как «повторяемость» теста и его «воспроизводимость». Повторяемость рассматривается как вариация измерений, полученных одним и тем же оператором в одних и тех же условиях при одном посещении. Воспроизводимость представляет собой способность последовательно получать одни и те же измерения, выполняемые разными операторами во время разных визитов [21].
Следует, однако, иметь в виду, что для каждого ОКТ-устройства значения вариабельности, повторяемости и воспроизводимости разные, так как все приборы используют различные алгоритмы сегментации в своих программных платформах, поэтому не стоит сопоставлять результаты, полученные на разных приборах [22]. Кроме того, толщина СНВС, измеренная по квадрантам и по одному часовому делению, характеризуются различной воспроизводимостью [23]. Современный стандарт измерения толщины СНВС представляет собой круговое сканирование с центром на головке зрительного нерва диаметром 3,4 мм. Было показано, что полученные результаты в пределах данного диаметра были наиболее воспроизводимы по сравнению со сканами других диаметров [24].
Существует зависимость и от направления проведенного сканирования. Так, при сканировании ДЗН наибольшее отклонение наблюдается в вертикальных секторах (8,6 мкм), а разница между вертикальным и горизонтальным сканированием составляет менее 2 мкм [25].
В конечном итоге изменчивость результатов между тестами при ОКТ-визуализации больше определяется изменчивостью внутри сеанса, а не между сеансами. Кроме того, параметры с меньшей толщиной ограничены более узким динамическим диапазоном и повышенной изменчивостью при продвинутых стадиях глаукомы, что, вероятно, связано с нарушениями сегментации, которые чаще встречаются в более тонких слоях сетчатки, особенно если сегментация выполняется вручную [26].
СНВС в оценке прогрессирования. Как было отмечено выше, СНВС — ведущий показатель в мониторинге глаукомы. При этом важно оценивать толщину СНВС как в целом, так и по секторам, поскольку прогрессирующее истончение СНВС чаще всего обнаруживается в нижневисочном секторе, затем в верхневисочном и в других областях [27].
Используя прототип аппарата ОКТ с продольным разрешением 10 мкм и скоростью сканирования 40 А-скан/с, G. Wollstein и соавторы в 2005 г. измеряли толщину перипапиллярного СНВС с диаметром сканирования 3,4 мм в 64 глазах 37 пациентов с глаукомой. Они наблюдали за пациентами более 4 лет, выполняя ОКТ каждые 6 мес. В качестве критерия прогрессирования авторы выбрали уменьшение средней толщины СНВС не менее чем на 20 мкм, причем это изменение должно было быть подтверждено в ходе двух последовательных визитов [28]. Пользуясь такими критериями, они зарегистрировали прогрессирование глаукомы в 22% глаз; при этом периметрия позволила выявить его только в 9%, и лишь в 3% случаев наблюдалось выявление прогрессирования обоими методами одновременно. Хотя о точности ОКТ, позволяющей регистрировать развитие глаукомы, в ту пору еще не знали, это исследование стало первым, продемонстрировавшим такие возможности метода.
Средняя скорость снижения толщины СНВС в глазах с прогрессирующей глаукомой колеблется от 0,67 до 3,72 мкм в год [29]. Было замечено, что истончение СНВС связано с более высоким уровнем внутриглазного давления: повышение офтальмотонуса на каждый 1 мм рт.ст. связано с дополнительными потерями СНВС в год на 0,05 мкм [30].
Как правило, скорость потери перипапиллярного СНВС успешно выявляется при прогрессировании глаукомы на начальной и развитой стадиях [31], имея ограничения в далекозашедшей стадии [32] (это будет рассмотрено в части 2 настоящего обзора). Исследования показывают, что при сравнении глаз с прогрессированием глаукомы и стабильным ее течением потеря СНВС более информативна, чем изменения параметров головки зрительного нерва и макулы [33], будучи сопоставимой с таковой при исследовании внутренних слоев макулы [34].
При прогрессирующем течении глаукомы было установлено, что чем больше изначальная толщина СНВС, тем быстрее происходит истончение СНВС [35]. Более того, глаукома имеет характерные паттерны развития заболевания по данным SD-OCT, распознавание которых по картам толщины и картам общего отклонения помогает отличать вариабельность метода от истинного прогрессирования [27].
ГКС в оценке прогрессирования. Помимо изменений в перипапиллярном СНВС, метод ОКТ позволяет также анализировать изменения в макулярной области. В доступных устройствах для SD-OCT существует множество анализов и программ, позволяющих регистрировать глаукомные изменения. Как правило, это отчеты об изменении параметров СНВС и ДЗН, наличие трендового и ивент-анализа (в таких томографах, как Cirrus HD-OCT, Spectralis OCT и др.). В свою очередь, среди всех томографов выделился OCT RTVue-100 (Optovue, Inc., США), при использовании которого появилась возможность оценивать СНВС совместно с параметрами макулярной области. Более того, совершенствование ОКТ-устройств и появление новых алгоритмов сегментации позволило проводить оценку отдельных внутренних слоев сетчатки, что, несомненно, повысило диагностическую значимость макулярной области [36].
Весьма полезными и эффективными параметрами для мониторинга глаукомы оказались толщина СНВС в макуле, толщина ГКС и внутреннего плексиформного слоя [15], а также индексы, такие как объем фокальных (FLV) и глобальных потерь (GLV) ганглиозного комплекса, играющие важную роль в раннем обнаружении прогрессирования глаукомы [37, 38]. При наблюдении за 153 пациентами в течение трех лет J.Y. Huang и соавторы показали, что FLV можно считать статистически значимым предиктором будущих изменений поля зрения [39].
Сравнение диагностических возможностей толщины СНВС и средней толщины макулы до сих пор остается актуальным. Поскольку в глаукомный процесс вовлечены именно внутренние слои макулы, включение наружных ее слоев в анализ может ограничить информативность определения толщины макулы в мониторинге глаукомы [40]. Вместе с тем есть данные, демонстрирующие приоритетность анализа ГКС перед СНВС в отслеживании прогрессирования глаукомы [41].
Кроме того, продолжаются споры о том, при какой стадии заболевания лучше использовать тот или иной параметр. По данным J.H. Na и соавторов, значительное уменьшение толщины ГКС может определяться у пациентов уже с «препериметрической» глаукомой [42]. Другие авторы считают, что в эту стадию информативнее перипапиллярный СНВС и минимальная ширина неврального ободка, а показатели макулярной области имеют статистическую значимость на более поздних этапах заболевания [43]. В частности, это происходит за счет того, что ОКТ-измерения макулы достигают минимальных значений позднее, чем в случае с СНВС, что может играть важную роль при мониторинге пациентов на протяжении всего течения заболевания, включая далекозашедшую стадию [44]. Последние данные литературы свидетельствуют о том, что толщина ГКС является наилучшим параметром для мониторинга глаукомы на всем ее протяжении и обладает наилучшей структурно-функциональной взаимосвязью с центральным полем зрения [45].
Несомненным остается тот факт, что в мониторинге глаукомы важно исследовать все параметры, касающиеся СНВС и внутренних слоев сетчатки, так как на разных этапах значимые изменения могут быть выявлены тем или иным из них. На рисунке приведены два клинических примера с доказанным в ходе SAP прогрессированием глаукомы. В первом оно подтверждено статистически значимым истончением СНВС (а), во втором — значимым снижением толщины ГКС (б).
Клинические примеры определения прогрессирования глаукомы.
а — по данным истончения СНВС; б — по данным потери толщины ГКС.
Приоритетность ГКС или СНВС в определении прогрессирования может быть связана также с формой глаукомы. По данным Н.И. Курышевой и соавт., в отличие от первичной открытоугольной глаукомы истончение ГКС имеет большую прогностическую ценность, чем СНВС в выявлении прогрессирования хронической первичной закрытоугольной глаукомы. Стоит также отметить, что колебания внутриглазного давления в этом исследовании были значительно выше при первичной закрытоугольной глаукоме, что и определяло прогрессирование заболевания [10].
Роль ОКТ-А в оценке прогрессирования. Особенности, наблюдаемые при ОКТ-А в глазах с глаукомой, заключаются в снижении плотности сосудов в перипапиллярной и макулярной областях (особенно в поверхностном плексусе) [46, 47], а также в полной потере хориокапилляров в области перипапиллярной сетчатки [48]. Эти топографические изменения хорошо коррелируют с функциональными потерями, наблюдаемыми при исследовании поля зрения, и структурными изменениями при использовании SD-OCT [49].
H.Y. Park и соавторы выявили, что исходное снижение перипапиллярной хориоидальной плотности сосудов было связано с более высокими рисками прогрессирования поля зрения [50], являясь также независимым предиктором истончения СНВС [51]. Этот результат вполне перекликается с хорошо известным фактом, установленным ранее и постоянно подтверждаемым в последних исследованиях: риск развития и прогрессирования глаукомы ассоциируется с наличием перипапиллярной атрофии хориоидеи, особенно ее бета-зоны [52, 53]. По данным Н.И. Курышевой, в группе больных глаукомой с прогрессирующим течением скорость потери капилляров в перипапиллярной сетчатке в 3 раза превосходит таковую в группе со стабильным течением ГОН [54, 55].
В работе T. Shoji и соавторов было показано, что средняя скорость изменения плотности сосудов макулы значимо выше в глаукомных глазах (–2,23% в год), чем у пациентов с подозрением на глаукому (0,87% в год; p=0,001) или здоровых глазах (0,29% в год) [56].
Более низкая исходная плотность сосудов макулы и головки зрительного нерва была связана с более высокой скоростью прогрессирования уменьшения толщины СНВС при легкой и средней стадии глаукомы [57], а также служит предиктором последующих структурных и функциональных дефектов [58]. Каждый 1% снижение плотности сосудов ассоциируется с более высокой скоростью уменьшения толщины СНВС и ганглиозного комплекса: на 0,11 и 0,06 мм в год соответственно [59].
В настоящее время не совсем понятна роль снижения плотности капиллярной сети в глубоком сосудистом сплетении макулы в прогрессировании глаукомы. Согласно последним данным, это снижение является независимым предиктором последующих функциональных расстройств [60]. В целом следует признать, что ОКТ-А — это недавно разработанная методика, в настоящий момент нет никаких долгосрочных исследований, оценивающих способность данного метода обнаруживать прогрессирование глаукомы. Однако поскольку ОКТ-А является безопасным и неинвазивным тестом, целесообразно использовать его совместно с SAP и SD-OCT для получения дополнительной информации.
В свете рассмотренных выше данных литературы необходимо остановиться на попытке ряда авторов оценивать прогрессирование глаукомы путем анализа перехода заболевания из одной стадии в другую, а также в ходе сравнения абсолютного значения периметрических индексов или параметров, характеризующих структурные потери, на разных этапах обследования больного. На основе этой информации высказываются суждения о скорости прогрессирования глаукомы и делаются заключения об эффективности того или иного метода лечения и способа ведения пациента [61, 62]. Однако заметим, что указанный подход отличается от того, который был рассмотрен в настоящем обзоре литературы. Только прогрессирование, определяемое в результате анализа событий и тенденций в ходе периметрии и ОКТ, отражает истинное течение глаукомного процесса, что может быть использовано как для научных целей, так и в клинической практике.
Заключение
Современные технологии визуализации ДЗН, СНВС и внутренних слоев макулы при помощи SD-OCT открыли новые возможности мониторинга глаукомы, позволяя рано и с высокой достоверностью определять прогрессирование заболевания. Ограничения метода, связанные с возрастной потерей нейронов и их аксонов, а также с возможной вариабельностью полученных результатов, требуют новых подходов к диагностике. Одним из путей решения проблемы является комбинация изучаемых параметров. Метод ОКТ-А имеет высокий потенциал для использования в качестве вспомогательного диагностического инструмента для определения прогрессирования глаукомы.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.